Les bonnes pratiques de la Les bonnes pratiques de la stimulation hors FIV et hors stimulation hors FIV et hors

insémination artificielle :insémination artificielle :

RECOMMANDATIONS LEGALES RECOMMANDATIONS LEGALES ET DE L’ AFSSAPSET DE L’ AFSSAPS

15 15 èmeème salon de GYNECOLOGIE salon de GYNECOLOGIE obstétrique PRATIQUEobstétrique PRATIQUE

9,10,11 mars 20059,10,11 mars 2005

LA LOI : LA LOI :

? ? ?? ? ?

L’induction de l’ovulation n’était L’induction de l’ovulation n’était jusqu’à présent légalement jusqu’à présent légalement encadrée qu’en cas d’AMP (FIV encadrée qu’en cas d’AMP (FIV et/ou IIU)et/ou IIU)

•• Loi dite de Bioéthique (juillet Loi dite de Bioéthique (juillet 1994)1994)

•• Guide des Bonnes Pratiques Guide des Bonnes Pratiques Cliniques et Biologiques en AMP Cliniques et Biologiques en AMP (JO 28.02.1999)(JO 28.02.1999)

En cas d’IIU :En cas d’IIU :

•• Seul, le biologiste est agrééSeul, le biologiste est agréé•• Le clinicien n’a pas à être agréé mais Le clinicien n’a pas à être agréé mais

doit rendre compte au biologiste des doit rendre compte au biologiste des résultats des IIUrésultats des IIU

Induction de l’ovulation Induction de l’ovulation hors IIU (induction hors IIU (induction «simple»)«simple»)

•• Pas d’agrément ministérielPas d’agrément ministériel•• Pas d’enregistrement des cycles et de Pas d’enregistrement des cycles et de

leurs résultatsleurs résultats

LOI DU 6 AOUT 2004LOI DU 6 AOUT 2004

La stimulation ovarienne y compris lorsque La stimulation ovarienne y compris lorsque elle est mise en œuvre indépendamment elle est mise en œuvre indépendamment d’une technique d’assistance médicale à d’une technique d’assistance médicale à la procréation est soumise à des la procréation est soumise à des recommandations de bonnes pratiques recommandations de bonnes pratiques

(par l’ABM en complément de celles de (par l’ABM en complément de celles de l’AFSSAPS sur les médicaments l’AFSSAPS sur les médicaments inducteurs de l’ovulation )inducteurs de l’ovulation )

Recommandations de bonne Recommandations de bonne pratique :pratique :

les médicaments inducteurs les médicaments inducteurs de l’ovulation de l’ovulation

( publiées en juin 2003,actualisées en avril 2004)( publiées en juin 2003,actualisées en avril 2004)

CADRE RÉGLEMENTAIRE ET CADRE RÉGLEMENTAIRE ET MÉTHODOLOGIE GÉNÉRALEMÉTHODOLOGIE GÉNÉRALE

L'ordonnance n° 96L'ordonnance n° 96--345 du 24 avril 1996 345 du 24 avril 1996 relative à la maîtrise médicalisée des dépenses relative à la maîtrise médicalisée des dépenses de soins a confié à l'Agence française de de soins a confié à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé sécurité sanitaire des produits de santé ((AfssapsAfssaps) la mission d'établir les références ) la mission d'établir les références médicales et les recommandations de bonne médicales et les recommandations de bonne pratique concernant le médicament. pratique concernant le médicament.

Ces recommandations définissent Ces recommandations définissent une stratégie médicale optimale en une stratégie médicale optimale en fonction de l’état actuel des fonction de l’état actuel des connaissances et précisent ce qui est connaissances et précisent ce qui est utile ou inutile, ou éventuellement utile ou inutile, ou éventuellement dangereux de faire dans une dangereux de faire dans une situation clinique donnée.situation clinique donnée.

