Les inhibiteurs de protéases de 1ère génération chez les ... · (Incivo) Boceprevir (Victrelis)...
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Les inhibiteurs de protéases de 1ère génération chez les patients naïfs. Résultats des Essais Cliniques Pr S. Berkane Hôpital Bologhine [email protected] Symposium MSD - 14 Décembre 2011
Transcript of Les inhibiteurs de protéases de 1ère génération chez les ... · (Incivo) Boceprevir (Victrelis)...
Les inhibiteurs de protéases de 1ère
génération chez les patients naïfs.
Résultats des Essais Cliniques
Pr S. Berkane
Hôpital Bologhine
Symposium MSD - 14 Décembre 2011
Cycle de réplication du VHC et cibles des inhibiteurs
spécifiques
Adapté à partir de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Fusion et
decapsid
ation
Transport
and release
(+) RNA
RNA replication
Virion
assembly
Membranous
web
ER lumen
LD
LD
ER lumen
LD
NS3/4
Inhibiteurs de
protéases
inhibiteurs de polymérase
NS5B
Nucleoside/nucleotide
Nonnucleoside
*Rôle dans le cycle de réplication du VHC mal défini
inhibiteurs de la protéine NS5A*
Liaison au Récepteur
et endocytose
Traduction et maturation protéines
Transport
et libération
assemblage
du virion
réplication
PegIFN +
Ribavirine
Telaprevir (Incivo)
Boceprevir (Victrelis)
ou
Boceprevir et Telaprevir
Puissants inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC
Approuvés par la FDA et EMA Mai 2011
– Indiqués en combinaison avec le pegIFN/RBV pour le traitement du VHC génotype 1
– Naïfs ou après échec du traitement antérieur
Etudes phase III:
Bocéprévir
– SPRINT-III: patients naïfs GT1
Télaprévir
– ADVANCE: patients naïfs GT1
– ILLUMINATE: Traitement guidé selon la réponse chez les patients naïfs GT1
Telaprevir [package insert]. May 2011. Boceprevir [package insert]. May 2011.
EMA. Telaprevir [package insert] 2011. EMA. Boceprevir [package insert] 2011.
LEXIQUE
• RVS : Réponse virologique prolongée
• RVR : Réponse virologique rapide (ARN < 0 à S4)
• eRVR : Réponse virologique rapide étendue (S4-S24)
• Lead-in phase : 4 semaines de bi avant la trithérapie
• RGT : Traitement guidé par la réponse
Similarités et différences études Phase III de la
TVR et le BOC des patients GT1 naïfs
Paramètres TVR[1] BOC[2]
PR lead-in? No Yes: 4 wks
Peginterferon alfa formulation 2a 2b
PI dosing requirements TID; administer with
fatty meal TID
Duration of PI triple therapy 8-12 wks followed by
12-40 wks PR
24-44 wks after
4 wks PR lead-in
Qualification for shortened therapy
(response guided) eRVR
RVR (Wk 4 after addition of
BOC; Wk 8 of total therapy)
Qualified for shortened therapy, % 58 (24 wks) 44 (28 wks)
SVR, % 69-75 63-66
Relapse, % 9 9
Adverse events more frequent in
PI arms
Rash, anemia,
pruritus, nausea Anemia, dysgeusia
1. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 2. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.
Phase III ADVANCE: Telaprevir + PegIFN/RBV chez
les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux (1)
N = 1088
Wk 12
TVR + PR*
(n = 364)
TVR + PR*
(n = 363)
PR*
(n = 361)
eRVR†: PR*
Wk 72 Wk 48 Wk 8
Follow-up
Follow-up
Follow-up
*TVR 750 mg q8h; pegIFN alfa-2a 180 µg/wk; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.
†eRVR = undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12.
