Les marqueurs tumoraux Pr TAHRI Ali Service d’Oncologie Radiothérapie CHU Mohamed VI Marrakech.

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Les marqueurs tumoraux

Pr TAHRI Ali

Service d’Oncologie Radiothérapie

CHU Mohamed VIMarrakech

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Définition

• Molécule produite par la cellule cancéreuse

• Retrouvée au niveau :+ Cellulaire ou tissulaire (difficiles à doser)+ Circulant (sériques ou plasmatiques)+ Urinaire

• Antigènes associés aux tumeurs, enzymes, hormones

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Intérêt

• Diagnostic: aider au diagnostic• Pronostic: Facteur de pronostic• Thérapeutique: Apprécier l'efficacité

thérapeutique• Surveillance : Diagnostic de la récidive à une

phase infra-clinique

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Le marqueur idéal

Doit

• Etre produit uniquement par la cellule cancéreuse,

• Etre spécifique et sensible,

• Dosable facilement et de façon reproductible

• Refléter par sa quantité le volume tumoral

• Contrôler l'efficacité thérapeutique

Mais … n’existe pas

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Sensibilité : Probabilité de test positif chez le sujet malade

Nombre de sujets malades ayant test positif

Nombre de sujets malades

Spécificité : Probabilité de test négatif chez le sujet sain

Nombre de sujets avec test négatifNombre total de sujets sains

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A. Marqueurs sériques :1) Marqueurs sécrétés par la tumeur

a. Protéines d’origine embryonnaireb. Protéines d’origine placentairec. Protéines secrétées par les cellules

matures D’origine tumorale D’origine hormonale D’origine enzymatique

2) Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral

3) Marqueurs de proliférationB. Marqueurs tissulairesC. Marqueurs urinaires

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Marqueurs sécrétés par la tumeur

a. Protéines d’origine embryonnaire :α.Foeto-protéine :

- En 1ère intention : hépatocarcinome, kc du testicule- Augmentation non spécifique : pathologie bénigne du foie- Seuil : 5,5 ng/ml

Antigène carcino-embryonnaire ACE :- 1ère intention : Kc colorectaux, estomac, sein, ovaire, poumon- Augmentation non spécifique : pathologie bénigne digestive, pulmonaire, intestinale, cirrhose, tabagisme, insuffisance rénale- Seuil : 10ng/ml

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Marqueurs sécrétés par la tumeur

b. Protéines d’origine placentaire :Hormone chorionique gonadotrope

: HCG- La sous-unité β est spécifique- 1ère intention : Tm du placenta (choriocarcinome), Kc du testicule, Kc d’ovaire- Augmente au cours de la grossesse- Seuil : β-HCG libre : 10mUI/ml

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Marqueurs sécrétés par la tumeur

c. Protéines secrétées par les cellules matures :

D’origine tumorale :CA-125 ; CA15-3 ; CA19-9 ; CA50 ; CA72A ; PSA ; SCC

D’origine hormonale :Thyrocalcitonine

D’origine enzymatique :Phosphatase acide prostatique ; NSE ; Phosphatase alcaline ; γGT ; LDH

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D’origine tumorale : CA-125 :- 1ère intention : Kc de l’ovaire- Seuil : 35 UI/ml CA 15-3 :- 1ère intention : Kc du sein- Seuil : 35 UI/mlCA19-9 :- 1ère intention : Kc colo-rectaux, pancréas- Autres : Estomac, sein, ovaire- Seuil : 35 UI/mlCA50 :- 1ère intention : Kc du pancréas, colo-rectaux- Seuil : 28UI/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur

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CA 72.4 :- Carcinomes gastriques, coliques- Seuil : 6UI/ml

PSA : Prostate Specific Antigen - 1ère intention : Kc de prostate- Augmentation non spécifique : Adénome prostatique- Spécifique de la prostate mais non spécifique du cancer- Seuil : 4ng/ml

SCC : Squamous Cell Carcinoma- 1ère intention : Kc du col utérin, œsophage, sphère ORL (carcinome épidermoïde)- Seuil : 1,5ng/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur

