Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci Bactéries Procaryotes...

Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci

Bactéries

ProcaryotesEucaryotes

Sont des eucaryotes Partagent la plupart des voies métaboliques fondamentales avec les eucaryotes supérieurs

Manque de cibles spécifiques

Mammifères/végétaux Champignons

•Paroi cellulaire •membrane plasmatique•cytoplasme : noyau, appareil de golgi, réticulum endoplasmique, mitochondries, corps lipidiques, vacuoles

Paroi cellulaire fongique

1,6glucans

1,3

PPL bilayer

chitin

ergosterol

1,3 glucansynthase

mannoproteins

Cibles antifongiques

Paroi cellulaire glucanes ChitineMannoprotéines

Membrane plasmatique

Cytoplasme

Noyau ADN

Echinocandines :caspofungine

Antibiotiques polyènes :Amphotéricine Bdérivés azolés:kétoconazole,fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole

GriseofulvineFluoropyrimidines :5-fluorocytosine

5 classes d ’antifongiques

allylamines : terbinafine

Définitions

• Antifongiques topiques

• Antifongiques systémiques

Définitions

• Antifongiques topiquesactifs in situ, par contact, non absorbéspar le tube digestif après prise orale

Antifongiques topiques:Exceptions à cette définition:• terbinafine (Lamisil*) voie orale• griséofulvine (Griséfuline*) voie orale=Antifongiques « systémiques » à action« topique »: absorption digestive, passageplasmatique et concentration dans lescellules kératinisées superficielles

Définitions• Antifongiques topiques:actifs in situ, par contact, non absorbéspar le tube digestif après prise orale• Antifongiques systémiques:absorbés par voie orale ou par voie IVavec diffusion au niveau du foyerinfectieux

Développement commerciale des antifongiques

1950Griseofulvin

1960Amphotéricin B

Miconazole ClotrimazoleFlucytosine

1980Kétoconazole

(po)

1990Fluconazole iv po

ItraconazoleTerbinafine

formulations lipidiques AmB

2000Caspofungin ivVoriconazole

iv po

MicafunginAnidulafungin

RavuconazoleSordarins...

2005Posaconazole

(po)

Antifongiques systémiques

Candidose

Cryptococcose

Fusariose

Aspergillose

Pneumocystose

Zygomycose

HistoplasmoseAlternariose

Mycose Indéterminée

Cibles antifongiques

Paroi cellulaire glucanes ChitineMannoprotéines


Cytoplasme

Noyau ADN


Antibiotiques polyènes :Amphotéricine Bdérivés azolés:kétoconazole,fluconazole, itraconazole, voriconazole




3 Cibles antifongiques

Paroi cellulaire


Noyau ADN


Antibiotiques polyènes :Amphotéricine Bdérivés azolés:kétoconazole,fluconazole, itraconazole, voriconazole




Spectre d’activité des antifongiques in vitro

Candida spp.

Cryptococcus neoformans

Aspergillus spp.

Pneumocystis spp.

Hyalohyphomycètes

Phaeohyphomycètes

Zygomycètes

Champ. dimorphiques

AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS

Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004

azolésEspèce

Mécanismes d ’action des Antifongiques systémiques

La membrane plasmatiqueest une cible essentielle des antifongiques

Dans la membrane, les lipideset parmi les lipides les stérols...

Ergostérolstérol majeur de la membrane plasmatique fongique :

à l ’exception de Pneumocystis jiroveci structure différente de celle du cholestérol

I. Amphotéricine B (AmB)

•Antibiotique de la famille des macrolides polyéniques •Fermentation d ’une souche de Streptomyces

Cible : membrane plasmatique

•AmB se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals

Canaux transmembranaires

(AmB)


•AmB se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals


(AmB)

Lyse cellulaire fuite massive potassium, entrée sodiumœdème cellulaire dysfonctionnement cellulaire, cytolyse