Méthodologie généraleMéthodologie généraleCes recommandations résultent de Ces recommandations résultent de l’analyse des données actuelles de la l’analyse des données actuelles de la science issues de la littérature et science issues de la littérature et prennent en compte les évaluations prennent en compte les évaluations réalisées pour délivrer l’autorisation de réalisées pour délivrer l’autorisation de mise sur le marché des médicaments mise sur le marché des médicaments (AMM) concernés, apprécier le service (AMM) concernés, apprécier le service médical rendu (SMR) et élaborer les médical rendu (SMR) et élaborer les fiches de transparence et les données fiches de transparence et les données de pharmacovigilance et de de pharmacovigilance et de pharmacodépendancepharmacodépendance

Recherche bibliographique de 1996 à mai Recherche bibliographique de 1996 à mai 20022002La bibliographie obtenue par voie automatisée La bibliographie obtenue par voie automatisée a été complétée par une recherche manuelle. a été complétée par une recherche manuelle. CelleCelle--ci a consisté en une analyse systématique ci a consisté en une analyse systématique des sommaires de revues générales (British des sommaires de revues générales (British MedicalMedical Journal, JAMA, Journal, JAMA, LancetLancet, New , New EnglandEnglandJournal of Journal of MedecineMedecine, , AnnalsAnnals of of InternalInternalMedecineMedecine) et de revues spécialisées définies par ) et de revues spécialisées définies par la présidente du groupe (la présidente du groupe (HumanHuman Reproduction, Reproduction, FertilityFertility andand SterilitySterility, , AmericanAmerican Journal of Journal of GynecologyGynecology andand ObstetricsObstetrics) jusqu’) jusqu’ à mai 2002.à mai 2002.

Faible niveau de Faible niveau de preuve scientifiquepreuve scientifique

•• Etudes comparatives comportant des biais importantsEtudes comparatives comportant des biais importants•• Etudes rétrospectivesEtudes rétrospectives•• Séries de casSéries de cas

•• Etudes épidémiologiques descriptives (transversale, Etudes épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale)longitudinale)

Niveau IVNiveau IV

CC•• Etudes casEtudes cas--témointémoinNiveau IIINiveau III

BB

Présomption Présomption scientifiquescientifique

•• Essais comparatifs randomisés de faible puissanceEssais comparatifs randomisés de faible puissance•• Etudes comparatives non randomisées bien menéesEtudes comparatives non randomisées bien menées•• Etude de cohorteEtude de cohorte

Niveau IINiveau II

AA

Preuve scientifique Preuve scientifique établieétablie

•• Essais comparatifs randomisés de forte puissanceEssais comparatifs randomisés de forte puissance•• MétaMéta--analyse d’essais comparatifs randomisésanalyse d’essais comparatifs randomisés•• Analyse de décision fondée sur des études bien Analyse de décision fondée sur des études bien

menéesmenées

Niveau INiveau I

Niveau de preuve scientifique des étudesForce desrecommandations(Grade)

Niveau de preuve scientifique de la littérature et force des recommandations selon l’Anaes (Guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations : janvier 2000)

L’AFSSAPSL’AFSSAPSa élaboré ces recommandations a élaboré ces recommandations de bonnes pratiques avec :de bonnes pratiques avec :•• un groupe de travailun groupe de travail•• un groupe de lectureun groupe de lecture•• des représentants des hôpitaux des représentants des hôpitaux

(universitaires et généraux) et (universitaires et généraux) et des des privés, de Paris et de privés, de Paris et de provinceprovince

