LES IMPACTS ULTERIEURS DES CONCEPTIONS … · • 1986: 1st birth (Chen et al.) after oocytes...
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René FRYDMAN Professeur Emérite – Paris V Necker Consultant Hôpital Foch – Suresnes Titulaire Chaire Naissance et Société Fondation Maison des Sciences Humaines Et Laurence FOIX-HELIAS Unité Inserm 953
LES IMPACTS ULTERIEURS DES CONCEPTIONS ASSISTEES
30èmes journées ANECAMPS
Contexte ■ Quelques dates marquantes
• 1978: naissance de Louise Brown (1er bébé FIV)
• 1982: en France, naissance d’Amandine (1er bébé FIV) • 1986: naissance de Sarah et Guillaume après congélation
embryonnaire • 1990: premières naissances après fécondation in vitro avec ICSI,
traitement de l’infertilité masculine. • 2000: naissance de Valentin (nés après DPI) • 2003: naissance d’Isis, premier bébé MIV (AB)
• 2007: première lignée française de cellules souches embryonnaires • 2010 : naissance de Kéren et Jérémie après congélation d’ovocytes • 2011 : naissance d’Umut-Talha après DPI et choix du groupe tissulaire (bébé du
double espoir).
■ L’AMP a connu un essor considérable sur ces trente dernières années (FIV + IIU)
Contexte (suite)
■ Les techniques sont en constante évolution • FIV « classique »
• FIV/ ICSI
• Culture prolongée
• Diagnostic génétique préimplantatoire (DPI)
• MIV (maturation in vitro)
• IMSI (injection intracytoplasmique de spermatozoides sélectionnés) – (ICMI - Intra Cytoplasmic Magnified Injection)
• Congélation sperme, ovocyte, embryons
• Mère porteuse
• 1983 : Birth after oocytes donation / Australie Alex Lopata
• 1984 : Zoé Leyland – 1st baby after freezing embryo / Trounson et al / Melbourne
• IVF babies stories …
• 1992 : First birth after PGD • / Handyside (1990: 1st PGD published in “Nature”, for sexing diagnosis PCR)
Oocytes cryopreserva-on
• 1986: 1st birth (Chen et al.) after oocytes cryopreservation (slow freezing)
• 1999: 1st birth (Kuleshova et al.) after oocytes vitrification
OOCYTES CRYOPRESERVATION
• Orthotopic or heterotopic • No vascular anastomosis (7 days for
neovascularization) Israely et al, Hum Reprod 2006
• Dramatic follicular depletion Oktay et al., Hum Reprod Update 2001
Bedaiwy et al., Hum Reprod 2006 Baird, Endocrinology 1999
• Endocrine function 80%. Mean 9 months.
• 18 pregnancies / 38 transplantations, 14 live birth Oktay, Human Reprod 2006 Oktay, NEJM 2000
Radford et al., Lancet 2001 Donnez et al., Lancet 2004 Meirow et al., NEJM 2005 Piver et al., 2009
• Ovarian tissue • cryopreservation
• Jacques Donnez
• 28 Healthy babies born (fresh and frozen) • Silber 2012 Mol Hum Reprod
Contexte (suite)
■ Au cours de ces dernières années plus de 3 millions d’enfants sont nés après AMP dans le monde.
■ Aujourd’hui, l’AMP représente un peu plus de 3 % des naissances en France, c’est-à-dire environ 20 000 enfants dont 15 000 après FIV chaque année
■ Le succès d’une AMP s’évalue non pas sur un taux de grossesses ou un nombre d’embryons, mais sur la naissance et le développement d’un enfant bien portant.
Faut-il un suivi particulier de ces enfants?
Inscrit dans la loi de bioéthique de 1994 mais réalisation difficile.
Enquête longue et coûteuse : • Secret qui entoure la conception des enfants de certaines AMP
• Difficulté d’une population témoin
• Beaucoup d’idéologies : • Années 85 – 90 : la FIV ne marche pas, les femmes sont
déprimées, les enfants menacés de tous les maux psychiques et physiques.