De plus, les anomalies membranaires induites diminuent l’adhésion des cellules entre elles et aux cellules endothéliales

conséquences interaction AmB-ergostérol

l ’AmB a une activité fongicide vis-à-vis de la plupart des cellules fongiques sauf P. jiroveci

• Spectre d ’activité : Large levures, champignons filamenteux et dimorphiques

• Résistance AmB : rare souches résistantes : modification qualitative ou quantitative en stérolspeu d ’études sur la base génétique de la résistance aux polyènes

Amphotéricine B - Candida spp.POINTS FORTS

• Activité in vitro importante – CMI : [0,02 - 2 µg/ml]– CMI 1 µg/ml 1% Candida spp. isolées des hémocultures

• Activité fongicide

• Candida sp. : absence de résistance intrinsèque– résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml – Résistance secondaire exceptionnelle

Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapyPatterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999


• Activité in vitro importante• Activité fongicide

– concentration-dépendante, augmente directement avec la C° AmB au site d ’infection – effet post antifongique

activité persiste après chute C° < C° fongicide

• Candida sp. : absence de résistance intrinsèque– résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml – Résistance secondaire exceptionnelle



• Activité in vitro importante


• Candida sp. : absence de résistance intrinsèque– résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml

C. krusei, C. glabrata, C. lusitaniae, C. guillermondi, C. rugosa, C. lipolytica

C. tropicalis, C. albicans

– Résistance secondaire exceptionnelle


Amphotéricine B - Aspergillus spp.

• Résistance secondaire n’a pas été détectée *– isolats résistants ont été obtenus au laboratoire **

• Résistance primaire a été observée en clinique et in vitro ***

– A. terreus, A. nidulans,– A. flavus

* Moosa et al., JAC 2002; Dannaoui et al., J Med Microbial, 2004** Manavathu et al., JAC 1998;*** Kontoyiannis & Levis, Lancet 2002; Clancy et al., AAC 1999; Lass-Florl et al., JAC, 1998,

Données de Pharmacocinétique


• Absorption digestive faible < 5% +++• Administration voie intraveineuse (1 mg/kg)taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf)- 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion- 1 à 2 µg/ml : après 24h- 0.25 µg/ml : X jours


• Absorption digestive faible < 5% +++• Administration voie intraveineuse (1 mg/kg)taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf)- 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion- 1 à 2 µg/ml : après 24h- 0.25 µg/ml : X joursForte liaison aux protéines sériques >95% lipoprotéinesC° tissulaires AmB se concentre surtout dans le foie, moindre degré dans la rate, les poumons et les reins. Faible pénétration LCR et cerveau : 2 à 4%Excrétion urinaire et biliaire < 25%Pas de métabolites identifiés

demi-vie plasmatique : 24 à 48 hexcrétion lente et non exponentielle avec relargage à partir des tissus pendant plusieurs semaines

Répartition de l ’activité de l ’AmB après injection IV

65% stockés dans les tissus

20%Elimination bile

5%Elimination rénale

10%Plasma

• Affinité AmB ergostérol > cholestérol

Toxicité sélective de l ’AmB ?

• Affinité AmB ergostérol > cholestérol

• AmB peut se fixer de façon non spécifique aux phospholipidescholestérol : favoriserait l ’insertion de l ’AmB dans la membrane en modifiant la structure physique des phospholipides membranaires

Effet permissif cholestérol Toxicité rénale de l ’AmB(modèle de cellules tubulaires rénales en culture, Joly V., 1992, J Inf Dis)

Toxicité sélective de l ’AmB ?