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
Wk 24
PR*
eRVR†: PR*
PR*
Follow-up
Follow-up
Randomized, placebo-controlled trial 1088 patients, 58% hommes, G1 naïfs
(58% 1a), ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml 77 % , 9% noirs, 21% fibrose sévère,
6% cirrhose)
ADVANCE: Taux de RVS et de récidive
0
20
40
60
80
100
Pati
en
ts (
%) 69
RVS
75
44
P < .0001 pour les 2 traitements vs contrôle
T12PR24/48 (n = 363)
PR48 (n = 361)
T8PR24/48 (n = 364)
n = 250 271 158
Récidive
9 9
28
n = 28 27 64
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
152/
213
118/
149
100
0
50
1b 1a
Génotype
79
71
< 800K ≥ 800K
RNA VHC (IU/mL)
78 74
F0-2 F3-F4
Fibrose
62
78
RV
S (
%)
75
25
Taux élevés de RVS en fonction des facteurs
pré-thérapeutiques patient - virus
ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV des patients naïfs Génotype 1
207/
281
64/
82
45/
73
226/
290
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
Données du bras T12PR seulement
n/
N =
Phase III ILLUMINATE: Réponse guidée
Telaprevir + PegIFN/RBV patients naïfs GT1
Traitement-
patients
naïfs GT1
HCV
(N = 540)
PR*
(n = 162)
PR*
(n = 160)
Wk 72 Wk 48 Wk 24
Follow-up
Follow-up
*TVR 750 mg q8h; pegIFN alfa-2a 180 µg/wk; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.
†eRVR: extended rapid virologic response = undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12.
Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.
Follow-up
Open-label, randomized trial
Wk 20
eRVR†
No
eRVR†
PR*
(n = 218)
TVR + PR*
Wk 12
PR*
ILLUMINATE: Taux de RVS
0
20
40
60
80
100
24-s
de traitement
SV
R (
%)
92
48-s
de traitement
88
Global
72
Patients avec eRVR
n/N = 388/540 149/162 140/160
Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.
Phase III SPRINT-2: Boceprevir + PegIFN/RBV chez
les patients naïfs génotype 1 Résultats finaux (1)
Treatment-naive
patients with
genotype 1
HCV
(2 cohorts:
N = 938
nonblack and
159 black)
PR*
(n = 316, 52)
PR*
(n = 311 nonblack, 52 black)
Wk 72 Wk 48
Follow-up
Follow-up
Wk 28
Follow-up
Wk 4
BOC + PR*
(n = 316 nonblack, 52 black)
BOC + PR*
(n = 311 nonblack, 55 black)
PR*
(n = 311, 55)
PR*
*BOC 800 mg q8h; pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk; weight-based RBV 600-1400 mg/day. †Undetectable HCV RNA at Wk 4 of BOC treatment (ie, at Wk 8) and at all subsequent assays.
Follow-up RV
R†
No
RV
R
Essai randomisé, controllé vs placebo 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml, 9 % F3-F4
Poordad F, et al. N Eng J Med. 2011;364:1195-1206.
SPRINT-2: Taux de réponses selon la Race
0
20
40
60
80
100
Pati
en
ts (
%)
RVS Récidive
4-wk PR → 44-wk BOC + PR 4-wk PR → response-guided BOC + PR 48-wk PR
67 68
40
8
23
9
0
20
40
60
80
100
Pati
en
ts (
%)
RVS Récidive
42
53
23
17 14 12
Patients caucasiens Patients noirs
P < .001 P = .04
P = .004
n = 211 213 125 21 18 37 22 29 12 3 6 2
Poordad F, et al. N Eng J Med. 2011;364:1195-1206.
RVS en fonction du génotype de IL28B: ADVANCE *
Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
RV
S (
%)
PR48
35/55 n/N=
CC TT
T12PR
45/50
PR48
6/26
T12PR
16/22
PR48
20/80
T12PR
48/68
CT
Réalisé chez 454/1088 (42%) des malades inclus dans ADVANCE
64
90
25
71
23
73
0
20
40
60
80
100
Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6
RV
S (
%)
PR48
50/64 n/N=
CC TT
BOC44/
PR48
44/55
CT
BOC
RGT
63/77
PR48
33/116
BOC44/
PR48
82/115
BOC
RGT
67/103
PR48
10/37
BOC44/
PR48
26/44
BOC
RGT
23/42
Réalisé chez 653/1048 (62%) des malades inclus dans SPRINT-2
RVS en fonction du génotype de IL28B: SPRINT-2*
78 82 80
28
65 71
27
55 59
0
20
40
60
80
100
• ~ 90 % des patients CC sont éligibles pour un traitement court
226/290 205/279 134/288 24/73 45/85 45/73
78% 73%
47%
62%
53%
33%
F0-F2 F3-F4