• Années 90 : tout est possible, tout est merveilleux, les plus intelligents, sont les premiers en classe.
Le suivi des enfants
■ Pas d’hypothèse biologiques fortes mais plusieurs raisons justifient qu’on suive ces enfants
• Conséquences des techniques utilisées (ICSI)
• Stimulation hormonale
• Manipulation des gamètes (traumatisme mécanique)
• Milieu de culture des embryons
• Conséquences de l’infertilité des parents
• Transmission aux enfants?
• Conséquences du parcours des parents? Parcours long et difficile => conséquences sur le développement psychoaffectif de l’enfant?
Que faut-il surveiller?
■ Augmentation de la prématurité liées aux grossesses multiples
o Retard de croissance intra-utérin
o Mortalité néonatale.
■ Légère augmentation chez les singletons. Mais : - âge maternel
- parité
- origine ethnique
- facteur infertilité.
■ Après réduction embryonnaire
■ CONCLUSION : Changement de la politique du nombre d’embryons transférés (Loi ou Guide de Bonnes Pratiques)
Devenir périnatal : que sait-on ?
■ Médicales • Malformations • Anomalies chromosomiques • Cancers (rétinoblastome) • Atteinte de l’appareil génital masculin • Développement staturo-pondéral
■ Psychologiques • Développement psycho-affectif • Place de l’enfant au sein de la famille
Complications à plus long terme
• Définition variable des malformations mineures et majeures.
• Influence des grossesses gémellaires
• Pratique du DPN
• Anamnèse familiale
• Bilan pratiqué (caryotype)
Malformations congénitales : difficultés.
Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI: (Bonduelle et al : Hum reprod, 2002)
• 2889 ICSI comparés à 2995 FIV (1983 - 1999)
• pas de différence significative du taux de malformations: 4,2 % ICSI vs 4,6 % FIV
• pas de différence de complications néonatales
Complications à plus long terme
The risk of major birth defects (Hansen, N Engl J. Med 2002) • comparaison : FIV / ICSI / SPT
• différence significative du taux de malformations dans les 3 groupes – 9 % FIV – 8,6 % ICS – 4,2 % spontanée
• OR malformations FIV + ICSI / SPT = 2 ( IC 95% : 1,3 - 3,2)
Complications à plus long terme
Risk of congenital heart defects associated with assisted reproductive technologies: a population-based evaluation (Tararbit et al, European Heart Journal 2010)
• Registre des malformations congénitales de Paris
• comparaison : 5493 cas de cardiopathies / 3847 témoins malformés
• Taux d’exposition à l’AMP plus élevé chez les cas que chez les témoins
4,7% vs 3,6% (p = 0,008)
Complications à plus long terme
Prenatal testing in ICSI pregnancies (Bonduelle et al, Hum Reprod, 2002)
• Etude du caryotype fœtal chez toutes les grossesses obtenues par ICSI entre 1990 et 2001
• 1586 caryotypes
• 1% de dysgonosomies … mais caractère bénin
Complications à plus long terme
Des études plus récentes sont globalement rassurantes en termes de malformations congénitales, développement psychomoteur et croissance.
• Sutcliffe et al - Lancet 2007
• Basatemur et al - Placenta 2008
• Basatemur et al – J Assist Reprod Genet 2011
• Augmentation de certains cancers et plus particulièrement le rétinoblastome?
• Kallen et al Pediatrics 2010 (26 692 enfants IVF) – Première étude ayant montré un risque significativement
augmenté de cancer après FIV (tumeurs solides, LAL, tumeurs du SNC)
– Registre suédois des cancers
Complications à plus long terme
• Augmentation de certains cancers et plus particulièrement le rétinoblastome?
