LES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN, DE LOVAIRE ET DE LENDOMETRE : MISE AU POINT ET PRISE EN...

LES FORMES HEREDITAIRES

DE CANCER DU SEIN, DE L’OVAIRE

ET DE L’ENDOMETRE :

MISE AU POINT ET PRISE EN CHARGE

PLURIDISCIPLINAIRE EN 2009

Thierry FrebourgService de Génétique, CHU de Rouen

Inserm U614, Faculté de Médecine, [email protected]

Cancers du sein : 1/11

Formes héréditaires mendéliennes : 5%

Cancers du sein héréditaires : 1/220Cancers du sein héréditaires par mutation BRCA1 BRCA2 : 1/500

Cancers du sein : 40000 cas par an

Formes héréditaires mendéliennes : 2000 cas par an

En France 17 000 à 45 000 femmes de 30 à 69 ans auraient une mutation de BRCA1 ou BRCA2

Avignon

La Rochelle •• Niort

• Lille

• Poitiers

Rennes •

• Angers

• Le Mans

• Nancy

Vannes •

Le Havre •

• ClermontFerrand

• Dijon

Perpignan •

Montpellier •

Amiens •

• Nice

• Toulon

• Gap

Ajaccio •

Toulouse •

• St Etienne

• Colmar

Boulogne •

Lens •

• Tours • Bourges

• Rouen

• Grenoble

• Aix

• Valenciennes

Béziers •

• Charleville M

• Soissons

•Aubagne

• Troyes

• Orléans

• Angoulême

• Chalon sur Saône

• Thononles Bains

• Auxerre

Brest•

• Marseille

Bordeaux •

• Reims

• Besançon

Nîmes •

• Nantes

Caen •

• Limoges • Lyon

• Avignon


• Lille

• Poitiers

Rennes •

• Angers

• Le Mans

• Nancy

Vannes •

Le Havre •

• ClermontFerrand

• Dijon

Perpignan •

Montpellier •

Amiens •

• Nice

• Toulon

• Gap

Ajaccio •

Toulouse •

• St Etienne

• Colmar

Boulogne •

Lens •


• Rouen

• Grenoble

• Aix

• Valenciennes

Béziers •

• Charleville M

• Soissons

•Aubagne

• Troyes

• Orléans

• Angoulême


• Thononles Bains

Avignon


• Lille

• Poitiers

Rennes •

• Angers

• Le Mans

• Nancy

Vannes •

Le Havre •

• ClermontFerrand

• Dijon

Perpignan •

Montpellier •

Amiens •

• Nice

• Toulon

• Gap

Ajaccio •

Toulouse •

• St Etienne

• Colmar

Boulogne •

Lens •


• Rouen

• Grenoble

• Aix

• Valenciennes

Béziers •

• Charleville M

• Soissons

•Aubagne

• Troyes

• Orléans

• Angoulême


• Thononles Bains

• Auxerre

Brest•

• Marseille

Bordeaux •

• Reims

• Besançon

Nîmes •

• Nantes

Caen •

• Limoges • Lyon

• Avignon


• Lille

• Poitiers

Rennes •

• Angers

• Le Mans

• Nancy

Vannes •

Le Havre •

• ClermontFerrand

• Dijon

Perpignan •

Montpellier •

Amiens •

• Nice

• Toulon

• Gap

Ajaccio •

Toulouse •

• St Etienne

• Colmar

Boulogne •

Lens •


• Rouen

• Grenoble

• Aix

• Valenciennes

Béziers •

• Charleville M

• Soissons

•Aubagne

• Troyes

• Orléans

• Angoulême


• Thononles Bains

Clichy St Cloud Kremlin Bicêtre

Villejuif

Paris• Bobigny

Boulogne

Clichy St Cloud Kremlin Bicêtre

Villejuif

Paris• Bobigny

Boulogne

ORGANISATION NATIONALE DE L’ONCOGENETIQUEInstitut National du Cancer

Mesures 22 et 23 du plan Cancer

- 90 sites de consultation, 63 villes - Rouen, CHU : T. Frebourg, A. Rossi, A. Chevrier

- Le Havre, CH : V. Layet - Caen, CRLCC : P. Berthet

- 23929 consultations par an (2006)

- 35 consultations / 100000 habitants

- 80 % des consultations : seins-ovaire, et colon-endomètre

Dans une tumeur : 100 mutations

=

LE CANCER EN 2009 : UNE MALADIE GENETIQUE

30000 gènes

Science 2006 Oct 13; 314 : 268-74.Science 2007 Nov 16; 318 : 1108-13.