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D’origine hormonale :Thyrocalcitonine : TCT- 1ère intention : Carcinome médullaire de la thyroïde- Autres : Tumeurs endocrines, phéochromocytome- Seuil : 10 ng/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur

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D’origine enzymatique : PAP : Phosphatase Acide Prostatique- Enzyme du liquide séminal- 1ère intention : Kc de prostate- Augmentation non spécifique : Pathologie bénigne de la prostate - Seuil : 10 ng/mlNSE : Neuron Specific Enolase- 1ère intention : Kc anaplasique à petites cellules, neuroblastome- Seuil : 25 ng/ml

Marqueurs sécrétés par la tumeur

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Phosphatases alcalines :- Augmente en cas de métastases hépatiques, osseusesγGT : - Augmente en cas de métastases hépatiquesLDH :- Augmente dans les LNH, MDH, les tumeurs germinales (marqueur de masse tumorale)

Marqueurs sécrétés par la tumeur

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A. Marqueurs sériques :1) Marqueurs sécrétés par la tumeur

a. Protéines d’origine embryonnaireb. Protéines d’origine placentairec. Protéines secrétées par les cellules

matures D’origine tumorale D’origine hormonale D’origine enzymatique

2) Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral

3) Marqueurs de proliférationB. Marqueurs tissulairesC. Marqueurs urinaires

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Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral

β2-Microglobuline :- 1ère intention : Myélome multiple, lymphopathie β- Seuil : 3 ng/ml

Thyroglobuline :- 1ère intention : Kc thyroïde- Interprétation du taux en fonction de la clinique (résidus thyroïdiens) et de la biologie (taux de TSH)

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Marqueurs de prolifération

Tyrosine Kinase :- Surexpression de ces protéines

membranaires en a fait de nouvelles cibles de traitement (thérapie ciblée)

Tissu Polypeptide specific Antigen

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A. Marqueurs sériques :1) Marqueurs sécrétés par la tumeur

a. Protéines d’origine embryonnaireb. Protéines d’origine placentairec. Protéines secrétées par les cellules

matures D’origine tumorale D’origine hormonale D’origine enzymatique

2) Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral

3) Marqueurs de prolifération

B. Marqueurs tissulairesC. Marqueurs urinaires

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- Intérêt dans le diagnostic anatomo-pathologique- Marquage des types cellulaires par immunohistochimie

- Ex :o Cytokératine : Cellules épithéliales

Carcinomeo Vimentine : Cellules mésenchymateuses

Sarcomeo Desmine : Cellules muscle strié

Rhabdomyosarcomeo CD20 : Lymphocytes B LNH type Bo CD3 : Lymphocytes T LNH type T

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A. Marqueurs sériques :1) Marqueurs sécrétés par la tumeur

a. Protéines d’origine embryonnaireb. Protéines d’origine placentairec. Protéines secrétées par les cellules

matures D’origine tumorale D’origine hormonale D’origine enzymatique

2) Marqueurs témoins d’un envahissement tumoral

3) Marqueurs de prolifération

B. Marqueurs tissulairesC. Marqueurs urinaires

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Catabolites de catécholamines (phéochromocytome) :

métanéphrine et normétanéphrine urinaires des 24h

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Le marqueur, aide au diagnostic

• Devant une situation complexe :– Masse pelvienne– Lésion osseuse– Nodule pulmonaire

• Complémentaire, et uniquement complémentaire

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Marqueurs, diagnostic, dépistage

• Le cancer médullaire de la thyroïde : dosage de la calcitonine avec ou sans stimulation à la pentagastrine.

