Diagnostic et prise en charge des Maladies d’Alzheimer et Apparentées

Les démences mixtes : aspects épidémiologiques, cliniques

et diagnostiques

Marie-Anne MACKOWIAKCMRR Lille

Marie-anne.mackowiak@chru-lille.fr

Date : 02/10/2020

Liens d’intérêtØ Pas de conflit d’intérêt en lien avec cette présentation

Introduction

Delay et Brion, Rev neurol, 1961; Tomlinson, J Neurol Sci 1970; Roman, Neurology, 1993; Rockwood, Ann N Y Acad Sci, 2000

• La plupart des études épidémiologiques ont défini les «troubles neurocognitifs mixtes» comme la coexistence d’une MA et de lésions vasculaires cérébrales

• Association fréquente de ces 2 processus lésionnels chez la personne âgée

• FdR communs (HTA, Apoε4, dislipidémie, …)• La neuro-imagerie a permis d’améliorer significativement le diagnostic des

démences mixtes • Mais les études neuropathologiques montrent que le diagnostic reste

sous-évalué du vivant des patients

Introduction

Chui, Alzheimer research &therapy, 2015

Introduction

Longstreth, Stroke, 1996; Longstreth, J Neural Transm Suppl, 1998; Kuller, Neurology, 2005; Zarow, Brain Behav, 2012; Henon, Stroke, 1997;

Henon, Neurology, 2001; Pendlebury, Lancet Neurol, 2009

• Diagnostic difficile : rôle respectif de chaque pathologie ?§ Prévalence élevée d’hyperdensités en IRM chez les sujets âgés (Longstreth, 1996

&1998) et chez MA (Kuller, 2005)§ Atrophie hippocampique non spécifique MA

§ dans 28% des DV (Zarow, 2012)

• AVC multiplie par 2 le risque de démence et peut révéler une MA infraclinique :§ Les troubles cognitifs peuvent précéder l ’AVC sans que le diagnostic n’ait été

porté (Hénon, 1997 et 2001; Pendlebury, 2009)§ Démences post-AVC pas toutes la conséquence directe de lésions vasculaires :

2/3 DV, 1/3 MA + pathologie cérébrovasculaire (= démence mixte)

Introduction

Nun study, Snowdon, JAMA, 1997

• Diagnostic difficile : rôle respectif de chaque pathologie ?§ Nun Study (1997) =

o Neuropathologie = 39% de démences mixteso Effet synergique des lésions MA et vasculaires

• Au même stade démentiel, moins de lésions MA chez les patients ayant des lésions vasculaires

DEMENTIA DEMENTIA

ADAD Lésions

vasculaires

Normal Cognitive Function

Epidémiologie

Etudes neuropathologiques

Kalaria, J Clin Neurol, 2006

• Prévalence des démences mixtes plus élevée que celle des études épidémiologiques classiques

Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study, Lancet, 2001; Westover, Neurology, 2013

• Lésions vasculaires fréquentes dans les cohortes clinico-pathologiques des sujets âgés :

- Infarctus macroscopique : 30 à 50% des sujets - microinfarctus et lésions des petits vaisseaux pas toujours

visualisées en IRM utilisées en soins courants - Si prise en compte infarctus microscopiques, pathologie des petits

vaisseaux, anomalies de la SB ® > 75% des sujets âgés

Etudes neuropathologiques

Micro-infarctus Cérébraux (MIC)

• Données autopsiques (Brundel, 2012) :- 24% des sujets âgés non déments- 43% des MA- 62% des VD

• Données clinique : CM de Singapour (Veluw, 2015)

- 238 patients (72+/- 9,1 ans; 51% F)- 32% ↔ MIC en IRM 3T

o 52% : 1MICo 15% : 2 MICo 33% : ≥ 3 MIC

- Pariétal +++- Associés à atteinte du langage et visuo-

constructive- Associés : dyslipidémie, ATCD AVC et

pathologies cardio-vasculairesBrundel, J Cereb Blood Flow Metab, 2012; Veluw, Alzheimer& Dementia, 2015

Micro-infarctus Cérébraux (MIC)

Yilmazer-Hanke, Acta Neuropathol commun, 2020

IRM 11.7T

Définition des DM

• Le concept de démence mixte = Large spectre de combinaison possible- Difficultés de proposer un seuil lésionnel au-delà duquel les modifications

neuropathologiques doivent être considérées comme significatives

• Démences mixtes si :- MA + larges infarctus - Mais importance des lacunes, de l’atteinte des petits vaisseaux et des micro-

lésions !!!!