GROUPE DE TRAVAILGROUPE DE TRAVAIL

Présidente : Présidente : Dr Joëlle Dr Joëlle BelaischBelaisch--AllartAllart, gynécologue, gynécologue--obstétricienne, Sèvresobstétricienne, SèvresChargées de projet : Chargées de projet : Dr Catherine Dr Catherine AzoulayAzoulay--BarjonetBarjonet, gynécologue, Créteil, gynécologue, CréteilDr Michèle Dr Michèle PlachotPlachot, biologiste de la reproduction. Sèvres, biologiste de la reproduction. SèvresCoordinateur : Coordinateur : Dr Guy Dr Guy RostokerRostoker, , AfssapsAfssapsPrPr JeanJean--Marie AntoineMarie Antoine, gynécologue, gynécologue--obstétricien, Parisobstétricien, ParisDr Michèle Dr Michèle BuvatBuvat--HerbautHerbaut, gynécologue, Lille, gynécologue, LilleDr Paul Cohen Dr Paul Cohen BacrieBacrie, biologiste de la reproduction, Paris, biologiste de la reproduction, ParisDr Marie de Dr Marie de CrecyCrecy,, gynécologue, gynécologue, SainteSainte--GenevièreGenevière--desdes--BoisBoisDr Catherine DenisDr Catherine Denis, , AfssapsAfssapsDr Lise Dr Lise DuranteauDuranteau, , AfssapsAfssapsMme Mme RaphaëleRaphaële HennequinHennequin. . AfssapsAfssapsDr Nelly Dr Nelly HomassonHomasson, gynécologue, Paris, gynécologue, ParisPrPr JeanJean--Noël HuguesNoël Hugues, gynécologue, Bondy, gynécologue, BondyDr Dr LjilijanaLjilijana MilosevicMilosevic--KapetanovicKapetanovic, , AfssapsAfssapsDr Dominique LégerDr Dominique Léger, gynécologue, Paris, gynécologue, ParisDr Christophe Dr Christophe LeiaidierLeiaidier, gynécologue, Montpellier, gynécologue, MontpellierPrPr Patrice LopesPatrice Lopes, , gynécologuegynécologue--obstétricienobstétricien, Nantes, NantesDr Laurence MoreauDr Laurence Moreau, gynécologue, Strasbourg, gynécologue, StrasbourgPrPr François François OlivennesOlivennes, , gynécologuegynécologue--obstétricienobstétricien, Clamart, ClamartMme MarieMme Marie--Laure Laure VeyriesVeyries,, AfssapsAfssapsPrPr JeanJean--René Zorn, René Zorn, gynécologuegynécologue--obstétricienobstétricien, , ParisParis

GROUPE DE LECTUREGROUPE DE LECTURE

PrPr Paul BarrièrePaul Barrière, gynécologue, gynécologue--obstétricien, Nantesobstétricien, NantesDr Monique Dr Monique CommengesCommenges--DucosDucos, endocrinologue, Bordeaux, endocrinologue, BordeauxDr Suzanne Dr Suzanne DatDat, gynécologue, Toulouse, gynécologue, ToulouseDr Jean Dr Jean DerrienDerrien, gynécologue, Lyon, gynécologue, LyonPrPr Didier Didier DewaillyDewailly, endocrinologue, Lille, endocrinologue, LilleDr Sophie Dr Sophie DubourdieuDubourdieu--FontaineFontaine, endocrinologue, Nantes, endocrinologue, NantesDr Nathalie Dr Nathalie DumarcetDumarcet,, AfssapsAfssapsDr Pierre Dr Pierre GiacominiGiacomini, gynécologue, Reims, gynécologue, ReimsPrPr Michel Michel HerlicoviezHerlicoviez, gynécologue, gynécologue--obstétricien, Caenobstétricien, CaenPrPr Frédérique Frédérique KuttennKuttenn, gynécologue, Paris, gynécologue, ParisDr MarieDr Marie--Chantal Chantal LandeauLandeau, gynécologue, Paris, gynécologue, ParisDr Patricia LeclercDr Patricia Leclerc, endocrinologue, Rouen, endocrinologue, RouenDr Claire Dr Claire LecomteLecomte, gynécologue médicale, endocrinologue. Tours, gynécologue médicale, endocrinologue. ToursPrPr Dominique Le Dominique Le LannouLannou, , gynécologuegynécologue--obstétricienobstétricien, Rennes, RennesDr Florence Dr Florence LesourdLesourd, gynécologue, Toulouse, gynécologue, ToulouseDr Philippe Dr Philippe MervielMerviel, , gynécologuegynécologue--obstétricienobstétricien, Paris, ParisPrPr Patricia Patricia MonnierMonnier--BarbarinoBarbarino, , gynécologuegynécologue--obstétricienneobstétricienne, PMA, Nancy, PMA, NancyDr Françoise Dr Françoise MousteouMousteou, gynécologue, , gynécologue, CagnesCagnes--sursur-- MerMerDr Brigitte Dr Brigitte OuvryOuvry--NeveuNeveu, gynécologue, Rouen, gynécologue, RouenDr Elisabeth Dr Elisabeth PaganelliPaganelli, gynécologue, Tours, gynécologue, ToursPrPr Jean Jean ParinaudParinaud, biologiste de la reproduction, Toulouse, biologiste de la reproduction, ToulouseDr Isabelle Dr Isabelle ParneixParneix,, gynécologue, Bordeauxgynécologue, BordeauxDr Clara Dr Clara PelissierPelissier, gynécologue, Paris, gynécologue, ParisPrPr JeanJean--Luc Luc PoulyPouly, , gynécologuegynécologue--obstétricienobstétricien, Clermont, Clermont--FerrandFerrandDr Betty Dr Betty RossinRossin--AmarAmar, gynécologue, Marseille, gynécologue, MarseilleDr Francis Dr Francis SaillySailly, gynécologue, Tourcoing, gynécologue, Tourcoing