Toxicité de l ’AmB

Complication majeure du traitement

Toxicité rénale (interrompre le traitement)Atteinte glomérulaire (réduite par les liposomes) et tubulaireEn générale réversible

Toxicité extrarénale• Fréquente (50% des patients) : Fièvre, frissons

pendant la perfusion ou pendant les heures qui suivent • Diminution de 20 à 30% de l ’hématocrite (complication tardive)• Pulmonaire rapportée

AmB injectable : Fungizone® AmB-desoxycholate

Améliorer index thérapeutique

Augmenter sélectivité activité anticellulaire AmB- Transfert sélectif AmB vers cellules fongiques- Réduction quantité AmB libre responsable effet toxique

AmB vectorisée

AmB désoxycholate : 3 formesforme monomérique peu toxique activité AFformes polymérique et oligomérique toxicité de la molécule

équilibre entre ces formes dépend du solvant

AmB lipophile : solubilisation milieu lipidique favorise proportion de molécules monomériques

Il existe 3 formulations lipidiques d’AmB

Nomposologie

Fungizone ®0,6 mg/kg

AmBisome®3 mg/kgAbelcet ®(ABLC)5 mg/kgAmphocil ®ABCD

Composition

Désoxycholate

NSPC/Cho/DSPG

DMPC/DMPG

Cholestéryl sulfate

Formetaille

Micelles<20 nm

vésicules60-80 nmRubans1,6 - 11 µm

Disques122 nm

%AmBmole

34

10

35

50

ASC vs Fungizone

-

Supérieure

Inférieure

Identique

C maxµg/ml

1 ± 0,5

23 ±10

2 ± 0,8

Lipid Amphotericin B Formulations

Ribbon-like particlesRibbon-like particlesCarrier lipids: DMPC, Carrier lipids: DMPC, DMPGDMPGParticle size Particle size (µm): 1.6-11 : 1.6-11

Abelcet Abelcet ®® ABLC ABLC Amphotec Amphotec ®® ABCD ABCD Ambisome Ambisome ®® L-AMB L-AMB

Disk-like particlesDisk-like particlesCarrier lipids: Cholesteryl Carrier lipids: Cholesteryl sulfatesulfateParticle size Particle size (µm): 0.12-0.14 : 0.12-0.14

UnilaminarUnilaminar liposomeliposomeCarrier lipids: HSPC, DSPG, Carrier lipids: HSPC, DSPG, cholesterolcholesterolParticle size Particle size (µm) : 0.08 : 0.08

DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholineDMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol

HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholineDSPG-Distearoyl phosphitidylcholine

Cible : membrane plasmatique

II. Les azolés inhibiteurs de la voie de synthèse de l ’ergostérol

C14-demethylase

Thiocarbamates

C14-demethylase

enzyme P450-dépendante

voie de synthèse de l ’ergostérol

C14-demethylase

Thiocarbamates

C14-demethylase

enzyme P450-dépendanteenzyme P450-dépendante

Lanostérol

Azolés

voie de synthèse de l ’ergostérol

2 familles Azolésstructure du noyau azoleimidazolés : miconazole, ketoconazole triazolés : fluconazole, itraconazole, voriconazole

2 familles Azolés

déplétion ergostérolaccumulation

stérols aberrants méthylés

Activité fongistatiqueAltération de la structure et des fonctions membrane plasmatique (transports nutritionnels et la synthèse de chitine)

Lanostérol

14-déméthyl-lanostérol

conséquence 1hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l ’interaction avec les enzymes

de la biosynthèse de l ’ergostérolImidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant

et la voie de synthèse des lipidesvoriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylaseItraconazole : inhibition 3-kétoréductase

Les azolés ont des structures chimiques très différentes

conséquence 1hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l ’interaction avec les enzymes

de la biosynthèse de l ’ergostérolImidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant

et la voie de synthèse des lipidesvoriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylaseItraconazole : inhibition 3-kétoréductase

Conséquence 2spectre antifongique différent +++• fluconazole : spectre étroit levures : Candida et Cryptococcus neoformans• kétoconazole, itraconazole, voriconazole : spectre largelevures, champignons filamenteux : Aspergillus, Scedosporum, Fusariumquelques champignons dimorphiques tropicaux