< 15 : initiation,

progression survie

de la tumeurDriver mutations

80Reflets

de l’instabilitégénétique

Passenger mutations

Cancer sporadique

Altération somatique

Altérations somatiques

Cancer sporadique Cancer héréditaire

Altération somatique



Altération constitutionnelle

Sein 47 ans Ovaire 50 ans

Sein 39 ans Sein 50 ans

Sein 27 ans Sein 34 ans Ovaire 45 ans

FORME HEREDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE

Ovaire 57 ans

Sein 39 ans Sein 50 ans

Sein 33 ans


Ovaire 60 ans

Sein 36 Sein 34 Sein 40

Sein 54

39 ans

Sein 42 Sein 45Sein 56


17q21

13q12 BRCA2

BRCA1

King, 1990

Stratton, 1994

BCLC, 1993 Skolnick, 1994

Stratton, 1995

2cM

RÉPARATION DES CASSURES DOUBLE BRIN DE L’ADN PAR RECOMBINAISON HOMOLOGUE

BRCA1

Apoptose

TP53

Arrêt du cycle cellulaire

BRCA2

RAD51 Dss1

RAD50MRE11

NBS1

XRCC2

XRCC3

CHEK2

ATM

P

P

ATRP

MDM2

Lésions de l'ADN

ATM

TP53 CHK2Ser20

BRCA1Ser 9

88

MDC1

Thr 68

RAD50 Mre11 Nbs1

REPARATION DES CASSURES D’ADN

• Précocité < 50 ans

• Multifocalité

• Bilatéralité

• Canalaire in situ

• Médullaire

• Triple négatif, grade SBR3

• Chez l’homme

LE CANCER DU SEIN ASSOCIÉ AU MUTATIONS DES GENES BRCA1 BRCA2

• Précocité < 50 ans

• Multifocalité

• Bilatéralité

• Canalaire in situ

• Médullaire

• Triple négatif, grade SBR3

• Chez l’homme

LE CANCER DU SEIN ASSOCIÉ AU MUTATIONS DES GENES BRCA1 BRCA2

Gravité des cancers du sein BRCA1Croissance 2 fois plus rapide

Temps de doublement (BRCA1) : 28 jours !Madeleine Tilanus-Linsthorst, Rotterdam

2007

RISQUE CUMULE A 70 ANS DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRECHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DES GENES BRCA

Cancer du sein Cancer de l’ovaire

BRCA1 60 % 40 %

BRCA2 40 % 10 %

Population générale 10 % 1 %

RISQUE EN FONCTION DE L’AGE DE CANCER DU SEIN

CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DES GENES BRCA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

30 ans 40 ans 50 ans 70 ans

Population

BRCA1, Antoniou,2003BRCA2, Antoniou,2003

Antoniou et al. Am. J. Hum. Genet. 72, 2003 : 1117–1130

RISQUE EN FONCTION DE L’AGE DE CANCER DE L’OVAIRE

CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DU GENES BRCA1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


Population

King, 2003, 185delAG etgénotype

Antoniou, 2003, meta-analysis


RISQUE EN FONCTION DE L’AGE DE CANCER DE L’OVAIRE

CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DU GENES BRCA2


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


Population

King, 2003, 6174delTEt génotypesAntoniou, 2003, meta-

analysis

LE RISQUE TUMORAL VARIE CHEZ LES APPARENTÉS EN FONCTION DE L’ATTEINTE DU CAS INDEX

PORTEUR D’UNE MUTATION BRCA1

Simchoni et coll, Proc Natl Acad Sci USA, 2006

Risque cumulé de cancer du sein, en fonction du génotype de RAD51 135G>C, chez les porteuses de mutations BRCA2

Ris

qu

e c

um

ulé

(%

)

Age

RAD51 135GGHomozygotes fréquents

RAD51 135CCHomozygotes rares

(HR 3.18 p=0.0004).

