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Les cancers après greffe rénale Karine Moreau Département de néphrologie – Unité de transplantation Bordeaux

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Les cancers après

greffe rénale

Karine MoreauDépartement de néphrologie – Unité de transplantationBordeaux

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Les cancers après greffe d’organe …

• Avec la baisse des décès de cause infectieuse, les cancers sontdevenus la 2ème cause de mortalité chez les transplantés, aprèsles causes cardiovasculaires

Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.

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Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.Thaunat O. N.Thérapeutique 2005;1;23-30

• L’incidence cumulée de cancer est estimée à 10% après 10 ansd’immunosuppression chronique

• A 20 ans 50% des patients de pays occidentaux / 70 à 80% despatients australiens ont au moins 1 cancer cutané

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0

200

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800

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1200

1400

1600

1800

2000

15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Age

Annual incidencerate

per 100 000

Taux d’incidence des cancers chez lestransplantés rénaux selon l’âge et le sexe

Données du registre de l’EDTABrunner, NDT, 1995

0

200

400

600

800

1000

1200

15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Age

Annual incidence rate

per 100 000

Hommes Femmes

Greffon fonctionnelSuèdeRDARoyaume UniBas RhinLombardieCatalogne

comparés aux taux d’incidence pour6 registres de cancers en Europe

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(1) Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.(2) Vacher-Coponat H et al. Rev Méd Interne 1999 ; 20 : 992-1003.

• La médiane de survenue pour tous les cancers est de 4 ans

– Un cancer peut survenir dès la 1ère année / Risque très hétérogèneselon le type de cancer

• Deux facteurs de risque essentiels:

– Le degré et la durée d’immunosuppression

– Les infections virales: EBV / LPT; HHV8/ Kaposi; HPV/ peau et col

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I- Les tumeurs cutanées

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Généralités

Les plus fréquentes des tumeurs rencontrées chez les greffés

Multiples, association de plusieurs types histologiques

Récidivantes

Touchant des sujets plus jeunes que dans la population générale

Carcinomes spino cellulaires: de 65 à 250 x plus que dans la population généraleCarcinomes baso cellulaires: 10 x plus que dans la population générale

inversion du rapport CSC/ CBC

Répartition histologique spécifique

Gregor BE Transplantation 2003; 75: 253

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Description

Les lésions pré cancéreuses

Verrues

Verrues planes Verrues vulgaires

Zones photo exposées

15% à 1 an85% à 5 ans

Kératose actinique

Zones photo exposées

40% à 5 ans

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Description

Les carcinomes

Baso-cellulaire

•Classiquement sur les lésions pré cancéreuses

Spino-cellulaire

•Tête et cou (32%), mains (38%), bras et avant-bras (15%)

•50% des transplantés ont des lésions multiples

•CSC: récidive et/ou métastases dans 5 à 10% des cas

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Description

Autres tumeurs moins classiques

Sarcome de Kaposi

Lymphomes (B ou T)

Tumeur de Merkel

Tumeur neuroendocrine rare

Risque de récidive et de métastases

Mortalité: 56% à 2 ans

Naevi, mélanomes

Possibilité de transmission par le donneur

Risque de métastases +++

6% des tumeurs cutanées

RR: 1,5 à 3,5 /population générale

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HumanPapilloma

Virus

HumanPapilloma

Virus

Anciennetéen

dialyse

Anciennetéen

dialyse

TabagismeTabagisme

GroupageHLA

GroupageHLA

Niveaud’immuno-

suppression

Niveaud’immuno-

suppression

Expositionsolaire

Expositionsolaire

AgeAge

Tumeurscutanées

Tumeurscutanées

Facteurs de risque

Répartition géographiquePhototype clairZones photo exposées

Csa + CS + aza vs CS + Aza: RR x 3Greffe cœur vs rein: RR x 3Rejet aigu 1ère année

DR7B27DR11?

