Les cancers après greffe rénale - sfndt.org · – Les infections virales: EBV / LPT; HHV8/...
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Les cancers après
greffe rénale
Karine MoreauDépartement de néphrologie – Unité de transplantationBordeaux
Les cancers après greffe d’organe …
• Avec la baisse des décès de cause infectieuse, les cancers sontdevenus la 2ème cause de mortalité chez les transplantés, aprèsles causes cardiovasculaires
Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.
Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.Thaunat O. N.Thérapeutique 2005;1;23-30
• L’incidence cumulée de cancer est estimée à 10% après 10 ansd’immunosuppression chronique
• A 20 ans 50% des patients de pays occidentaux / 70 à 80% despatients australiens ont au moins 1 cancer cutané
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2000
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Age
Annual incidencerate
per 100 000
Taux d’incidence des cancers chez lestransplantés rénaux selon l’âge et le sexe
Données du registre de l’EDTABrunner, NDT, 1995
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15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Age
Annual incidence rate
per 100 000
Hommes Femmes
Greffon fonctionnelSuèdeRDARoyaume UniBas RhinLombardieCatalogne
comparés aux taux d’incidence pour6 registres de cancers en Europe
(1) Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.(2) Vacher-Coponat H et al. Rev Méd Interne 1999 ; 20 : 992-1003.
• La médiane de survenue pour tous les cancers est de 4 ans
– Un cancer peut survenir dès la 1ère année / Risque très hétérogèneselon le type de cancer
• Deux facteurs de risque essentiels:
– Le degré et la durée d’immunosuppression
– Les infections virales: EBV / LPT; HHV8/ Kaposi; HPV/ peau et col
I- Les tumeurs cutanées
Généralités
Les plus fréquentes des tumeurs rencontrées chez les greffés
Multiples, association de plusieurs types histologiques
Récidivantes
Touchant des sujets plus jeunes que dans la population générale
Carcinomes spino cellulaires: de 65 à 250 x plus que dans la population généraleCarcinomes baso cellulaires: 10 x plus que dans la population générale
inversion du rapport CSC/ CBC
Répartition histologique spécifique
Gregor BE Transplantation 2003; 75: 253
Description
Les lésions pré cancéreuses
Verrues
Verrues planes Verrues vulgaires
Zones photo exposées
15% à 1 an85% à 5 ans
Kératose actinique
Zones photo exposées
40% à 5 ans
Description
Les carcinomes
Baso-cellulaire
•Classiquement sur les lésions pré cancéreuses
Spino-cellulaire
•Tête et cou (32%), mains (38%), bras et avant-bras (15%)
•50% des transplantés ont des lésions multiples
•CSC: récidive et/ou métastases dans 5 à 10% des cas
Description
Autres tumeurs moins classiques
Sarcome de Kaposi
Lymphomes (B ou T)
Tumeur de Merkel
Tumeur neuroendocrine rare
Risque de récidive et de métastases
Mortalité: 56% à 2 ans
Naevi, mélanomes
Possibilité de transmission par le donneur
Risque de métastases +++
6% des tumeurs cutanées
RR: 1,5 à 3,5 /population générale
HumanPapilloma
Virus
HumanPapilloma
Virus
Anciennetéen
dialyse
Anciennetéen
dialyse
TabagismeTabagisme
GroupageHLA
GroupageHLA
Niveaud’immuno-
suppression
Niveaud’immuno-
suppression
Expositionsolaire
Expositionsolaire
AgeAge
Tumeurscutanées
Tumeurscutanées
Facteurs de risque
Répartition géographiquePhototype clairZones photo exposées
Csa + CS + aza vs CS + Aza: RR x 3Greffe cœur vs rein: RR x 3Rejet aigu 1ère année
DR7B27DR11?