AUTRES RISQUES TUMORAUX ASSOCIES AUX MUTATIONX DES GENES BRCA

BRCA1 Trompes

BRCA2 Pancréas – Prostate

QUAND ÉVOQUER LE DIAGNOSTIC DE FORMES HÉRÉDITAIRES DE CANCERS DU SEIN / OVAIRE ?

• Précocité : avant 50 ans

• Histoire familiale : sein ovaire au niveau des 2 branches

• Multifocalité

• Cancer du sein chez l’homme

• Triple négatif (RO, RP, HER2) avant 40 ans

• Médullaire


Sein 35 ans


PRISE EN CHARGE DES FORMES HEREDITAIRES DE CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE


Sein 35 ans


I. Identification chez le cas index de l’anomalie constitutionnelle des gènes BRCA1 et BRCA2


DETECTION DE LA MUTATION CHEZ LE CAS INDEX

Détection d’une altération dans uniquement 20% des cas


Sein 35 ans



? ? ?

II. Diagnostic présymptomatique

IMPORTANCE DE L’ACCOMPAGNEMENT PSYCHOLOGIQUE DANS LE DIAGNOSTIC PRE-SYMPTOMATIQUE

EN ONCOGENETIQUE

2-3 semaines

2-3 semaines

4 semaines

I. Information en binôme psychologue / généticien :

transmission, risque, surveillance

II. Entretien avec le psychologue

III. Consultation avec le généticien en vue des prises de sang

IV. Rendu du résultat par le généticien en présence du psychologue

V. Entretien avec le psychologue, quelque soit le résultat

4 semaines

3 mois


Sein 35 ans

Sein 27 ans Sein 34 ans Ovaire 45 ans ?


Wt/Wt Wt/Wt

Lever une angoisse illégitime et une surveillance médicale injustifiéechez les sujets non porteurs


Sein 35 ans


II. Recherche chez les apparentés asymptomatiques de l’altération identifiée chez le cas index


Wt/Wt Wt/Wt Wt/Mt

Spécificité Sensibilité

• Mammographie 92 % 44 %

• IRM 80 % 100 %

MAUVAISE SENSIBILITE DE LA MAMMOGRAPHIE CHEZ LES PORTEUSES DE MUTATIONS BRCA

University of PennsylvaniaASHG meeting Los Angeles, Novembre 2003

IRM annuelle

Mammographie IRM Sens Spe Sens Spe

Kuhl, 2003 462 femmes 42,8 % 94,3 % 95 % 95,1 % AllemagneJ. Clin. Oncol. 2003; 21: 238

Kriege, 2003 1848 femmes 36 % 95 % 71 % 88 % HollandeJ. Clin. Oncol. 2003; 21: 238

Warner, 2001 196 femmes 43 % 86 % 86 % 26 %CanadaJ. Clin. Oncol. 2001; 19: 3524

Podo, 2002 105 patientes 13 % 100 % 100 % 87 %ItalieJ. Exp. Clin. Cancer Res. 2002; 21: 115

MAUVAISE SENSIBILITE DE LA MAMMOGRAPHIE CHEZ LES PORTEUSES DE MUTATIONS BRCA

DEPISTAGE PAR IRM DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES PORTEUSES DE MUTATION BRCA1 BRCA2

Données: Manchester 2007

Sensibilité Sens mammographie

S. Narod, Toronto 89% 23%534 femmes8 surveillances annuelles

R. Eeles, UK 77% 23%838 femmes2065 IRM

A.I. Hagen, Norvège 86% 50%491 femmes867 IRM

DEPISTAGE PAR IRM DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES PORTEUSES DE MUTATION BRCA1 BRCA2

Sensibilité Sens mammographie

S. Narod, Toronto 89% 23%534 femmes8 surveillances annuelles

R. Eeles, UK 77% 23%838 femmes2065 IRM

A.I. Hagen, Norvège 86% 50%491 femmes867 IRM

Dutch MRI screening group 69% 44%6 Centres2300 femmes Cancers de l’intervalle : 20% (BRCA1) !