n/N = 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
RV
S (%
)
T12PR T8PR PR
Impact de la fibrose sévère sur la RVS: Telaprevir
patients naïfs ADVANCE
Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A
Impact de la fibrose sévère sur la RVS: Boceprevir
EASL 2011 – Bruno S., Italie, abstract N°7 actualisé
38 38
22 25
67
41
9
18
67
52
9 12
0
20
40
60
80
100
F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4
%
RVS Rechute
Patients naïfs (SPRINT-2)
PR48 BOC TGR BOC/PR48
Pati
en
ts (
%)
328 24 158 12 34 233 17 42 231 25 319 313 n =
En cas de fibrose sévère, une durée fixe de 44 semaines
de trithérapie avec boceprevir, après la lead-in, parait souhaitable
Impact de l’anémie sur la RVS: telaprevir (1)
Analyse rétrospective poolée : des études de phase III
(Advance et Illuminate) chez les patients naïfs
EASL 2011 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 477 actualisé
Patients avec anémie Patients sans anémie
T12PR24
149/196
T12PR
267/361
T12PR48
118/165
PR
46/92
T12PR24
206/269
T12PR
384/524
T12PR48
178/255
PR
108/262 n/N=
RV
S (
%)
77 73
76 72 74
50
70
41
0
20
40
60
80
100
Impact de la diminution de dose de RBV sur la RVS
EASL 2011 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 477 actualisé
Impact de l’anémie sur la RVS: telaprevir (2)
135/172 243/320 108/148 37/69 220/293 408/565 188/272 117/285 n/N=
RV
S (
%)
75 72
78 73
76
54
69
41
0
20
40
60
80
100 T12PR24 T12PR48 T12PR PR
Réduction de RBV Absence de réduction de RBV
Absence d’impact de la réduction des doses de RBV ou de l’anémie
sur la RVS associée à la trithérapie
RVS en fonction de l’existence ou non
d’une anémie (Hb <10 g/dl vs Hb ≥10 g/dl)
AASLD 2010 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 476 actualisé
Patients naïfs
(SPRINT-2)
Contrôle PR48 BOC/PR48
RV
S (
%)
77
246
212
263
60
108
263
363
Hb
10 g/dL
Hb
<10 g/dL
Hb
10 g/dL
Hb
<10 g/dL
Patients en échec
(RESPOND-2)
RV
S(%
) 12
60
83
165
5
20
119
157
Hb
10 g/dL
Hb
<10 g/dL
Hb
10 g/dL Hb
<10 g/dL
20
50
25
76
0
20
40
60
80
100
31
58 56
73
0
20
40
60
80
100
Impact de l’anémie sur la RVS: Boceprevir (1)
RVS en fonction de l’utilisation d’EPO ou de la diminution
de dose de ribavirine
Patients en échec
(RESPOND-2)
RV
S (
%)
Anémie
83
165
48
67
5
6
47
59
19
25
50
72
83 80 73
Pas
anémie EPO +
↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO
Pas RBV
83
165
48
67
5
6
47
59
19
26 0
20
40
60
80
100
Anémie
Patients naïfs
(SPRINT-2)
RV
S (
%)
212
263
109
153
29
37
95
129
30
44
58
71 78
74 68
0
20
40
60
80
100
212
363
109
153
29
37
95
129
30
44
Pas
anémie EPO +
↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO
Pas RBV
EASL 2011 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 476 actualisé
Impact de l’anémie sur la RVS: Boceprevir (2) 35
RVS selon la réponse précoce ou tardive
sous BOC et TVR des patients naïfs
Undetectable HCV RNA at Wk 8
Detectable HCV RNA at Wk 8
SV
R (
%)
51
60
184
208
184
204
46
129
52
131
81
271
82
151
28
29
79
157
130
332
171
207
189
212
SPRINT-2[1] ADVANCE[2]
Undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12
Detectable HCV RNA at Wk 4 or 12
1. Poordad F. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
85
0
20
40
60
80
100
PR48 BOC/PR48 BOC RGT
30
88 90
36 40 S
VR
(%
)
89
0
20
40
60
80
100
T12PR RGT
PR48 T8PR RGT
54
83
97
50
39
n
N
n
N
750 mg (two 375-mg tablets) q8hr with food (not low fat; standard fat meal is 21 g, eg, 1/2-cup nuts or 2-oz cheddar cheese)
Patients avec cirrhose compensée et eRVR peuvent bénéficier de 36 s de traitement additionnel par pegIFN + RBV (TrT de 48s)
No eRVR; PR
Telaprevir chez les patients naïfs GT1
TVR + PR eRVR; stop at Wk 24
PR
Telaprevir [package insert]. May 2011. EMA. Telaprevir [package insert] 2011.