Dreno B Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1052Euvrard S N Eng J Med 2003; 348: 1681
Physiopathologie
Euvrard S N Eng J Med 2003; 348: 1681
Synergie HPV et UVUV B
Dommages ADN spécifiques Protéine virale oncogénique E6
Protéine suppresseur de tumeur p53
Arrêt du cycle cellulaireRéparation ADN
Apoptosecellulaire
ou
Protéine pro-apoptotique Bak
+
+
- -
Réparation ouMort cellulaire Prolifération de cellules
anormales UV induites
Prise en charge thérapeutique
Toute lésion suspecte doit bénéficier d’une exérèse et d’une analyse histologique
Carcinomes
Exérèse chirurgicale (marge de sécurité de 2 mm minimum)Rétinoïdes locaux ou généraux si risque de récidiveBaisse de l’immunosuppression
Mélanomes
Exérèse chirurgicale + curage ganglionnaireBaisse de l’ immunosuppressionInterféron???
Place du sirolimus
Rôle spécifique anti UV
Plusieurs mécanismes de carcinogenèse sont médiés par mTOR
• Inhibe la synthèse de métallo protéases sur des fibroblastes humains exposés aux UV• Limite la production de TNF α• Maintien l’activité normale de p53
In vitro: activité anti tumorale
Diminue la croissance tumorale et le risque de métastases (VEGF)
In vivo: données des études cliniques
• 430 patients prenant CsA + Rapa / 3 mois puis 215 patients: stop CsA2,3% de cancers cutanés versus 4,7% à 1 an (Mathew T 2003)
• 2825 greffés sous Siro (+/- CI) versus 30424 greffés sous CI seulsÀ 2,6ans: 0,6% de cancers versus 1,81% (Kauffman HM 2005)
• Etude multicentrique française « tumorapa » en cours
Euvrad S Dermatol Surg 2004; 30: 628
II- Les tumeurs
des voies urinaires
Epidémiologie des cancers urinaires chez letransplanté
• Prostate
– France : 1 %
– EU : 1.8 %
• Vessie
– Penn : 0.84 %
– USRDS : 0.1-0.2 %
– Taiwan : 46 % (!)
• Rein
– France : 1.3 % (population générale : 0.12 %)
– Allemagne : 7.8 %
– Penn : 4.6 %
• Testicule
– Penn : <0.1 %
Muruve, Transplantation 2005
Importance des cancers urinaires
• Ils sont devenus la 2° cause de cancers chez letransplanté, après les cancers cutanés
• Ils ont un impact direct sur la survie:
– Du greffé : x3 RR décès
– Du greffon : x1.6 décès
• Existe-t-il un rôle favorisant de l’immunosuppression?
Modèle in vivosouris SCID-Beige, injection IV de cellules néoplasiques, sacrifice J19-23.
CsA =Facilite la progression des cancers
Mécanisme dépendant du TGF
Contrôle
CsA 20 mg/kg 1j/2
Adénocarcinome rénal murin (Renca)
Cancer de vessie humain (T24)
Sans CsA241±22
63±18
Avec CsA338±26
138±21
p0,007
0,01
CsA + AntiTGF
284±34
Rôle de l’immunosuppression : la Cyclosporine A
Hojo M, Nature, 1999,397, 530
Diagnostic
• Fortuit ou résultat d’un screening systématique
• Tumeurs de petite taille dans la majorité des cas
– Hoshida, Cancer 1995 : 2 cm
– Doublet, J. Urol. 1997 : 2.5 cm
• Les tumeurs sont dépistées sur une échographie
VPP : 100 % et VPN : 92 %
• Confirmées idéalement par TDM ou IRM en cas defonction rénale altérée
• La biopsie n’est pas recommandée
Cas particulier du cancer du rein greffé
• Rare, environ 40 cas rapportés
• Expérience de Necker : 3 cas sur 1250 : 0.24 %
Roupret, Transplantation 2003
Traitement : un algorithme?