Données: Manchester 2007

LA MASTECTOMIE PROPHYLACTIQUE POSITION DES EXPERTS 2004

• Recommandée sous réserve “d'une qualité de vie post-intervention compatible avec le niveau de protection attendu”

• Mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané et exérèse de la plaque aérolo-mammelonnaire

• Reconstruction immédiate

• Validation pluridisciplinaire de l’indication

• Accompagnement psychologique

• L'espérance de vie de la personne doit être au moins de 15–20 ans

• Avant 40 ans

Meijers-Heijboer et al, NEJM 345: 159 (2001)

INCIDENCE DES CAS DE CANCER DU SEIN APRÈS MAMMECTOMIE PROPHYLACTIQUE OU SURVEILLANCE

LA MASTECTOMIE PROPHYLACTIQUE SITUATION EN 2008

• Hollande 55%

• Angleterre 34-57%

• Etats -Unis 11%

• Australie 10%

• Allemagne 6%

• France 5%

Taux de satisfaction : 70 %Perturbation du sentiment de féminité : 25%Qualité des relations sexuelles : 25% des cas

ANNEXECTOMIE PROPHYLACTIQUE POSITION DES EXPERTS 2004

• Réduit le risque de cancer de l’ovaire : 80% à 95 %

• Réduit le risque de cancer du sein : 0.40 (0.18 - 0.92)

• RR cancer des trompes si mutation BRCA : x 50

• Coelioscopie + prélèvement liquide péritonéal

• Risque de découverte d’un cancer tubaire ou ovarien lors de l’intervention : 4.5 % à l’IC (Laki et al, Cancer 2007)

• Risque de cancer péritoine : 4.3% à 20 ans (Finch 2006) • Hystérectomie non indiquée sauf si utérus pathologique

• Age : après tout projet parental, après 40 ans

EN CONCLUSION

- Examen clinique tous les 6 mois à partir de 20 ans

- Surveillance par IRM mammaire annuelle en complément de la mammographie et de l’échographie à partir de 30 ans ou 5 ans avant le diagnostic le plus précoce si < à 34 ans

- Mastectomie prophylactique à envisager surtout chez les porteuses de mutations de BRCA1 entre 30 et 40 ans

- Annexectomie prophylactique après 40 ans

- Pas de contre-indication pour la contraception orale et THS jusqu’à 50 ans

Chez les porteuses de mutation BRCA1 BRCA2 et les femmes à risque élevé

Ne pas hésiter à orienter en consultation d’oncogénétique

FORMES HEREDITAIRES DE CANCER COLORECTAL

• Polypose Adénomateuse Familiale autosomique dominante (APC)

• Syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) ou syndrome de Lynch : 1/500

- Colon rectum +++- Endomètre +++- Intestin grêle- Tractus urinaire- Estomac- Ovaire

ccr < 50 ansccr

• Polypose Adénomateuse Familiale autosomique récessive (MYH)

Endomètre

Colon, 32 ans Endomètre, 46 ans

Colon, 62 ans

Colon, 36 ans

SYNDROME DE LYNCH

Localisation Risque relatif Risque cumulé

Colon et rectum 10 50-60 % (hommes)30-40 % (femmes)