Dreno B Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1052Euvrard S N Eng J Med 2003; 348: 1681

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Physiopathologie

Euvrard S N Eng J Med 2003; 348: 1681

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Synergie HPV et UVUV B

Dommages ADN spécifiques Protéine virale oncogénique E6

Protéine suppresseur de tumeur p53

Arrêt du cycle cellulaireRéparation ADN

Apoptosecellulaire

ou

Protéine pro-apoptotique Bak

+

+

- -

Réparation ouMort cellulaire Prolifération de cellules

anormales UV induites

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Prise en charge thérapeutique

Toute lésion suspecte doit bénéficier d’une exérèse et d’une analyse histologique

Carcinomes

Exérèse chirurgicale (marge de sécurité de 2 mm minimum)Rétinoïdes locaux ou généraux si risque de récidiveBaisse de l’immunosuppression

Mélanomes

Exérèse chirurgicale + curage ganglionnaireBaisse de l’ immunosuppressionInterféron???

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Place du sirolimus

Rôle spécifique anti UV

Plusieurs mécanismes de carcinogenèse sont médiés par mTOR

• Inhibe la synthèse de métallo protéases sur des fibroblastes humains exposés aux UV• Limite la production de TNF α• Maintien l’activité normale de p53

In vitro: activité anti tumorale

Diminue la croissance tumorale et le risque de métastases (VEGF)

In vivo: données des études cliniques

• 430 patients prenant CsA + Rapa / 3 mois puis 215 patients: stop CsA2,3% de cancers cutanés versus 4,7% à 1 an (Mathew T 2003)

• 2825 greffés sous Siro (+/- CI) versus 30424 greffés sous CI seulsÀ 2,6ans: 0,6% de cancers versus 1,81% (Kauffman HM 2005)

• Etude multicentrique française « tumorapa » en cours

Euvrad S Dermatol Surg 2004; 30: 628

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II- Les tumeurs

des voies urinaires

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Epidémiologie des cancers urinaires chez letransplanté

• Prostate

– France : 1 %

– EU : 1.8 %

• Vessie

– Penn : 0.84 %

– USRDS : 0.1-0.2 %

– Taiwan : 46 % (!)

• Rein

– France : 1.3 % (population générale : 0.12 %)

– Allemagne : 7.8 %

– Penn : 4.6 %

• Testicule

– Penn : <0.1 %

Muruve, Transplantation 2005

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Importance des cancers urinaires

• Ils sont devenus la 2° cause de cancers chez letransplanté, après les cancers cutanés

• Ils ont un impact direct sur la survie:

– Du greffé : x3 RR décès

– Du greffon : x1.6 décès

• Existe-t-il un rôle favorisant de l’immunosuppression?

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Modèle in vivosouris SCID-Beige, injection IV de cellules néoplasiques, sacrifice J19-23.

CsA =Facilite la progression des cancers

Mécanisme dépendant du TGF

Contrôle

CsA 20 mg/kg 1j/2

Adénocarcinome rénal murin (Renca)

Cancer de vessie humain (T24)

Sans CsA241±22

63±18

Avec CsA338±26

138±21

p0,007

0,01

CsA + AntiTGF

284±34

Rôle de l’immunosuppression : la Cyclosporine A

Hojo M, Nature, 1999,397, 530

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Diagnostic

• Fortuit ou résultat d’un screening systématique

• Tumeurs de petite taille dans la majorité des cas

– Hoshida, Cancer 1995 : 2 cm

– Doublet, J. Urol. 1997 : 2.5 cm

• Les tumeurs sont dépistées sur une échographie

VPP : 100 % et VPN : 92 %

• Confirmées idéalement par TDM ou IRM en cas defonction rénale altérée

• La biopsie n’est pas recommandée

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Cas particulier du cancer du rein greffé

• Rare, environ 40 cas rapportés

• Expérience de Necker : 3 cas sur 1250 : 0.24 %

Roupret, Transplantation 2003

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Traitement : un algorithme?

Muruve, Transplantation 2005

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III- Les lymphomes

post transplantation

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LPT: quelques généralités

Epidémiologie Rein – Foie: 1 à 2,5%

Particularités

• LMNH dans plus de 90% des cas (65% pour la population générale)

• Prédominance des lymphomes B (85%) versus les T (14%)

• Atteinte extra ganglionnaire dans 70% des cas (SNC, greffon)

Facteurs de risque

• Statut sérologique EBV

• Immunosuppression : durée et intensité

• Statut sérologique CMV

• Age (moins de 5 ans)

