Les maladies inflammatoires chroniques

de l’intestin (MICI)

Les maladies inflammatoires chroniques

de l’intestin (MICI)Pr Xavier Hébuterne

Pôle digestif, Hôpital de l’Archet, CHU de Nice

xavier.hebuterne@unice.fr

Epidémiologie des Maladies Inflammatoires Cryptogénétiques de

l’Intestin (MICI)

Epidémiologie des Maladies Inflammatoires Cryptogénétiques de

l’Intestin (MICI)

Maladie de Crohn et RCH

Touche adulte jeune

Incidence en augmentation

Gradient classique Nord-Sud

Formes familiales

Rôle du tabac +++

Incidence des MICI en FranceIncidence des MICI en France

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Nord (1988) Puy-de-Dôme

(93/94)

Bretagne(94/95)

Midi-Pyrénées(97/98)

Corse(2002-03)

MCRCH

Incid

en

ce n

om

bre

de c

as/1

00.0

00/a

n

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Y X

IBD loci

IBD7IBD3

IBD2

IBD4 IBD8

SLC22A4/5

IBD6

DLG5

CARD15

Card15/Nod2 agit en réseau Intégré avec la voie des TLR et les autres voies (TAK1, CLAN).

Rôle de Card15/Nod2 dans l’activation de la caspase 1 et de la production d’IL1b.

Proportion de malades mutésProportion de malades mutés

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

CD (n=453) UC (n=159) controls (n=103)

2 mutations1 mutation0 mutation

Estimation du risque de maladie de Crohn en fonction du nombre de mutations

Estimation du risque de maladie de Crohn en fonction du nombre de mutations

Nombre de mutations

0 1 2

Hugot et al. 1 3 40

Ogura et al. 1 1.5 17.6

Hampe et al. 1 2.6 42

Facteurs d’environnement étudiés au cours de la maladie de Crohn

Facteurs d’environnement étudiés au cours de la maladie de Crohn

Tabac Sucres raffinés Fast-food et Cola Microparticules Dentifrice Chewing-gum Margarine Fibres Levure de boulanger Alcool Café Corn-flakes Curry

Eau chaude Réfrigération Infections périnatales Infections dans l’enfance Antibiotiques Adénoïdectomie Allaitement Evènements de vie Contraceptifs Rougeole Vaccination rougeole Mycobactéries Yersinia E Coli

Le réfrigérateur ? Le réfrigérateur ?

Hugot et al Lancet 2003

Signes digestifs et généraux révélateurs d’une maladie de Crohn

Signes digestifs et généraux révélateurs d’une maladie de Crohn

Diarrhée 87%

Douleurs abdominales 85%

Amaigrissement 65%

Fissures, abcès fistules anales

25%

Syndrome occlusif 18%

Hémorragie digestive 11%

Syndrome dysentérique 3%

Signes digestifs et généraux révélateurs d’une RCH

Signes digestifs et généraux révélateurs d’une RCH

Diarrhée 78%

Rectorragies 74%

Douleurs abdominales 72%

Amaigrissement 59%

Syndrome dysentérique,

proctalgie

51%

Alternance diarrhée-constipation

12%

Vomissements 10%

Signes extra-digestifsSignes extra-digestifs

Articulaires : Oligo-arthrite périphérique : 15-20% Sacroiliite isolée : 10% SPA : 1-5%

Cutanés Erythème noueux : 10-15% Aphtes buccaux : 5-10% Pyoderma gangrénosum : 1-3%

Autres Anomalies biologiques hépatiques : 10-30% Cholangite sclérosante primitive 1-5% Atteinte oculaire : 4-10% Thromboses vasculaires : 1-7% Amylose 1%

Différences morphologiques entre maladie de Crohn et rectocolite

hémorragique

Différences morphologiques entre maladie de Crohn et rectocolite

hémorragique

Crohn RCHLésions discontinues

Lésions continues

Atteinte rectale fréquente (50%)

Atteinte rectale constante

Atteinte iléale fréquente (50%)

Pas d’atteinte iléale

Sténose segmentaire fréquente

Pas de sténose

Fistules fréquentes Fistules rares

Lésions anales fréquentes (50%)

Lésions anales rares(< 5%)

Différences histologiques entre MC et RCH

Différences histologiques entre MC et RCH

Crohn RCHLésions focales Lésions diffuses

Lésions hétérogènes Lésions homogènes

Abcès cryptiques possibles en foyers

Abcès cryptiques nombreux +++

Granulomes épithélioïdes typiques (30%) +++

Pas de granulomes

Réduction fréquente de la mucosécrétion +++

Mucosécrétion conservée

Amas lymphoïde basal rare

Amas lymphoïde basal fréquent

Maladie de Crohn : aspects observés lors de la colonoscopie

Maladie de Crohn : aspects observés lors de la colonoscopie

RCH : aspects observés lors de la colonoscopie

RCH : aspects observés lors de la colonoscopie

Lésions ano-périnéales de Crohn

Iléite Terminale (abcès du dome vésicalRégion de l’ouraque !)