Lésions Alzheimer

Critères diagnostiques de DM

Rockwood, Ann NY Acad Sci, 2000

• Consortium for the Investigation of Vascular Impairment of Cognition (CIVIC) : ð 2 démarches possibles pour poser le diagnostic de démence mixte :

1) Sujet dont le diagnostic clinique et neuropsychologique est évocateur d’une MA & imagerie cérébrale ↔ lésions vasculaires

2) Sujet répondant à la fois aux critères cliniques de MA et de DV

Critères de MA (clinique et recherche)

Mc Kahnn, 2011

• Critères démence liée à la maladie d’Alzheimer du NIA-AA (Mc Kahnn, 2011)§ Probable démence liée à la MA :

o Critères cliniqueso +/- Evidence du processus neuropathologique de MA

§ Parmi les possibles démences liée à la MA : étiologies mixtes (vasculaire, DCL ou autres) o Mixte MA + vasculaire: critères cliniques MA avec soit

• AVC relié temporellement au début ou à l’aggravation de la démence ou• lésions vasculaires multiples et extensives ou anomalies étendues de la SB

o Preuve du processus neuropathologique de MA (biomarqueurs LCR, TEP amyloïde, examen neuropathologique)

Critères de MA (recherche)

Dubois, Lancet Neurol, 2014

• Critères de recherche IWG-2 (Dubois, 2014) : « maladie d’Alzheimer mixte » § Critères de MA (clinique et biomarqueurs de lésions

neuropathologiques) § Présence d’une pathologie associée :

o Pathologie cérébrovasculaire :• Histoire documentée d’un AVC et/ou signes neurologiques focauxET• ≥ 1 anomalie suivante sur l’IRM : lésion vasculaire en relation avec l’AVC

clinique, pathologie des petites artères, infarctus lacunaire stratégique ou hémorragies cérébrales

Critères DV

Romàn, Neuroogy, 1993

• NINDS-AIREN (Romàn, 1993) :- Démence vasculaire probable

↔ Temporalité AVC/démence- Démence vasculaire peu probable

oTrouble de la mémoire précoceoEvolution progressive

- Démence mixte ® Maladie d’Alzheimer accompagnée d’une pathologie cérébrovasculaire

(Romàn, 1993 et 2002)• Premiers critères sur le modèle MA avec trouble de la mémoire

prédominant : difficile de distinguer DM des DV

Critères VASCOG

Sachdev, Alzheimer Dis Assoc Disord, 2014

• DV probable = Une des présentations cliniques suivantes :• Début des troubles cognitifs relié temporellement à un

événement cérébrovasculaire (début brutal, aggravation en marche d’escaliers, …), et persistant 3 mois après l’événement

• Troubles cognitifs /profil sous-cortico-frontal, en l’absence d’ AVC clinique et ≥ 1 des éléments suivants : troubles de la marche précoce (marche à petits pas, démarche apraxique, …), symptômes urinaires (pollakiurie, urgenturie), troubles de personnalité et de l’humeur (aboulie, dépression ou hyperémotivité)

• Lésions vasculaires significatives (IRM +++ ou TDM)

Critères VASCOG

• DV pure peu probable : Trouble de la mémoire précoce et aggravation progressive des troubles de la mémoire et d’autres fonctions cognitives (sans lésion focale sur l’imagerie)« MA avec lésions cérébrovasculaires associées