COMITÉ DE VALIDATIONCOMITÉ DE VALIDATION

PrPr Gilles Gilles BouvenotBouvenot, Président, Professeur de thérapeutique, Marseille, Président, Professeur de thérapeutique, MarseillePrPr JeanJean--François François BergmannBergmann, Vice, Vice--Président, Professeur de thérapeutique, ParisPrésident, Professeur de thérapeutique, ParisPrPr Charles Charles CaulinCaulin, Président de la commission d'AMM, Paris, Président de la commission d'AMM, ParisPrPr Bernard DupuisBernard Dupuis, Président de la commission de la transparence, Lille, Président de la commission de la transparence, LillePrPr Michel AubierMichel Aubier, pneumologue, Paris, pneumologue, ParisPrPr Bernard Bernard BannwarthBannwarth, pharmacologue, rhumatologue, Bordeaux, pharmacologue, rhumatologue, BordeauxDr Chantai Dr Chantai BelorgeyBelorgey--BismutBismut, , AfssapsAfssapsDr Bruno Dr Bruno CamelliCamelli,, omnipraticien, Parisomnipraticien, ParisDr Catherine DenisDr Catherine Denis, , AfssapsAfssapsDr Nathalie Dr Nathalie DumarcetDumarcet, , AfssapsAfssapsDr Frédéric FleuretteDr Frédéric Fleurette, , AfssapsAfssapsPrPr Christian FunkChristian Funk--Brentano,Brentano, pharmacologue clinicien, cardiologue Parispharmacologue clinicien, cardiologue ParisPrPr Claire Le Claire Le jeunnejeunne, Professeur de thérapeutique Paris, Professeur de thérapeutique ParisPrPr Michel Petit,Michel Petit, psychiatre, psychiatre, SottevilleSotteville Les RouenLes RouenPrPr Olivier Olivier ReveillaudReveillaud, omnipraticien, Bièvres, omnipraticien, BièvresPrPr Christian RicheChristian Riche, pharmacologue, Brest, pharmacologue, BrestDr Guy Dr Guy RostokerRostoker, , AfssapsAfssapsPrPr Claude Claude TheryThery, cardiologue, Lille, cardiologue, LilleDr François Dr François TrémolièresTrémolières, , infectiologueinfectiologue, interniste, Mantes, interniste, Mantes--lala--joliejoliePrPr JeanJean--HuguesHugues TrouvinTrouvin, , AfssapsAfssapsDr Olivier Dr Olivier WongWong, omnipraticien, Paris, omnipraticien, Paris

•• Recommandations publiées en Recommandations publiées en juin 2003juin 2003

•• Actualisées en Avril 2004 Actualisées en Avril 2004 (actualisation portant sur les (actualisation portant sur les gonadotrophines humaines en gonadotrophines humaines en FIV )FIV )

•• 2 2 émeéme réactualisation prévue en réactualisation prévue en 2005 avec les études parues 2005 avec les études parues depuis 2002depuis 2002