Double sténoseSténose pré-valvulaire très serrée (bézoard de fibres alimentairesexpliquant le syndrôme de Koenig d’il y a qq jours)

Caecum(sain)

Caecum(sain)

Aspect radiologique de la maladie de Crohn

Mme C. Crohn colique gauche + MAPHémicolectomie Gauche coelioscopique

Colon sain muqueuse saine5cm en amont et en aval

Colon sain muqueuse saine5cm en amont et en aval

Orifice 2° fistuleux

Nécrose des tissus celluleux de La fosse ischio rectale G

M. G trois semaines après infliximabFesse G saillante luisante CrépitationsAspect de cellulite

Air en sous lévatorien Dt et G

Drainage de la fosse ischio rectale GAprès excision des tissus nécrotiques

Drainage rétro-anal vers la Dte Zone de fusée nécrotique vers La Dte

Drainage en séton de la fistule anale causale

La vidéo-capsuleLa vidéo-capsule

Suspicion de Maladie de Crohn

Suspicion de Maladie de Crohn

Suspected Crohn’s disease

Colonoscopyileoscopy

Negative Positive

Obstructive symptoms

Stop

Positive Negative

CapsuleEndoscopy

Other modalities

Maladie de CrohnMaladie de Crohn

Sténose jéjunale à l’entéroscopie

Dilatation d’une Sténose jéjunale

Complications de la maladie de Crohn

Complications de la maladie de Crohn

Digestives: sténose, hémorragie, perforation

Cancer du côlonConséquences osseuses et

musculairesConséquences nutritionnelles Complication des traitementsConséquences sociales

Risque de développer un cancer chez un malade présentant une dysplasie de bas

grade

Risque de développer un cancer chez un malade présentant une dysplasie de bas

grade

Ullman et al Gastroenterology 2003

15 à 25% des patients avec une

atteinte pancolique feront

un cancer dans les 30 ans, ce

qui justifie une surveillance

intensive

Prévalence de l’ostéopénie au cours des MICI dans les principales études publiées

Prévalence de l’ostéopénie au cours des MICI dans les principales études publiées

Auteur MC/RCH PrévalencePigot 27/34 60%

Ghosh 15/15 50%

Bernstein 26/24 50-60%

Abitbol 34/50 43%

Silvennoinen 78/67 30%

Bjarnasson 44/35 51-77%

Jahnsen 60/60 30-50%

Cowan 21/11 47%

Bischoff 61/22 45%

Pollak 63/41 42%

Schulte 104/45 36%

MICI et os : les suspectsMICI et os : les suspects

Tabac

Corticoïdes

Inflammation Chronique (cytokines)

Diminution de l’activité physique

Malabsorption (atteinte étendue, résections, cholestyramine)

Dénutrition

Régimes pauvres en calcium et vitamine D

Carence en oestrogènes

Conséquences osseuses et musculaires de la maladie de Crohn

Conséquences osseuses et musculaires de la maladie de Crohn

28,6

3,6

0

5

10

15

20

25

30

MC Témoins

Pré

vale

nce

de

l’ost

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(%

)P

réva

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e l’o

stéo

pén

ie (

%)

62,8

21,4

0

10

20

30

40

50

60

70

MC Témoins

Pré

vale

nce

de

la s

arco

pén

ie (

%)

Pré

vale

nce

de

la s

arco

pén

ie (

%)

Sarcopénie Ostéopénie

Schneider et al. Inflam Bowel Dis sous presse

Les moyens thérapeutiques Les moyens thérapeutiques

Anti-inflammatoires intestinaux (5ASA) Corticoïdes Immunosuppresseurs Les biothérapies Autres traitements potentiellement utiles Traitements endoscopiques Traitements chirurgicaux Traitements symptomatiques ou adjuvants Autres facteurs

Anti-inflammatoires intestinauxAnti-inflammatoires intestinaux

Dérivés salicylés qui ont une action topique

La molécule active est l’acide 5-aminosalicylique (5 ASA ou

mésalazine)

Absorption duodéno-jéjunale totale qui nécessite des artifices

techniques pour la délivrer au niveau des sites intestinaux atteints

par la maladie

Intérêt décroissant pour la MC

Traitement de référence des RCH d’intensité modérée

Rôle anti prolifératif démontré

5 ASA et risque de cancer colo-rectal

5 ASA et risque de cancer colo-rectal

Traitement Dose Risque relatif Intervalle de confiance (95%)