Muruve, Transplantation 2005
III- Les lymphomes
post transplantation
LPT: quelques généralités
Epidémiologie Rein – Foie: 1 à 2,5%
Particularités
• LMNH dans plus de 90% des cas (65% pour la population générale)
• Prédominance des lymphomes B (85%) versus les T (14%)
• Atteinte extra ganglionnaire dans 70% des cas (SNC, greffon)
Facteurs de risque
• Statut sérologique EBV
• Immunosuppression : durée et intensité
• Statut sérologique CMV
• Age (moins de 5 ans)
LPT: Rôle de l’EBV
Ho M transplantation 1988; 45: 719
Cockfiel SM transplantation 1993; 56: 88
Arguments épidémiologiques
• 4% de LPT chez des enfants greffés: 100% ont présenté une primoinfection EBV juste avant ou après la greffe
• Chez des adultes: 0,7% de LPT si seronégativité pour EBV23,1 % de LPT si séropositivité pour EBV
Arguments histologiques
66 biopsies de greffons rénaux, relues après diagnostic de LPT
23 patients LPT +: 65% ont une hybridation in situ positive pour EBER’s43 patients LPT -: 26% ont une hybridation in situ positive pour EBER’s
Cosio FG Am J Transplant 2004; 4: 116
LPT: Rôle de l’EBV
Latence ILatence III
LPT: Rôle de l’EBV
La réponse immunitaire
Le sujet immunocompétent Déficit immunitaire
LPT: Rôle de l’immunosuppression
Elle diminue la réponse cytotoxique T spécifique de l’EBV
Quid de l’induction?
Bustami RT Am J Transplant 2004; 4:87
41000 patients greffés rénaux,entre 1995 et 2002
45% avec induction (GAL ou anti IL2R)RR global = 1,78
Sans induction RR = 1GAL lapin RR = 3 p < 0,01Daclimuzab RR = 1,91 p = 0 02Basiliximab RR = 1,83 p = 0,03
Rôle de l’immunosuppression globale ?
Opelz G Lancet. 1993; 342: 1514
45141 greffés rénaux7634 greffés cardiaques
1985 – 2001
145104 greffés rein25485 greffés cœur15631 greffés foie4415 greffés poumons4081 greffés pancréas1222 greffés cœur-poumons
Organe RR
cœur-poumons 239,5
poumons 58,6
coeur 27,6
foie 29,9
pancréas 34,9
rein 12,6
Opelz G Am J Transplant. 2003; 4: 222
Quid des inhibiteurs de mTOR ?
RAD: rôle inhibiteur in vitro et in vivo de la prolifération de cellules lymphoblastiques EBV +
Inhibition de la prolifération tumorale B EBV+chez les souris traitées par 5 mg/kg/j de RAD.
2 mécanismes proposés:
•blocage du cycle cellulaire•augmentation de l’apoptose
Majewski M Proc Natl Acad Sci 2000; 97: 4285
Le sirolimus en pratique clinique: pas de diminution du risque de LPT (ni d’augmentation !)
Groth 1999 83 greffés rénaux dont 41 sirolimus: 0 LPT
Kahan 2000 719 greffés rénaux dont 550 sirolimus: 3 LPT vs 1/159
Kreis 2000 78 greffés rénaux dont 38 sirolimus: 0 LPT
LPT: Classification histopathologique
Type
RéarrangementGènes Ig
Statut EBV
Anomaliescytogénétiques
Aspect clinique
Hyperplasie polyclonalebénigne
LPT polymorphe LPT monomorphe
polyclonal Poly ou monoclonal Monoclonal
Clones multiples Clone unique Clone unique
Absentes Proto oncogènes(bcl1, c-myc, N-ras)
Gène suppresseur tumeur(p53)
Absentes
OropharynxGanglions
GanglionsFormes disséminées
Formes disséminées
Knowles DM Blood 1995; 85:552
LPT: Présentation clinique
Polymorphe
Atteinte de l’organe grefféRein: IR, gros rein, obstacle….Foie: cholestase ou cytolyse, dilatation des VBPoumon: infiltration parenchymateuse
Atteinte neurologiqueCérébrale ou médullaire
Atteinte digestiveHémorragie, perforation, occlusion
Atteintes ORL, cutanées …
LPT: Présentation clinique (2)
Forme aigue
Fièvre, altération de l’état généralAdénopathies diffuses, splénomégaliePancytopénieCytolyse, acidose lactique …