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LPT: Rôle de l’EBV

Ho M transplantation 1988; 45: 719

Cockfiel SM transplantation 1993; 56: 88

Arguments épidémiologiques

• 4% de LPT chez des enfants greffés: 100% ont présenté une primoinfection EBV juste avant ou après la greffe

• Chez des adultes: 0,7% de LPT si seronégativité pour EBV23,1 % de LPT si séropositivité pour EBV

Arguments histologiques

66 biopsies de greffons rénaux, relues après diagnostic de LPT

23 patients LPT +: 65% ont une hybridation in situ positive pour EBER’s43 patients LPT -: 26% ont une hybridation in situ positive pour EBER’s

Cosio FG Am J Transplant 2004; 4: 116

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LPT: Rôle de l’EBV

Latence ILatence III

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LPT: Rôle de l’EBV

La réponse immunitaire

Le sujet immunocompétent Déficit immunitaire

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LPT: Rôle de l’immunosuppression

Elle diminue la réponse cytotoxique T spécifique de l’EBV

Quid de l’induction?

Bustami RT Am J Transplant 2004; 4:87

41000 patients greffés rénaux,entre 1995 et 2002

45% avec induction (GAL ou anti IL2R)RR global = 1,78

Sans induction RR = 1GAL lapin RR = 3 p < 0,01Daclimuzab RR = 1,91 p = 0 02Basiliximab RR = 1,83 p = 0,03

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Rôle de l’immunosuppression globale ?

Opelz G Lancet. 1993; 342: 1514

45141 greffés rénaux7634 greffés cardiaques

1985 – 2001

145104 greffés rein25485 greffés cœur15631 greffés foie4415 greffés poumons4081 greffés pancréas1222 greffés cœur-poumons

Organe RR

cœur-poumons 239,5

poumons 58,6

coeur 27,6

foie 29,9

pancréas 34,9

rein 12,6

Opelz G Am J Transplant. 2003; 4: 222

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Quid des inhibiteurs de mTOR ?

RAD: rôle inhibiteur in vitro et in vivo de la prolifération de cellules lymphoblastiques EBV +

Inhibition de la prolifération tumorale B EBV+chez les souris traitées par 5 mg/kg/j de RAD.

2 mécanismes proposés:

•blocage du cycle cellulaire•augmentation de l’apoptose

Majewski M Proc Natl Acad Sci 2000; 97: 4285

Le sirolimus en pratique clinique: pas de diminution du risque de LPT (ni d’augmentation !)

Groth 1999 83 greffés rénaux dont 41 sirolimus: 0 LPT

Kahan 2000 719 greffés rénaux dont 550 sirolimus: 3 LPT vs 1/159

Kreis 2000 78 greffés rénaux dont 38 sirolimus: 0 LPT

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LPT: Classification histopathologique

Type

RéarrangementGènes Ig

Statut EBV

Anomaliescytogénétiques

Aspect clinique

Hyperplasie polyclonalebénigne

LPT polymorphe LPT monomorphe

polyclonal Poly ou monoclonal Monoclonal

Clones multiples Clone unique Clone unique

Absentes Proto oncogènes(bcl1, c-myc, N-ras)

Gène suppresseur tumeur(p53)

Absentes

OropharynxGanglions

GanglionsFormes disséminées

Formes disséminées

Knowles DM Blood 1995; 85:552

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LPT: Présentation clinique

Polymorphe

Atteinte de l’organe grefféRein: IR, gros rein, obstacle….Foie: cholestase ou cytolyse, dilatation des VBPoumon: infiltration parenchymateuse

Atteinte neurologiqueCérébrale ou médullaire

Atteinte digestiveHémorragie, perforation, occlusion

Atteintes ORL, cutanées …

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LPT: Présentation clinique (2)

Forme aigue

Fièvre, altération de l’état généralAdénopathies diffuses, splénomégaliePancytopénieCytolyse, acidose lactique …

Eléments biologiques

Elévation nette des LDHPrésence d’une dysglobulinémie monoclonaleModification de la sérologie EBVCharge virale EBV (PCR)

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LPT: Traitement

1/ Diminuer l’immunosuppression

o Situation critique: garder CS seuls à la dose de 7,5 à 10 mg/j

o Situation moins critique:Diminuer de 50% la posologie des anticalcineurinesArrêter MMF ou AZALaisser CS à la dose de 7,5 à 10 mg/j