Les azolés ont des structures chimiques très différentes

Conséquence 3propriétés pharmocinétiques différentes

Biodisponibilité par voie oraleLiaisons aux protéinesdemi-vie d ’éliminationdiffusion viscéralediffusion LCRélimination urinaire sous forme active

itraconazole

70%

> 99%24-42h+++<1%

fluconazole

> 80%

11%22-31h++++++80%

voriconazole

96%

6h-9h++++++< 1%

Propriété

Profils de sensibilité des différentes espèces de Candida

Espèce Fluconazole Itraconazole AmBC. albicans S S SC. tropicalis S S SC. parapsilosis S S SC. glabrata S-DD-R S-DD-R S-IC. krusei R S-DD-R S-IC. lusitaniae S S S-R

Pfaller et coll., Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: 121-129Pfaller et coll., AAC 2002; 46: 3518-3521

*

* Fluco : S < 8 µg/ml SDD : 16-32 µg/ml R> 64 µg/ml **Itra : S < 0,125 µg/ml SDD : 0,25 µg/ml R> 0,5 µg/ml

**

Activité in vitro du voriconazole

NCCLS, M27-A2 C. albicans 0.015-0.5C. parapsilosis 0.015-0.125C. kefyr 0.015C. tropicalis 0.03-16C. glabrata 0.25-4C. krusei 0.25-2C. lusitaniae 0.5

MIC90 Très actif contre C. albicans

Vorico CMIs proches des CMI du fluco et Itra et tendent à être + élevées pr les isolats CMIs très élevées au fluco

Seuil n’est pas encore établi (1 µg/ml ??)

Matar et al. AAC 2003; 47: 1647; Chryssanthou et al. JCM 2002; 40: 3841; Laverdiere et al. JAC 2002; 50: 119; Pelletier et al. J Med Microbiol 2002; 51: 479; Pfaller et al. DMID 1999; 35: 19; Uzun et al. DMID 2000; 38: 101

Activité

> itraconazole

= fluconazole

>94% C. krusei

(R fluco ) sensible au vorico +++

• Souches Fluco S (CMI90 < 8 µg/ml)

– CMI90 vorico < 0.25 µg/ml

• Souches Fluco DDS (CMI90 12-32 µg/ml)

– CMI90 vorico < 0.5-1

• Souches Fluco R (CMI90 > 64 µg/ml)

– CMI90 vorico > 8 µg/ml

Jeu et al.,: Clinical therapeutics, 2003

Voriconazole : activité in vitro vis-à-vis de Candida spp.*S = (CMI90)<4 µg/ml R = (CMI90)>8 µg/ml

Mécanismes de Résistances des levures aux azolés et AmB

voie de biosynthèse de l ’ergostérol

Mécanismes de Résistance aux azolés

1) mutation du gène ERG11C 14 -déméthylasemutations ponctuelles (4 bien identifiés)

132 : Tyr His405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys

réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème


1) mutation du gène ERG11C 14 -déméthylasemutations ponctuelles (4 bien identifiés)

132 : Tyr His405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys

réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème

résistance intrinsèque C. krusei

R certaines souches C. albicans


2) Surexpression du gène ERG11

Surproduction C 14 -déméthylase corrélation ARNm- mutation au niveau du promoteur du gène- duplication de gène

Résistance partielleC. albicans, C. glabrata


3) Phénomène d ’effluxElimination des azolés

dérégulation expression gènes transporteurs membranaires- pompes de type ABCproteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrataet A. fumigatus résistance à tous les azolés +++Résistances X


3) Phénomène d ’effluxElimination des azolés

dérégulation expression gènes transporteurs membranaires- pompes de type ABCproteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrataet A. fumigatus résistance à tous les azolés +++Résistances X- pompe types MT :famille des facilitateurs membranaires MDRspécifique de la résistance au fluconazole+++C. glabrata et C. krusei


4) Mutation gène ERG3 delta 5,6 désaturase

altération de la composition en stérols paroi membranaireaccumulation de stérols méthylés qui peuvent remplacer l ’ergostérol

résistance couplée à la résistance à l ’AmB

0102030405060708090

100

1992

2001

% s

ouch

es s

ensi

bles

Absence d’émergence de résistance en 10 ans Point fort fluconazole ...