Eléments biologiques
Elévation nette des LDHPrésence d’une dysglobulinémie monoclonaleModification de la sérologie EBVCharge virale EBV (PCR)
LPT: Traitement
1/ Diminuer l’immunosuppression
o Situation critique: garder CS seuls à la dose de 7,5 à 10 mg/j
o Situation moins critique:Diminuer de 50% la posologie des anticalcineurinesArrêter MMF ou AZALaisser CS à la dose de 7,5 à 10 mg/j
3/ Chimiothérapie basée sur une anthracyclineCHOP ou proMACE-cytaBOM
Interféron alpha
2/ ImmunothérapieAnti CD 20
Perfusion de CTL anti EBV
4/ Exérèse chirugicale - Radiothérapie localisée
ASTS/ASTP EBV-PTLD Task Force and the Mayo Clinic organized International ConsensusDevelopment Meeting on Epstein Barr Virus-Induced Posttransplant LymphoproliferativeDisorders (PTLD) Transplantation 1999; 68: 1517
LPT: Intérêt du Rituximab
Etude prospective multicentrique de phase II menée entre mai 2000 et décembre 200146 patients (rein – foie- coeur +/- poumon) avec LPT B
DiagnosticRituximab
375 mg/m2 x 4
Evaluation de la réponse (J 80 et J 360)
Baisse de l’IS (1mois)
A J80: 44,2% de réponse (rémission complète ou partielle)A J 360: 34,1 % de réponse – 56% de survie
Choquet S Blood 2005; 27
17 patients (foie – rein) traités entre 1999 et 2001 par Rituximab en 1ère intention ouen rescue.En 1ère intention: 60% de rémission complète, 20% de rémission partielleSurvie globale: 65% (1 an); 47% (3 ans); 35,3% (5 ans)
Jain AB Transplantation 2005; 80: 1692
En comparaison: Chimiott seule chez 193 greffés: survie estimée entre 5 et 30% à 5 ans
Buell JF Transplant Proc 2005; 37:956
LPT: Conclusions
Complication néoplasique malheureusement fréquente du transplanté
Implication majeure de l’EBV dans la physiopathologie
Intérêt du diagnostic précoce: savoir y penser ++++
Nouveautés thérapeutiques
Mais mortalité encore importante:
33%
13%
45%
1 an 5 ans 10 ans
Greffe de cœur (Aull MJ 2004)
Greffe de rein(Trofe J 2005)
3 ans
5 ans
60%
54%
47%
1 an
% de survie
6420
Cu
mS
urv
iva
l1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
1 an 3 ans 5 ans
73%64% 61%
Registre français des lymphomes(2005)
IV- Le sarcome de Kaposi
SK: Epidémiologie
En France (Groupe Collaboratif de Recherche en Transplantation de l'Ile de France)
7923 greffés recensés entre 1968 et 1990
Prévalence globale de 0,52% mais disparité selon l’organe greffé:Rein: 0,45%Foie: 1,24%Cœur: 0,41%
Aux Etats-Unis (Cincinnati Transplant Tumor Registry)
Farge D Eur J Med 1993; 2: 339
Origine ethnique: Pourtour méditerranéen (47%), Afrique (24%), Europe de l’Est (12%)
8191 greffés : 356 SK, soit 5,7% des tumeurs recensées
Survenue en moyenne 21 mois après la greffe
Origine ethnique: Arabie, Afrique, Italie, Grèce
En Arabie Saoudite
Penn I transplantation 1995; 60: 1485
730 greffés rénaux: 35 SK soit 4,7% (et 76% des tumeurs recensées!)
Al-Sulaiman MH Transplant Sci 1994; 4: 46
SK: Présentation clinique
Atteinte cutanée
Inaugurale dans 90% des cas
Papules ovalaires (0,5 à 1,5 cm de diamètre), mal limitées, brun violacées (ou
pigmentation anormale chez le sujet noir), indolores, non prurigineuses,
ou lésions nodulaires dures, mobiles,
ou larges placards angiomateux, oedématiés, parfois douloureux.
Localisation aux membres (jambes ++) et tronc, plus rarement le visage
SK: Présentation clinique
Atteinte des muqueuses
atteinte bucco pharyngée : palatine, gingivale, labiale, jugale, linguale, amygdalienne,
pouvant s’ulcérer et se surinfecter
atteinte anogénitale,
atteinte oculaire.