§ En recherche clinique et thérapeutique, utilisation des biomarqueurs (LCR, TEP) pour diagnostiquer une MA

Sachdev, Alzheimer Dis Assoc Disord, 2014

En résumé

McKahnn, Alzheimers Dement, 2011; Dubois, Lancet Neurol, 2014; Sachdev, Alzheimer Dis Assoc Disord 2014

• Critères MA - + lésions vasculaires contributives sur l’IRM↔ « Expertise clinico-radiologique »

• Critères DV - Profil cognitif atypique (troubles en mémoire épisodique +++)- Evolution progressive des troubles cognitifs/en mémoire épisodique- Marqueurs du processus neuropathologique de MA (PL, TEP-FDG ou

amyloïde, IRM)

• Angiopathie amyloïde

Présentation Clinique des DM

• Sujets plus âgés (Bruandet,2009; James,2012; De Reuck, 2018)

• Femmes (Del Ser, 2005)

• Population Afro-américaine (Barnes, 2015)

• Niveau socio-culturel faible (Rockwood, 2000; Del Ser, 2005)

• Troubles du comportement et de l’humeur > MA• Signes et symptômes neurologiques (Rockwood, 2000) :

§ Marche lente§ Signes de focalisation§ Signes frontaux

• Présence de FDR vasculaire non obligatoire (Lee, 2000; Heyman, 1998; Del Ser, 2005; Rockwood, 2000)

Profil neuropsychologique des DM

Chui

• Subcortical Ischemic Vascular Dementia (SIVD) Study (Chui, 2006; Reed, 2007; Jagust, 2008; Zheng, 2013) :

Þ Profil neuropsychologiques des démences mixtes (AD + SIVD) = proche de la MA /Trouble de la mémoire > Troubles exécutifs

« Effet de la pathologie Alzheimer sur la sévérité et le profil neuropsychologique

• Profil cognitif de MA (profil typique) : +++o + trouble des fonctions exécutives (ralentissement, trouble de la

flexibilité mentale…) (Kang, 2016)o + réduction des fluences verbales (Snowdon, 1997; Reed, 2007)o + trouble attentionnel (Kandiah, 2009, Dong,2013)o +/- troubles visuoconstructif (Snowdon, 1997; Dong, 2013)o Score cognitif global (Schmidtke, 2002;Dong, 2013)

• DV + MA associée :- Profil sous-cortico-frontal +++- + trouble de la mémoire épisodique- + évolution progressive

Plus sévère que MA

pure

Profil neuropsychologique des DM

Imagerie Morphologique

• IRM : 3D-T1, T2, Flair, T2*-écho de gradient, et diffusion/ADC :

§ Lésions vasculaires : infarctus de grande taille, infarctus multiples ou stratégiques (thalamus, NGC), lésions extensives de la SB, hémorragies, …

§ Angiopathie amyloïde§ Atrophie cérébrale : diffuse et /ou focale (hippocampe, régions

temporo-pariéto-occipitales)

Fazekas F, AJR, 1987

Angiopathie Amyloïde

Lee, Neurology, 2011; Ossenkenppele, JAMA, 2015

• TEP :§ Intérêt de la TEP amyloïde dans le diagnostic des DM chez les sujets avec

critères cliniques et IRM de DV ?§ Métaanalyse (Ossenkoppele, 2015) : 1359 sujets MA, 538 démence non

MA, 1849 contrôles§ DV : Charge amyloïde augmente avec l’âge et le statut ApoE4 :

• Si Apo E4 - : 7 % à 50 ans à 29 % à 90 ans• Si ApoE4 + : 25 % à 50 ans à 64 % à 90 ans

§ Quel retentissement clinique des lésions amyloïdes détectées par la TEP ?§ Lee et al (2011) : 45 patients avec anomalies sévères de SB :

§ 31 PIB-§ 14 PIB+ : rappel différé ↓, moins d’infarctus lacunaire, plus d’ATI

Imagerie fonctionnelle et lésionnelle

Biomarqueurs du LCR

Eckerström, Alzheimers Dis, 2019; Kester, JAMA, 2014; Wallin, J Cereb Blood Flow Metab, 2016