P

5- ASA Toute dose O,25 0,13-0,48 <0,00001 Mesalazine <1,2 g/j 0,08 0,08-0,85 0,04 Mesalazine > 1,2 g/j 0,09 0,03-0,28 <0,00001 Sulfasalazine < 2 g/j 0,56 0,17-1,84 0,34 Sulfasalazine < 2 g/j 0,41 0,18-0,92 0,03 Olsalazine/ balsalazide

Toute dose 0,40 0,04-3,58 0,41

Efficacité des corticoïdes classiques par voie orale dans les poussées de Crohn et de RCHEfficacité des corticoïdes classiques par voie orale dans les poussées de Crohn et de RCH

Utilisés à la posologie de 0,75 à 1 mg/kg/j

pendant 3 à 6 semaines suivies d’une diminution

progressive

Efficacité élevée et rapide : environ 90% de

rémission

Risque de corticodépendance (20% des malades)

et de récidive précoce à l’arrêt (50% à 18 mois)

Utilisa

tion au lo

ng cours

imposs

ible

Azathioprine (Imurel) Azathioprine (Imurel)

Traitement de référence dans la maladie de Crohn

2 à 2,5 mg/kg/j pour l’AZA

Efficacité retardée 3 à 9 mois

Maintien en rémission : OR 2,27 (1,76-2,93)

Rechute à l’arrêt

Surveillance NFS, ASAT, ALAT

Risque théorique accru d’infection

Tératogène mais nombreuses grossesses sous Imurel

Métabolisme de l’azathioprineMétabolisme de l’azathioprine

AZA 6 MP

6-thioguane nucléotides

(6-TGN)Taux thérapeutiques>235 pmol/8x108 RBC

6-méthyl MP6-MMP

Acide 6-thiourique6-TU

Xanthine oxydaseDéficit : hypo-uricémie

Inhibition : allopurinol (CI)

Thiopurine S-méthyl-

Transférase(TPMT)

0,3% : inactivité11% : activité basse89% : activité hauteInduction : AZA, furosémideInhibition : 5-ASA

Hypoxanthine guaninePhosphoribosyl tranférase

(HGPRT) 6-thiosine5’

monophosphate

(6-TIMP)

6-méthylmer-captopurineribonucléoti

des(6-MMPR) TPMT

Toxicité hématologique

Efficacité

Toxicité hépatique

Infliximab et maladie de Crohn active : étude contrôlée

Infliximab et maladie de Crohn active : étude contrôlée

108 patients

MC réfractaire à un traitement médical conventionnel

CDAI 220-400

Traitement : une perfusion unique en 2 heures Placebo

5 mg/kg

10 mg/kg

20 mg/kg

010

2030

4050

607080

% de malades en rémission

Placebo

5 mg/kg

10 mg/kg

20 mg/kg

Targan et al. N Engl J Med 1997

RéponseCDAI diminué

de 70 pts

RémissionCDAI<150 pts

Résultats à 4 semaines

Infliximab et maladie de Crohn active : effet sur les lésions endoscopiques

Infliximab et maladie de Crohn active : effet sur les lésions endoscopiques

0

2

4

6

8

10

12

14

16

début semaine 4

CDEIS

Placebo

5 mg/kg

10 mg/kg

20 mg/kg

30 patients, MC chronique active, étude contrôlée

D’Haens et al. Gastroenterology 1999

Infliximab et maladie de Crohn fistuliséeInfliximab et maladie de Crohn fistulisée

94 patients

Fistules entéro-cutanées

périanales ou abdominales

depuis au moins 3 mois rebelles

aux traitements conventionnels

Traitement : trois perfusions à

S0, S2, S6

Placebo

5 mg/kg

10 mg/kg

0

10

20

30

40

50

60

70

Placebo5 mg/kg

10mg/kg

Réponse partielleRéponse complète

Present et al. N Engl J Med 1999

Questions posées par l’infliximabQuestions posées par l’infliximab

Qui traiter ?

Traitement de maintenance ?

Traitement de première ligne ?

Sécurité à long terme ?

Implications médico-économiques ?

Rôle d’un traitement immunosuppresseur classique associé ?

Importance des anticorps anti-infliximab ?

Intérêt d’une prémédication pour diminuer les réactions intolérance ?