Atteinte ganglionnaire
Fréquente Ne pas méconnaître un lymphome associé (2% des cas dans le CTTR)
SK: Présentation clinique
Atteinte digestive
Retrouvée dans 50% des cas, voire 100% si atteinte buccale
Asymptomatique (à rechercher systématiquement ++) ou associée à des douleurs,
à une diarrhée ou à des hémorragies digestives
Atteinte pulmonaire
Toux sèche, dyspnée
Images non spécifiques (interstitielles, nodulaires)
SK: Classification
Stade 1: lésions cutanées localisées à un seul membre
Stade 2: atteinte cutanée seule, mais étendue à plus d’un membre
Stade 3: atteinte viscérale ou ganglionnaire
Stade 4: stade 1, 2 ou 3 associé à une infection sévère ou à uneautre néoplasie
Al-Khader AA Nephron 1988; 48: 165
SK: Histologie
Double prolifération
Cellulaire: cellules fusiformes (pouvant contenir des GR) d’origine endothéliale,regroupées en faisceaux, dénommées Spindle Cells
Vasculaire: fentes vasculairescapillaires néoformésvaisseaux adultes
Dépôts d’hémosidérine (extravasation de GR)
Présence de cellules inflammatoires
Rôle du HHV8
220 patients greffés rénaux en Suisse entre 1988 et 1994, ayant un suivi sérologiqueen IgM et IgG pendant au moins 1 an.
Séropositivité pour HHV8: 6,4 % le jour de la greffe – 17,7% 1 an après la greffe
25 patients séroconvertissent. 2 développent un SK.80% voient apparaître les IgM dans les 3 premiers mois.
Pour 6 Receveurs, statut Donneur connu: 5/6 séro+ pour HHV8.En comparaison: 8 couples D-/R-: 0 séroconversion à 1 an
Regamay N N Eng J Med 1998; 339: 1358
SK: Stratégie thérapeutique
Diminuer l’immunosuppression +++
Intérêt du Sirolimus?
Antiviraux
Foscarnet, ganciclovir, cidofovir, acyclovir ont été testés: réponse variablemais seulement sur les formes lytiques.
Valproate ou butyrate: augmentent le passage en phase lytique et doncsensibilisent leur action. Mais risque d’échappement (libération de virions!)
Interféron α
Induit l’apoptose des cellules infectées (par une forme latente)
Chimiothérapie - Radiothérapie
SK: Intérêt du Sirolimus
SK: Intérêt du Sirolimus Background
• HHV8: stimule la production de VEGF et augmente le nombre de récepteur au VEGF
au niveau de la cellule endothéliale (Flk-1/KDR)
• Sirolimus: action anti tumorale par inhibition de l’ angiogénèse grâce à une
diminution de la production de VEGF.
Guba M Nat Med 2002; 8:128Luan FL Kidney Int 2003; 63:917
• Machinerie cellulaire: Akt phosphorylée et p70S6 kinase activée (voies de mTOR)
Etude
15 greffés rénaux présentant un SK exclusivement cutané prouvé par biopsie.
Biopsie SK +zone saine
Biopsie SK
arrêt CsA et MMF Sirolimus (taux cible: 6 à 10 ng/ml)T0 M6
SK: Intérêt du Sirolimus
Résultats (1)
•A 3 mois: disparition macroscopique chez tous les
patients des lésion cutanées
•A 6 mois: toutes les biopsies sont normalisées
•Pas de dégradation de fonction rénale, aucun rejet au diagnostic A 1 mois
SK: Intérêt du Sirolimus
Résultats (2)
Facteursde croissance
Machineriecellulaire
Anti VEGF
Sirolimusi mTOR
SK: conclusions
Pathologie néoplasique rare du greffé
Implication prouvée du virus HHV8
Pronostic dépendant du stade
• Mortalité quasi nulle si atteinte cutanée seuleestimée entre 55 à 100% si atteinte viscérale
• Rémission complète ou partielle de 45 à 100% selon le stadepar simple baisse de l’IS, avec risque de perte de greffon
Rôle prometteur du sirolimus
Montagnino G Am J Nephrol 1994; 14:121Penn I Transplantation 1995; 60: 1485Duman S Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 892
Campistol JM Transplantation 2004: 77: 760Zmonarski SC Transplant Proc 2005; 37:964Stallone G N Engl J Med 2005; 352: 1317
Pour conclure…
Survenue de néoplasies liée à l’association de situations pro oncogéniques
Immunodépression
Infection virale latente
Surveillance systématique de nos patients pour un diagnostic précoce
Modulation des traitements immunosuppresseurs