• Hépatocarcinome et alpha-FP

• Cancer pancréatique et CA 19-9

• Le cancer de la prostate dont le dépistage peut être amélioré par le dosage du PSA

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Marqueurs et diagnostic des ACUP

• Recommandations des SOR:– Minimales (B HCG, AFP, PSA)– En pratique: on effectue souvent:

• ACE, CA 15- 3,

• CA 19-9,

• CA 125,

• Utiles pour l’évaluation thérapeutique si initialement élevés

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Marqueurs et pronostic

• Indication basée sur la relation entre taux sériques et volume tumoral

• Exemples:– ACE et cancer colique

• Stade B: 22% vs 56% de rechutes dans les 3 ans

– ACE et cancer du sein– SCC et tumeurs épidermoïdes du col utérin– CYFRA 21.1 et tumeurs épidermoïdes

bronchiques

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Marqueurs et pronostic

• Problème:– Tumeurs de petit volume– Tumeurs non sécrétantes

• Marqueur = élément indicatif si initialement élevé

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Marqueurs et réponse au traitement

• Chirurgie: – exemple des tumeurs germinales du testicule– Importance du délai intervention - dosage

• Radiothérapie:– Exemple du cancer prostatique

• Chimiothérapie:– Se méfier des fausses augmentations– Intérêt contestable en dehors d’exemple précis

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Marqueurs et prédiction des rechutes

• Les marqueurs en surveillance:Très pratiqués

• Peuvent déclencher un bilan

• Problème de l’impact thérapeutique

• Problème du Syndrome de Damoclès

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Marqueurs « classiques »

 Organe Marqueur Autre marqueurColon ACE CA 19-9Estomac CA72-4 CA 19-9Foie AFPOvaire CA 125Pancréas CA 19-9 ACECBNPC CYFRA 21-1 ACE CPC   NSEProstate PSA PAPRectum ACE CA 19-9Sein CA 15-3 ACETesticule Bêta HCG Alpha FPThyroïde HTG ACEVoies biliaires CA 19-9 ACE

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Cancers broncho-pulmonaires

• Cancers bronchiques à petites cellules:

• NSE et LDH, corrélés au volume tumoral.

• Augmentation post C1 de bon pronostic, à relier à la chimio-sensibilité.

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Cancers broncho-pulmonaires

• Cancers bronchiques non à petites cellules:

• ACE: adénocarcinomes, intérêt pronostique en post-op

• CYFRA 21.1: sensibilité:– Épidermoïdes: 60%– Adénocarcinomes: 40%– CPC: 30%– Intérêt pronostique, facteur indépendant.

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Cancers broncho-pulmonaires

• Nouveaux marqueurs: EGFR et autres

• En cours de développement

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Cancer du sein:

• CA 15-3: plus sensible que ACE

Stade CA 15-3 +

I 9%

II 19%

III 38%

IV 75%

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Cancer du sein

• Pas de place en dépistage ou diagnostic

• Taux de CA 15-3 est un élément pronostique, non indépendant

• Au diagnostic initial, CA 15-3 > 50 doit faire rechercher M+

• Un non retour à la normale après traitement est un facteur de mauvais pronostic

• Le CA 15-3 permet la détection précoce de métastases, sans bénéfice prouvé en survie

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Cancer du sein

• Nouveaux marqueurs:• HER 2:

• Doit être évalué pour le traitement

• Prédit la réponse à l’Herceptine

• Prédiction de la réponse aux taxanes ou à l’hormonothérapie discutée

• Prédiction de la réponse aux anthracyclines plus avérée

• Autres: p53, ploïdie, Cathepsin D, Her2 libre, CA 27.29, RH

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Cancer colique

• ACE et CA 19-9:

• ACE est le marqueur de référence

• Pas de place des marqueurs en dépistage, pour le diagnostic

• ACE élevé au diagnostic est un facteur de mauvais pronostic

• C’est le premier indicateur de rechute pour 65% des patients, son taux prédit l’opérabilité des récidives…sans avantage en survie

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Cancer colique

• ACE et CA 19-9:

• Paramètre biologique le plus sensible pour la détection de métastases hépatiques.

• L’évolution de l’ACE aide à apprécier la réponse au traitement

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Faux positifs

Marqueur Faux positif bénins Cancers

ACE Pancréatite, hépatites, maladies inflammatoires de l’intestin, cholestase,affections pulmonaires chroniques, tabagisme…

Anormal 5% population

Sein, estomac, colon, pancréas, foie,poumon,

thyroïde, rein, col, mélanome, vessie, lymphome…

Alpha-FP Grossesse, cirrhose, hépatite, cholestase, AT, WA

Foie, TGNS,

+/- cancers digestifs

B HCG Grossesse, cannabis, ulcère, maladies inflammatoires de l’intestin, atteintes bénignes mammaires, pulmonaires

Tumeurs germinales et trophoblastiques

+/- cancers digestifs, ovaires, poumon

CA 15-3 Maladies bénignes mammaires, hépatiques, gynéco.