• Kallen et al Pediatrics 2010 (26 692 enfants IVF) – Première étude ayant montré un risque significativement
augmenté de cancer après FIV (tumeurs solides, LAL, tumeurs du SNC)
– Registre suédois des cancers
Complications à plus long terme
Incidence of retinoblastoma in children born after in-vitro fertilisation (Moll et al., Lancet 2003)
• Pays-Bas • Tous les cas de RB diagnostiqués entre 2000-2002 • Seulement 5 cas de FIV • RR = 5-7
Imprinting diseases and IVF : Danish National IVF cohort study (Lidegaard et al, Human Reprod, 2005)
• Pas d’augmentation du risque de RB
Imprinting diseases and IVF : Danish National IVF cohort study (Marees et al, Human Reprod, 2009)
• Augmentation du risque de RB sur la période 1995-2002
Complications à plus long terme
Complications à plus long terme
Are children born after infertility treatment at increased risk of Retinoblastoma? (Human Reprod mai 2012)
• L. Foix-L'Hélias, I. Aerts, L. Marchand, L. Lumbroso-Le Rouic, M. Gauthier-Villars, P. Labrune, J. Bouyer, F. Doz, M. Kaminski
• Enquête rétrospective sur les enfants atteints de RB diagnostiqués entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2006, et pris en charge à l’institut Curie
• 244 cas de Rétinoblastomes (formes non familiales)
• Augmentation de syndromes liés à une anomalie de l’empreinte parentale tels que • Wiedemann-Beckwith (1/50 000)
− macrosomie − omphalocèle − hypoglycémie néonatale − risque ultérieur de tumeur maligne
• Syndrome d’ANGELMAN (1/20 000) − retard mental − troubles de l ’équilibre − épilepsie
Complications à plus long terme
Autres interrogations • développement staturo-pondéral
• Hypertension artérielle pulmonaire (Pr V. Sherrer)
• développement psycho-affectif
• troubles du comportement alimentaire
• troubles du sommeil
• place de l’enfant au sein de la famille
• intégration scolaire
Complications à plus long terme
Absence d’augmentation significative des malformations congénitales.
Légère augmentation en ICSI (contexte génétique paternel). Pas d’indication de DPN après FIV, ICSI,…
Complications à plus long terme
Un suivi semble nécessaire afin de valider
l’existence, ou non,
de complications spécifiques à plus long terme
■ Enquête de cohorte
■ Recueil d’informations auprès des familles et du médecin qui suit l’enfant (questionnaires standardisés)
■ Nécessité d’un examen clinique
■ Implication d’une équipe pluridisciplinaire
■ Groupe témoin?
Le suivi : quels moyens mettre en œuvre?
■ Population et Données
• Cohorte prospective constituée de tous les enfants conçus par MIV à AB entre juin 2003 et octobre 2008.
• Groupe témoin constitué d’enfants conçus par FIV/ICSI dans le même centre et nés entre 2002-2008 appariés sur
– l’âge maternel (≤ 35 ans et > 35 ans) – l’âge gestationnel (<37SA et ≥37SA) – le type de grossesse (unique ou multiple)
• Les témoins (ICSI) ne diffèrent des enfants MIV (également ICSI) que par la maturation ovocytaire.
• Questionnaire à 1 an associé à un examen clinique pédiatrique (fiche standardisée).
• Questionnaire adressé aux parents à 2 ans.
Cohorte Française d’enfants MIV
Variations des déterminants et difficulté de ne pas perdre de vue.
(âge des parents, facteurs sicio-économiques et culturels, rang dans la fratrie, contexte prénatal, particularité de la relation
parents-enfants liée à l’attente de l’enfant).
Développement psychomoteur et santé des enfants
Congélation ovocytaire: Indications
Préservation de la fertilité avant traitement gonadotoxique
Alternative à la congélation embryonnaire (contraintes réglementaires, religieuses, éthiques…)
Situations d’urgence (échec de recueil, BT négative, SPC positive)
Création banques d’ovocytes, facilitation gestion don anonyme
Préservation de la fertilité pour convenance ou médecine préventive ?
Ques-ons de société • Femme seule, couple homosexuel • Insémination post-mortem • L’anonymat et la gratuité du don • Les mères porteuses • Le clonage humain