Place des nouceaux anti TNF : adalilumab, certozilumab pegol

Places des autres molécules …

Molécules anti-TNF alpha

InfliximabAfelimomab

CDP571

Adalimumab

EtanerceptCertozi-lumab pegol

Murine sequences

Human sequences

Adalimumab : HumiraAdalimumab : Humira

AC anti-TNF humanisé

Voie sous-cutanée

AMM pour polyarthrite rhumatoïde

AMM récente pour la maladie de

Crohn

DRAFT SLIDES

DO NOT DISTRIBUTE

CLASSIC I : Résultats à 4 semaines

*P<0.05Clinical remission=CDAI<150Clinical response 70/ 100=CDAI decrease from baseline ?70 or ?100

18%

24%

36%

12%

54%59%

37% 34%

40%

50%

Pe

rcen

tag

e o

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**

*

*

25%

0

10

20

30

40

50

60

70

Placebo/placebo Adalimumab 40/20

Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/80

59%

Clinical Remission Clinical Response, 70

Clinical Response, 100

*

Anticorps anti-interleukin-12

Mannon et al. N Engl J Med 2004

ENACT 1 trial : inductionNatalizumab 300mg IV w0, w4, w8

Natalizumab et maladie de Crohn : induction de la rémission

Sandborn et al. NEJM 2005

ENACT 2 trial : maintenanceNatalizumab 300mg IV every 4 weeks

Natalizumab et maladie de Crohn : maintien de la rémission

Natalizumab et maladie de Crohn : maintien de la rémission

Sandborn WJ et al. NEJM 2005

LEMP et Natalizumab : 3 cas (2 SEP, 1MC)

LEMP et Natalizumab : 3 cas (2 SEP, 1MC)

L’ADN du virus JC apparaît dans le sérum 3 mois après l’initiation du traitement anti-4

60 ans, MCDg initial = astrocytomeÉvolution fatale

Les traitements nutritionnelsLes traitements nutritionnels

La nutrition artificielle entérale ou parentérale

Les probiotiquesLes huiles de poissonLes anti-oxydants

Traitement chirurgical de la maladie de Crohn

Traitement chirurgical de la maladie de Crohn

Bien qu’elle ne guérisse pas le malade, la chirurgie est

nécessaire chez 75% des patients porteurs d’une maladie

de Crohn

Après résection, une récidive endoscopique et/ou

histologique est présente chez pratiquement tous les

malades

Le principe est d’éviter les exérèses trop étendues risquant

de mener le malade à un syndrome de grêle court (marge

de sécurité la plus courte possible)

Interventions le plus souvent proposées au cours des MICI

Interventions le plus souvent proposées au cours des MICI

La résection iléo-caecale avec anastomose latéro-latérale en un temps sous coelioscopie ou par une voie élective (Mac Burney)

La chirurgie proctologique

Les résections du grêle pour sténose

Les stricturoplasties

La colectomie totale en cas de colite aiguë

Les résections coliques segmentaires pour sténose

Les traitements symptomatiquesLes traitements symptomatiques

Essentiels pour l’amélioration de la qualité de vie des malades

Antidiarrhéïques, antispasmodiques, antalgiques

Régimes sans résidus au cours des poussées ou des sténoses

Prise en charge psychologique

Prise en charge nutritionnelle

Les traitements adjuvantsLes traitements adjuvants

Prise en compte de la dénutrition Eviter les erreurs de régime et supplémenter en vitamines Supplémentation orale Support nutritif entéral ou parentéral

Prophylaxie des thromboses veineuses profondes en cas de poussée sévère Traitement de l’anémie (fer, folates, B12), en cas de carence profonde : fer

IV + EPO Traitement de l’ostéopénie (calcium, vitamine D, bisphosphonates) Mesures associées à la corticothérapie :

Régime hyperprotidique, hypolipidique Supplémentation en potassium Supplémentation en calcium et vitamine D

Evaluation des apports en vitamines dans une population non sélectionnée de malades en

rémission

Evaluation des apports en vitamines dans une population non sélectionnée de malades en

rémission

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Vit A Vit D Vit E Vit B1 Vit B6 Vit B12 Vit B9 Vit C Vit PP

% ANC

Filippi et al. Inflam Bow Dis 2004

Evaluation des apports en oligo-éléments et en fibres dans une population non sélectionnée de malades en

rémission

Evaluation des apports en oligo-éléments et en fibres dans une population non sélectionnée de malades en

rémission

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Ca Mg Zn Fe Fibres

% ANC

Filippi et al. Inflam Bow Dis 2004

Effet de l’arrêt du tabac sur le cours évolutif de la maladie de Crohn

Effet de l’arrêt du tabac sur le cours évolutif de la maladie de Crohn

Cosnes et al. Gastroenterology 2001

ConclusionConclusion Des progrès importants au cours de ces dix dernières années

ont permis une amélioration de la prise en charge des malades porteurs d’une MICI Optimisation de l’utilisation de molécules anciennes Amélioration des stratégies thérapeutiques médicales chirurgicales et

endoscopiques Apparition de nouvelles molécules

La meilleure connaissance de la physiopathologie, le développement des biothérapies et les progrès dans le domaine de la recherche clinique devraient permettre des avancées au moins aussi importantes dans les dix prochaines années