CMI 8 µg/ml

Pfaller et al., CMI 2004

6082 isolats - hémocultures - 32 pays

0102030405060708090

100

C. alb

icans

C. gla

brat

a

C. par

apsil

osis

C. kru

sei

C. tro

pical

is

Candi

da sp

.

Europe

USA

ASIE

% s

ouch

es s

ensi

bles

Epidémiologie de la sensibilité Point fort fluconazole …

CMI 8 µg/ml

Pfaller et al., CMI 2004

Cible : Noyau

5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®)

•Base pyrimique analogue structural de la cytosine • soluble dans l’eau et stable •commercialisée en 1967

5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®)

5-FCCytosine perméase

5-F-Uracile

Cytosine désaminase

5-FUTP 5-FdUMP

Synthése protéique Synthése ADN

5-FC

ARNm

Activité fongicide spectre antifongiqueCandida, Cryptococcus neoformansespèce sensible : CMI < 4µg/ml

Résistance à la 5-Fluorocytosine 5-FC

• Candida, Cryptococcus neoformansCMI>16 µg/ml

résistance primaire résistance secondaire

Multiplicité de possibilités offertes à la cellules pour devenir résistante à la 5-FC

R

R

REssentiellement mutationsgènes codent enzymes

pénétration intracellulaire5-FC 5-FU

5-FC Cytosine perméase

5-F-Uracile

Cytosine désaminase

5-FUTP 5-FdUMP

Synthése protéique Synthése ADN

5-FC

ARNm

R

Vérifier la sensibilité des souches !!Ne jamais utiliser en monothérapie !!

• Biodisponibilité par voie orale >80%• Faible liaison aux protéines plasmatiques : 4%• Taux sériques : 25 à 50 mg/l• demi-vie d ’élimination : 3 - 6 heures• élimination urinaire substance active : > 75%•C° dans le LCR > 75%

Toxicité médullaire et hépatique : dose dépendante5-FC 5-FU par des désaminases d ’origine bactérienne !!Dosage plasmatique : taux sériques toxiques > 100 mg/l

5-FC : données de pharmacocinétique

Echinocandines : lipopeptide semi-synthétique

Inhibition non compétitive de la B(1,3)-D glucane synthase

Enzyme absente chez certaines espèces fongiquesCryptococcus neoformans, TrichosporonMucor, Rhizopus, Fusarium sp

modification cytologique et ultrastucturale de la cellule fongiquecellules fragilisées lyse cellulaireactivité fongicide

Cible : Paroi fongique

Cancidas® MSD

• Hydrosoluble disponible IVAdulte :50 mg/j-70mg/j

• Spectre : Candida, Aspergillus, champignons dimorphiquesPneumocystis jiroveci (Kystes)

• Pas de résistance croisée avec les autres antifongiques

Trois échinocandinesCancidas ® (caspofungin)Micafungin (FK463)Anidulafungin (VER 002)

Caspofungine : Activité in vitro remarquable sur les différentes espèces de Candida

• CMI : [ 0,004- 0,015 µg/ml]– plus basses que celles de l’amphotéricine B et du fluconazole

• Activité fongicide– Candida albicans– Candida tropicalis– Candida kefyr

incluant espèces R fluconazole – Candida glabrata– Candida krusei

Denning D., lancet 2003

• SANS activité fongicide- Candida parapsilosis- Candida guillermondi- Candida lusitaniae

Caspofungin et Formulations lipidiques de l ’amphtéricine B activité in vitro et in vivo sur les

biofilms de Candida albicans

Kuhn et al., AAC 2002; Schinabeck et al., AAC 2004

Candida albicans

Candida glabrata

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Candida krusei

Candida lusitaniae


Fongicide Fongistatique

azoléséchinocandine

sAmb 5F

C


Antifongiques et Activités in vitro chez Candida

spp.

v

4 classes

Spectre d’activité des antifongiques in vitro

Candida spp.

Cryptococcus neoformans

Aspergillus spp.

Pneumocystis spp.