Endomètre 40 40 %

Estomac 10 5-10%Ovaire 9 7% Urothélium 15 5% Intestin grêle >25 4%

ESTIMATION DU RISQUE CUMULE A 70 ANS DANS LE SYNDROME DE LYNCH

EN 2009

LE CANCER DE L’ENDOMÈTRE DANS LE SYNDROME DE LYNCH

• Souvent le premier cancer • Age moyen au diagnostic : 48 ans

• 10 à 30% des cancers de l’endomètre avant 50 ans correspondent à un syndrome de Lynch

• Modalités de surveillance : échographie transvaginale -hystéroscopie et biopsies, à partir de 30 ans et tous les ans à tous les 2 ans Efficacité de l’échographie seule dans population à risque : 0

• Hystérectomie prophylactique préconisée après 40 ans après tout projet parental

MSH2 MSH6

MLH1/PMS2

MSH2 MSH6

MLH1/PMS2

MSH2 MSH3

MLH1/PMS2

MSH2

MLH1/PMS2

X

- Mésappariement d'une seule base

- Délétion ou insertion d'une seule baseMSH3ou

- Grande délétion ou insertion

- Lésion induite de l'ADN ?

LE SYSTEME MMR DE REPARATION DE L’ADN CHEZ L’HOMME

Mutation constitutionnelle d'un gène de la réparation

Inactivation somatique du second allèle

Instabilité somatique de séquences répétées

HISTOIRE NATURELLE DU SYNDROME DE LYNCH

Phénotype RER(Replication ERror)

Instabilité Microsatellitaire

(MSI)

Signature moléculaire

dans les tumeurs

MSH2

INTERET DE L ’IMMUNOHISTOCHIMIE

Cibler l’altération moléculaire MSH2 MSH6

MLH1/PMS2

ExpressionExtinction

Mutation constitutionnelle d'un gène de la réparation

Inactivation somatique du second allèle

Instabilité somatique de séquences répétées

Inactivation somatique de gènes ciblesRécepteur de type II du TGF , IGFRII, BAX, CASP1, MSH3, MSH6…

HISTOIRE NATURELLE DU SYNDROME DE LYNCH

Cancer

Pén

étra

nce

inco

mp

lète

Phénotype RER(Replication ERror)

Instabilité Microsatellitaire

(MSI)

QUAND EVOQUER LE SYNDROME DE LYNCH ?

Cancer de l’endomètre < 65 ans

Cancer colorectal ou cancer du spectre

2. Cancers primitifs multiples synchrones ou métachrones le premier < 50 ans

3. Cancer de l’endomètre < 50 ans de phénotype RER+

Adénocarcinome colorectalAdénocarcinome de l’endomètreAdénocarcinome de l’estomac Adénocarcinome de l’ovaireTumeur du bassinet et des voies urinaires

1.

Colon, 32 ans Endomètre, 46 ans

Colon, 62 ans

Colon, 36 ans

WT/ mt

PRISE EN CHARGE DES FAMILLES ATTEINTES DE SYNDROME DE LYNCH EN 2009

WT/ WT WT/ WTWT/ mt

Mutation d’un gène MMR

SURVEILLANCE DES PORTEURS D’UNE MUTATION D’UN GENE MMR

Chromoendoscopie +++tous les 2 ans

à partir de 20 anset hystéroscopie

avec biopsieà partir de 30 ans

“Women with a known or suspected mutation in a DNA mismatch repair gene, or who are at risk based on a documented mutation in the family, should be offered annual endometrial biopsy beginning at age 30 to 35 years. Transvaginal ultrasound likely has no role in screening for endometrial cancer premenopausally but may assist in evaluating the ovaries and is recommended annually. Additional studies are necessary to define the most appropriate and effective gynecological cancer screening for women with Lynch syndrome”.

JAMA, September 27, 2006

SURVEILLANCE DES PORTEURS D’UNE MUTATION D’UN GENE MMR

Mutation d’un gène MMR

Colectomie prophylactique ?

Pas de recommandation

systématique

Hysterectomie prophylactique :

Après la ménopause

Chromoendoscopie +++à l’indigo carmin

tous les 2 ans à partir de 20 anset hystéroscopie /

échographie avec biopsie

à partir de 30 ans

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