• Démences mixtes : biomarqueurs de MA (Eckerström, 2019) :§ æ Aβ1-42, ä Tau-Total et P-Tau

• Pas de biomarqueurs spécifiques des DV (Sachdev, 2014)

• Amsterdam Dementia Cohort (Kester, JAMA, 2014) :§ Microbleeds et lésions de la SB associées avec abaissement Ab1-42

o angiopathie amyloïde ?§ Lacunes associées à une ä Ab1-42 et æ de Tau

• Gothenburg studies (Wallin, 2016): « SIVD pure »§ Abaissement possible de Aβ42 (mais T-Tau et P-Tau normaux)§ Élévation ratio albumine LCR/albumine sérique

Profil évolutif

A Bruandet et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:133-139

Adjusted predicted Mini Mental State Examination (MMSE) decline according to type of dementia (N = 970; mixed random effect regression model).

A Bruandet et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:133-139

Actuarial survival curves from diagnosis according to type of dementia (N = 970).

A Bruandet et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:133-139

Profil évolutif

Pillai JA. Impact of Alzheimer's Disease, Lewy Body and Vascular Co-Pathologies on Clinical Transition to Dementia in a National Autopsy Cohort.

Dement Geriatr Cogn Disord 2016;42(1-2):106-16.

Cohorte prospective avec confirmation neuropathologique du NACC (National Alzheimer’sCoordinating Center database fondé par le NIA)

Impact of Alzheimer's Disease, Lewy Body and Vascular Co-Pathologies on Clinical Transition to Dementia in a National Autopsy Cohort

• Pillai JA. Impact of Alzheimer's Disease, Lewy Body and Vascular Co-Pathologies on Clinical Transition to Dementia in a National Autopsy Cohort. Dement Geriatr Cogn Disord 2016;42(1-2):106-16.

Prise en charge

• Prise en charge optimale des FDR• Prévention secondaire des AVC• TTT de la MA :

- Iache- Memantine

• Traitement symptomatique des troubles du comportement, ….• Kiné, ortho, ESAD, …

Cas clinique

• Madame G, 76 ans, droitière, • CAP de couture et travaillait en usine jusque l’âge de 56 ans. • Antécédents:

- infarctus thalamique gauche révélé par une HLH gauche et des troubles du langage,

- HTA et hypercholestérolémie traitées (Bipreterax, Tahor 80)• Au niveau familial, sa mère (93 ans) = troubles cognitifs depuis l’âge de

80 ans non suivis

Cas clinique

• Histoire de la maladie : - La patiente et son mari décrivent surtout depuis l’AVC des troubles

phasiques à type de manque du mot, de paraphasies, de troubles de la syntaxe (orthophonie 2 fois/s)

- Oublis des dates d’anniversaire. - PAS : désorientation temporo-spatiale, trouble du calcul, trouble

praxique, trouble gnosique. - Autonomie = ¾ (ne conduit plus depuis AVC)

Cas clinique

• 1er Bilan :- Examen neurologique normal- MMS = 23/30- 5 mots de Dubois = 5/10 (3+0,1+1)- BREF =13/18- Fluences verbales et catégorielles basses- Praxies réflexives, idéomotrices, et idéatoires = N

Cas clinique

• Mattis 114/144* (<Pc 1):- Attention: 36/37 (Pc 41-59)- Initiation/Persévération: 26/37* (<Pc 1)- Construction: 6/6 (Pc 41-59)- Raisonnement: 32/39* (Pc 2)- Mémoire:14/25* (Pc <1)

• RL/RI

• Visual Association Test:- Essai 1: 5/6 , Essai 1+2: 11/12, Essai différé: 6/6

Cas clinique

• Test des portes de Baddeley: partie A: 11/12 (Pc 75), partie B: 8/12 (Pc 50)• Trail Making Test:

o Partie A: 53’’ (0 erreur), Pc 10-20 (normal)o Partie B: 228’’ (0 erreur): Pc<10 (déficitaire)