3/ Chimiothérapie basée sur une anthracyclineCHOP ou proMACE-cytaBOM

Interféron alpha

2/ ImmunothérapieAnti CD 20

Perfusion de CTL anti EBV

4/ Exérèse chirugicale - Radiothérapie localisée

ASTS/ASTP EBV-PTLD Task Force and the Mayo Clinic organized International ConsensusDevelopment Meeting on Epstein Barr Virus-Induced Posttransplant LymphoproliferativeDisorders (PTLD) Transplantation 1999; 68: 1517

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LPT: Intérêt du Rituximab

Etude prospective multicentrique de phase II menée entre mai 2000 et décembre 200146 patients (rein – foie- coeur +/- poumon) avec LPT B

DiagnosticRituximab

375 mg/m2 x 4

Evaluation de la réponse (J 80 et J 360)

Baisse de l’IS (1mois)

A J80: 44,2% de réponse (rémission complète ou partielle)A J 360: 34,1 % de réponse – 56% de survie

Choquet S Blood 2005; 27

17 patients (foie – rein) traités entre 1999 et 2001 par Rituximab en 1ère intention ouen rescue.En 1ère intention: 60% de rémission complète, 20% de rémission partielleSurvie globale: 65% (1 an); 47% (3 ans); 35,3% (5 ans)

Jain AB Transplantation 2005; 80: 1692

En comparaison: Chimiott seule chez 193 greffés: survie estimée entre 5 et 30% à 5 ans

Buell JF Transplant Proc 2005; 37:956

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LPT: Conclusions

Complication néoplasique malheureusement fréquente du transplanté

Implication majeure de l’EBV dans la physiopathologie

Intérêt du diagnostic précoce: savoir y penser ++++

Nouveautés thérapeutiques

Mais mortalité encore importante:

33%

13%

45%

1 an 5 ans 10 ans

Greffe de cœur (Aull MJ 2004)

Greffe de rein(Trofe J 2005)

3 ans

5 ans

60%

54%

47%

1 an

% de survie

6420

Cu

mS

urv

iva

l1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

1 an 3 ans 5 ans

73%64% 61%

Registre français des lymphomes(2005)

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IV- Le sarcome de Kaposi

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SK: Epidémiologie

En France (Groupe Collaboratif de Recherche en Transplantation de l'Ile de France)

7923 greffés recensés entre 1968 et 1990

Prévalence globale de 0,52% mais disparité selon l’organe greffé:Rein: 0,45%Foie: 1,24%Cœur: 0,41%

Aux Etats-Unis (Cincinnati Transplant Tumor Registry)

Farge D Eur J Med 1993; 2: 339

Origine ethnique: Pourtour méditerranéen (47%), Afrique (24%), Europe de l’Est (12%)

8191 greffés : 356 SK, soit 5,7% des tumeurs recensées

Survenue en moyenne 21 mois après la greffe

Origine ethnique: Arabie, Afrique, Italie, Grèce

En Arabie Saoudite

Penn I transplantation 1995; 60: 1485

730 greffés rénaux: 35 SK soit 4,7% (et 76% des tumeurs recensées!)

Al-Sulaiman MH Transplant Sci 1994; 4: 46

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SK: Présentation clinique

Atteinte cutanée

Inaugurale dans 90% des cas

Papules ovalaires (0,5 à 1,5 cm de diamètre), mal limitées, brun violacées (ou

pigmentation anormale chez le sujet noir), indolores, non prurigineuses,

ou lésions nodulaires dures, mobiles,

ou larges placards angiomateux, oedématiés, parfois douloureux.

Localisation aux membres (jambes ++) et tronc, plus rarement le visage

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SK: Présentation clinique

Atteinte des muqueuses

atteinte bucco pharyngée : palatine, gingivale, labiale, jugale, linguale, amygdalienne,

pouvant s’ulcérer et se surinfecter

atteinte anogénitale,

atteinte oculaire.