Sein, ovaire, poumon, foie

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Faux positifs

Marqueur Faux positif bénins Cancers

CA 125 66% des cirrhoses, gynéco.: règles, grossesse, patho bénignes (endométriose) ou malignes, maladies inflammatoires ou infectieuses dont péritonite, pneumonie…

47% des cancers

CA 19-9 Cholestase, RCH, Crohn, pancréatite

Estomac, colon, pancréas

PSA Pathologies bénignes prostatiques

TR

Prostate

LDH Infarctus du myocarde, hypothyroïdie, anémie, affections pulmonaires ou hépatiques

Testicule, CPC, sarcome, hémato

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Nouveaux marqueurs

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Nouveaux marqueurs

• Nouveaux usages des anciens marqueurs

• Exemple de l’EGFR:– Intérêt– problèmes

• Génétique, génomique, protéomique et autres…– Intérêt– Limites

• Dans le plasma: les matrix-metallo-protéinases: MMP

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Probabilité de survie à 5 ans selon l’expression de l’ACE dans les ganglions retirés Probabilité de survie à 5 ans selon l’expression de l’ACE dans les ganglions retirés lors du curage, chirurgie du cancer coliquelors du curage, chirurgie du cancer colique

Noura et al - JCO 2002;20:4232Noura et al - JCO 2002;20:4232

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EGFR et tumeurs humaines

• CBNPC 40-80%

• Prostate 40-80%

• ORL 80-100%

• Gastrique 33-74%

• Sein 14-91%

• Colorectal 25-77%

• Pancreatique 30-50%

• Ovaire 35-70%

• Vessie 31-48%

• Gliome 40-63%

• Invasion

• Métastases

• Chimio-résistance

• Hormono-résistance

• Survie diminuée

Surexpression EGFR Conséquences

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Rubin, Grandis et al. JNCI 1998;90:824–832

EGFR et Cancer ORL

0 1 2 3 4 5 6/0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Années après chirurgie

Su

rviv

ants

san

s m

alad

ie

Expression EGFR

faible

modérée

élevéep=.0001

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Molecular profiling by DNA microarray to predict survival in DLBCLMolecular profiling by DNA microarray to predict survival in DLBCL

Rosenwald et al, NEJM 346:1937, 2002Rosenwald et al, NEJM 346:1937, 2002

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Molecular profiling by DNA microarray to predict survival in DLBCLMolecular profiling by DNA microarray to predict survival in DLBCL

Rosenwald et al, NEJM 346:1937, 2002Rosenwald et al, NEJM 346:1937, 2002

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les MMP…

• Les matrix-metallo-protéinases:

– Enzymes clivant la matrice extra-cellulaire et d’autres enzymes cellulaires ou extra-cellulaires

– Participent au processus angiogénique et métastatique

– Sont libérées dans la circulation

– Dosage plasmatique simple

• Mais aussi:– Rôle dans athérome, …

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Principales Recommandations

• Doser un nombre limité de marqueurs en fonction du contexte clinique.

• Vérifier un taux trouvé pour la première fois supérieur aux valeurs usuelles.

• Connaître les principales causes d’élévations non spécifiques de cancer.

• Interpréter le résultat d’un dosage en fonction du contexte clinique et des résultats d’autres examens.

• Pour un même malade, faire toujours doser le marqueur dans le même laboratoire avec la même technique.

• Adopter le rythme de monitorage ou de surveillance au risque de récidive et au délai moyen d’apparition de ces récidives.

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Conclusion

• Les examens complémentaires sont…

COMPLEMENTAIRES

• Les marqueurs « classiques » sont à utiliser avec précautions

• Mais peuvent être très utile

• Les nouveaux marqueurs…arrivent

• Il faut trouver leur place