• Test de Stroop, version victoria: normal• Attention: Code de la WAIS: 38 signes traités en 2 minutes

(médiocre)• Aptitudes visuo-constructives et gnosies: normales

Cas clinique

•Réévaluation à 1 an: - Persistance du manque du mot (suivi

orthophonique 2 fois/s)- Majoration des oublis avec propos répétitifs- Nécessite une supervision des prises

médicamenteuses- Ne gère plus les papiers administratifs

Cas clinique

Cas clinique

• Mattis 111/144* (<Pc 1):- Attention: 35/37 (Pc 29-40)- Initiation/Persévération: 28/37* (Pc 1)- Construction: 6/6 (Pc 60-71)- Raisonnement: 33/39 (Pc 3-5)- Mémoire:10/25* (Pc <1)

• Troubles en mémoire verbale +++• Alteration de la mémoire visuelle • Le reste des épreuves = tout à fait superposable par rapport au précédent

bilan

Cas clinique

• Contrôle IRM : lésions vasculaires superposables• PL :–AB1-42 = 567 pg/ml– Tau-T = 641 pg/ml–P-Tau = 85 pg/ml

Cas clinique

Cas clinique

• Mme R, 80 ans, veuve• Niveau brevet, gestion administrative entreprise de son

époux• Pas de plainte spontanée • Ses enfants rapportent des troubles de mémoire depuis 2-3

ans (après le décès de sa sœur) d’évolution progressive• Retentissement sur l’autonomie• ATCD : dépression

Cas clinique

• MMSE = 21/30• 5 mots de Dubois = 5/10 (3+1, 0+1)

• BREF = 10/18• Mattis = 105/144• RL/RI 16 items : RI : 12 VAT

RL1 :1/16 RT1 : 5/16 Essai 1 = 3/6 RL 2 : 2/16 RT2 : 6/16 Essai différé = 2/6 RL 3 : 1/16 RT3 : 3/16 Essai 1+2 = 7/12 RLD : 0/16 RTD : 2/16

• TMT B, Attention et stroop victoria : déficitaire

Cas clinique

Cas clinique

Ce qu’il faut retenir…• Diagnostic difficile

§ Données de corrélation cliniques/neuropathologie ® DM sous estimée dans les cohortes épidémiologiques

• Intérêt des cohortes prospectives clinico-radio-pathologiques :§ Critères diagnostiques de MA et DV actualisés§ Harmonisation progressive et nécessaire des outils

neuropsychologiques, IRM (seuil de lésion vasculaire) et neuropathologiques

§ IRM 3T et plus, biomarqueurs (PL, TEP amyloïde, …) ++++

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Merci pour votre attention

Références-clefsØ Helena C Chui, Liliana Ramirez-Gomez.

Clinical and imaging features of mixed Alzheimer and vascular pathologies. Alzheimers ResTher. 2015; 7(1):21.

Ø Rockwood, et al. The diagnosis of mixed dementia in the in the Consortium for the Investigation of Vascular Impairment of Cognition (CIVIC). Ann N Y Acad Sci . 2000.

Ø David A. Snowdon, et al. Brain Infarction and the Clinical Expression of Alzheimer Disease. The Nun Study. JAMA. 1997;277(10):813-817.

Ø Perminder Sachdev, et al. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2014 Jul-Sep; 28(3): 206–218.

Ø Mc Kahnn et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommandation from the NIA-AA workgroup on diagnostic guidelines for AD. Alzhmers Dement 2011;7(3): 263-269.

Ø Dubois B, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria [published correction appears in Lancet Neurol. Lancet Neurol. 2014;13(6):614-629.

Ø Bruandet et al. Alzheimer disease with cerebrovascular disease and vascular dementia : clinical featuresand course compared with Alzheimer disease. JNNP, 2009;80(2): 133-139.