Hyalohyphomycètes

Phaeohyphomycètes

Zygomycètes

Champ. dimorphiques



azolésEspèce

AMM Fungizone

Ambisome

Abelcet Cancidas Triflucan Sporanox Vfend Noxafil

ProphylaxieCandidose + - - - + - - -Empirique - + - + - - - -CuratifCandidose + +* + * + + + +* -Cryptococcose + + - - + - -Aspergillose + + +* +** - + + +**Fusariose etScedosporiose

+ - - - - - + +**

Zygomycose + - - - - +/- - -CH dimorphique + - - - - + - +Chromomycose + - - - - + - +**Coccidoïdomycose

+ - - - + + - +**

Indications des Antifongiques en France

* IR ou IR sous AmB** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

• Activité in vitro importante : CMI [0,01- 2 µg/ml]

95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml

A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans

et A. terreus

Exception : A. ustus


Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp.

Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001; Diekema et al., JCM 2003; Pavie et al., JCM 2005

CM

I 90

Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 , Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001

In vitro : Activité supérieure à l ’AmB

CM

F 90

Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001

In vitro : Activité supérieure à l ’AmBCM Fongicide

AMM Fungizone

Ambisome

Abelcet Cancidas Triflucan Sporanox Vfend Noxafil

ProphylaxieCandidose + - - - + - - -Empirique - + - + - - - -CuratifCandidose + +* + * + + + +* -Cryptococcose + + - - + - -Aspergillose + + +* +** - + + +**Fusariose etScedosporiose

+ - - - - - + +**

Zygomycose + - - - - +/- - -CH dimorphique + - - - - + - +Chromomycose + - - - - + - +**Coccidoïdomycose

+ - - - + + - +**

Indications des Antifongiques en France

* IR ou IR sous AmB** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

HyalohyphomycosesZygomycoses

Phaeohyphomycoses

Mycoses à champignons filamenteux et transplantation

Husain et al., Transplantation 2003

HyalohyphomycosesFusarium sp.S. apiospermumPaecilomyces sp.

PhaeohyphomycosesCH NoiresAlternaria sp.Cladosporium sp.

Zygomycoses

Aspergilloses

Mucor sp.Rhizopus sp. Absdia sp.

Filamenteux difficiles à traiter

• Difficiles à diagnostiquer et à identifier

• amphotéricine B

• dérivés triazolés– posaconazole :

• activité prometteuse sur les zygomycoses +++ • variable sur Fusarium spp. et les dématiés

– voriconazole• pas d ’activité sur les zygomycètes +++• activité variable selon les espèces pour les autres champignons

Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005

CMI des triazolés et de l ’amphotéricine B vis-à-vis de champignons filamenteux difficiles à traiter

Espinel-Ingroff, JCM 2001

Hya

lohy

pho-

myc

ètes

Pha

eohy

pho-

myc

ètes

Micro-organisme AmB Itra VoriTrichoderma sp. 0,5 >8 2Fusarium solani 1 >16 8Scedosporium apiospermum 4 2 0,5Paecilomyces lilacinus > 8 > 8 0,5Fusarium verticelloides 2 1 1Fusarium moniliforme 4 >8 2Fusarium oxysporum 2 >16 8

Scedosporium proliferans >16 >16 >16Alternaria sp. 2 1 2Wangella dermatitidis 0,12 0,12 0,12

Champignons Filamenteux difficiles à traiter..

AMB POS ITZVRZ CAS

Aspergillus terreus

Fusarium spp.

Scedo. apiospermum

Scedo. prolificans

Paecilomyces spp.

Absidia spp.

Mucor spp.

Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005

Triazolés

A votre avis ?

AspergillusFusariumZygomycètesPenicilliumPaecilomyces

Biopsie Culture

?

Conclusions

• Choix thérapeutique plus vaste comportant des molécules qui ont une bonne activité antifongique

• Mycoses dues à champignons peu pathogènes opportunistes

• Identification de l ’espèce reste au centre du choix thérapeutique …

Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci Bactéries Procaryotes...

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