Temps Critères Règles d’arrêt
Wk 4 or 12 RNA VHC > 1000 IU/mL Arrêt de tous les traitements
Wk 24 RNA VHC Détectable Arrêt de la PR
Tout Arrêt de la PR pour toute raison Arrêt de la TVR
48 0 24 12 4
Boceprevir chez les patients naïfs Génotype 1
800 mg (4 x 200-mg capsules) / 8h avec un repas ou un sandwich light
Les cirrhotiques doivent bénéficier d’une lead-in suivie de PR + BOC pour 44 semaines
BOC + PR
PR PR
BOC + PR
Boceprevir [package insert]. May 2011. EMA. Boceprevir [package insert] 2011.
Semaines 48 0 28 12
4 8 36 24
Temps Critères Règles d’arrêt
Wk 12 RNA VHC ≥ 100 IU/mL Arrêt de tous les traitements
Wsk 24 HCV RNA Détectable Arrêt de tous le traitement
Tout Arrêt du PR pour toute raison Arrêt du BOC
Réponse précoce; arrêt à S28
EXTEND : Suivi à long terme de patients traités par telaprevir
+ PEG-IFNα-2a/RBV (1)
202 malades issus des études de phase II :
– Prove 1 : 30, Prove 2 : 42, Prove 3 : 99 et étude 107 : 31
– 123 avaient une RVS
AASLD 2010 – Zeuzem S., Allemagne, Abstract 227 actualisé
RVS durable chez 122/123 patients (99%)
6 9
20
30
22
14
0
5
10
15
20
25
30
35
0 à 5 6 à 11 12 à 17 18 à 23 24 à 29 30 à 35
Mois après la RVS
Pati
en
ts a
vec R
VS
(%
) Suive médian : 22 mois après RVS [5 - 35]
Problématiques
15h l’après-midi
Si 7h le matin
Télaprévir : 06/j Bocéprévir: 12/j
23h le soir
Résistance
Plus d’effets secondaires
Effets secondaires
Télaprévir Bocéprévir
Rash (37%) Anémie x 2 (50%)
Sévère 7%
Anémie (39 %) Dysgueusie
Vomissements
Arrêts pour effets secondaires
8 – 20% 9 -19%
McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838 Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850
EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé
Interactions médicamenteuses*
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Drug Class Contraindicated With BOC[1] Contraindicated With TVR[2]
Alpha 1-adrenoreceptor antagonist
Alfuzosin Alfuzosin
Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin N/A
Antimycobacterials Rifampin Rifampin
Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
GI motility agents Cisapride Cisapride
Herbal products Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum
HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin
Oral contraceptives Drospirenone N/A
Neuroleptic Pimozide Pimozide
PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial hypertension
Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial hypertension
Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam Orally administered midazolam, triazolam
*Studies of drug-drug interactions incomplete.
EASL 2010 – Vierling J., Etats Unis, abstract 2016 actualisé
Mutants résistants au boceprevir: Jusqu’à quand ?
0
0
20
40
60
80
100
0,5 1 1,5 2
V36M
T54S
R155K
toute mutation
Années après la fin du traitement
Tau
x c
um
ula
tif
de r
eto
ur
au
vir
us s
au
vag
e
Par
typ
e d
e r
ésis
tan
ce a
u b
océp
révir
(%
)
Taux de retour au virus sauvage
selon le type de résistance au Bocéprévir
www.hepatonews.com
Treatment of Chronic Hepatitis C
1991 2001 0
20
40
60
80
100
8-12
SV
R (
%)
15-20
38-43
25-30
50-60
1995 1998
Standard
interferon
(6 mos)[1]
Standard
interferon
(12-18 mos)[2,3]
Interferon/
ribavirin
(6-12 mos)[3,4] PegIFN
monotherapy
(6-12 mos)[5,6]
PegIFN/ribavirin
(6-12 mos)[6,7]
2011
70-75
PI + PegIFN/RBV
(6-12 mos)[8-10]
1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 9. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024.
CONCLUSION
La trithérapie ne concerne que les génotypes 1
Elle augmente la RVS de 30% chez les Naïfs
Le traitement peut être raccourci dans 50% des cas.
Sa conduite est complexe spécialistes.
La tolérance est imparfaite surveillance.
L’observance est capitale éducation thérapeutique.
La stratégie pré-thérapeutique est essentielle
prédiction virologique
- traiter les carences (Vit D, Vit A), les co-morbidités