Atteinte ganglionnaire

Fréquente Ne pas méconnaître un lymphome associé (2% des cas dans le CTTR)

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SK: Présentation clinique

Atteinte digestive

Retrouvée dans 50% des cas, voire 100% si atteinte buccale

Asymptomatique (à rechercher systématiquement ++) ou associée à des douleurs,

à une diarrhée ou à des hémorragies digestives

Atteinte pulmonaire

Toux sèche, dyspnée

Images non spécifiques (interstitielles, nodulaires)

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SK: Classification

Stade 1: lésions cutanées localisées à un seul membre

Stade 2: atteinte cutanée seule, mais étendue à plus d’un membre

Stade 3: atteinte viscérale ou ganglionnaire

Stade 4: stade 1, 2 ou 3 associé à une infection sévère ou à uneautre néoplasie

Al-Khader AA Nephron 1988; 48: 165

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SK: Histologie

Double prolifération

Cellulaire: cellules fusiformes (pouvant contenir des GR) d’origine endothéliale,regroupées en faisceaux, dénommées Spindle Cells

Vasculaire: fentes vasculairescapillaires néoformésvaisseaux adultes

Dépôts d’hémosidérine (extravasation de GR)

Présence de cellules inflammatoires

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Rôle du HHV8

220 patients greffés rénaux en Suisse entre 1988 et 1994, ayant un suivi sérologiqueen IgM et IgG pendant au moins 1 an.

Séropositivité pour HHV8: 6,4 % le jour de la greffe – 17,7% 1 an après la greffe

25 patients séroconvertissent. 2 développent un SK.80% voient apparaître les IgM dans les 3 premiers mois.

Pour 6 Receveurs, statut Donneur connu: 5/6 séro+ pour HHV8.En comparaison: 8 couples D-/R-: 0 séroconversion à 1 an

Regamay N N Eng J Med 1998; 339: 1358

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SK: Stratégie thérapeutique

Diminuer l’immunosuppression +++

Intérêt du Sirolimus?

Antiviraux

Foscarnet, ganciclovir, cidofovir, acyclovir ont été testés: réponse variablemais seulement sur les formes lytiques.

Valproate ou butyrate: augmentent le passage en phase lytique et doncsensibilisent leur action. Mais risque d’échappement (libération de virions!)

Interféron α

Induit l’apoptose des cellules infectées (par une forme latente)

Chimiothérapie - Radiothérapie

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SK: Intérêt du Sirolimus

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SK: Intérêt du Sirolimus Background

• HHV8: stimule la production de VEGF et augmente le nombre de récepteur au VEGF

au niveau de la cellule endothéliale (Flk-1/KDR)

• Sirolimus: action anti tumorale par inhibition de l’ angiogénèse grâce à une

diminution de la production de VEGF.

Guba M Nat Med 2002; 8:128Luan FL Kidney Int 2003; 63:917

• Machinerie cellulaire: Akt phosphorylée et p70S6 kinase activée (voies de mTOR)

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Etude

15 greffés rénaux présentant un SK exclusivement cutané prouvé par biopsie.

Biopsie SK +zone saine

Biopsie SK

arrêt CsA et MMF Sirolimus (taux cible: 6 à 10 ng/ml)T0 M6

SK: Intérêt du Sirolimus

Résultats (1)

•A 3 mois: disparition macroscopique chez tous les

patients des lésion cutanées

•A 6 mois: toutes les biopsies sont normalisées

•Pas de dégradation de fonction rénale, aucun rejet au diagnostic A 1 mois

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SK: Intérêt du Sirolimus

Résultats (2)

Facteursde croissance

Machineriecellulaire

Anti VEGF

Sirolimusi mTOR

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SK: conclusions

Pathologie néoplasique rare du greffé

Implication prouvée du virus HHV8

Pronostic dépendant du stade

• Mortalité quasi nulle si atteinte cutanée seuleestimée entre 55 à 100% si atteinte viscérale

• Rémission complète ou partielle de 45 à 100% selon le stadepar simple baisse de l’IS, avec risque de perte de greffon

Rôle prometteur du sirolimus

Montagnino G Am J Nephrol 1994; 14:121Penn I Transplantation 1995; 60: 1485Duman S Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 892

Campistol JM Transplantation 2004: 77: 760Zmonarski SC Transplant Proc 2005; 37:964Stallone G N Engl J Med 2005; 352: 1317

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Pour conclure…

Survenue de néoplasies liée à l’association de situations pro oncogéniques

Immunodépression

Infection virale latente

Surveillance systématique de nos patients pour un diagnostic précoce

Modulation des traitements immunosuppresseurs