En En France le couple infertile s'adresse en France le couple infertile s'adresse en première intention soit au gynécologue, soit première intention soit au gynécologue, soit au médecin de famille. Ce dernier l'adressera au médecin de famille. Ce dernier l'adressera au gynécologue pour la prise en charge. au gynécologue pour la prise en charge. Le Le médecin de famille a un rôle majeur de médecin de famille a un rôle majeur de promotion des mesures préventives de promotion des mesures préventives de l'infertilité : la prévention et le l'infertilité : la prévention et le traitement des maladies sexuellement traitement des maladies sexuellement transmissibles des deux partenaires, transmissibles des deux partenaires, un un arrêt duarrêt du tabactabac chez les deux partenaires, chez les deux partenaires, une une prise enprise en charge nutritionnellecharge nutritionnelle de la de la patiente pour se rapprocher du poids patiente pour se rapprocher du poids idéal, idéal, un abaissement deun abaissement de l'âge de la l'âge de la première grossesse par information sur première grossesse par information sur la diminution de la fertilité avec l'âge.la diminution de la fertilité avec l'âge.

Contrairement à la fécondation in vitro (FIV) et aux Contrairement à la fécondation in vitro (FIV) et aux inséminations intrainséminations intra--utérines (IIU) régies par les lois dites utérines (IIU) régies par les lois dites de biode bio--éthique de juillet 1994, aucune loi n'encadre la éthique de juillet 1994, aucune loi n'encadre la pratique des inductions de l'ovulation non suivies de FIV pratique des inductions de l'ovulation non suivies de FIV ou d‘ou d‘IIUIIU..

Néanmoins, les médecins spécialistes de l'infertilité Néanmoins, les médecins spécialistes de l'infertilité s'accordent unanimement sur le fait que le maniement s'accordent unanimement sur le fait que le maniement des inducteurs de l'ovulation exige une formation des inducteurs de l'ovulation exige une formation médicale spécifique et une expérience professionnelle médicale spécifique et une expérience professionnelle dans ce domaine thérapeutiquedans ce domaine thérapeutique..

Tous les médicaments inducteurs de l'ovulation, à part le Tous les médicaments inducteurs de l'ovulation, à part le citrate de clomifène, ont, selon l'AMM, une citrate de clomifène, ont, selon l'AMM, une prescription réservée aux spécialistes en gynécologie, prescription réservée aux spécialistes en gynécologie, et/ou gynécologieet/ou gynécologie--obstétrique, et/ou endocrinologie et obstétrique, et/ou endocrinologie et métabolismemétabolisme

Quelle qu’en soit l’indication on doit Quelle qu’en soit l’indication on doit d’emblée rappeler qu’aucune stimulation d’emblée rappeler qu’aucune stimulation de l’ovulation ne doit être initiée sans avoir de l’ovulation ne doit être initiée sans avoir vérifié au préalable l’état des trompes et vérifié au préalable l’état des trompes et apprécié la qualité de l’ovulation et le apprécié la qualité de l’ovulation et le sperme du conjoint sperme du conjoint

Il faut distinguer les inductions de l'ovulation Il faut distinguer les inductions de l'ovulation destinées à corriger un trouble de l'ovulation destinées à corriger un trouble de l'ovulation (le plus fréquemment aménorrhée (le plus fréquemment aménorrhée postpilulepostpiluleou ovaires ou ovaires polykystiquespolykystiques) de celles destinées ) de celles destinées à un recrutement à un recrutement paucifolliclairepaucifolliclaire en vue d‘IIU, en vue d‘IIU, ou ou plurifolliculaireplurifolliculaire en vue de FIV.en vue de FIV.

CITRATE DE CLOMIFENE : RecommandationsCITRATE DE CLOMIFENE : Recommandations

Le citrate de clomifène est recommandé comme Le citrate de clomifène est recommandé comme traitement de première intention de la stérilité par traitement de première intention de la stérilité par anovulation ou anovulation ou dysovulationdysovulation à l'exception des à l'exception des insuffisances ovariennes et des aménorrhées d'origine insuffisances ovariennes et des aménorrhées d'origine haute avec test au progestatif négatif (Grade : B).haute avec test au progestatif négatif (Grade : B).

Le citrate de clomifène n'est pas recommandé en Le citrate de clomifène n'est pas recommandé en pratique courante dans la stimulation de l'ovulation pratique courante dans la stimulation de l'ovulation associée à la fécondation in vitro (FIV) (Accord associée à la fécondation in vitro (FIV) (Accord professionnel).professionnel)...

CITRATE DE CLOMIFENE : RecommandationCITRATE DE CLOMIFENE : Recommandation

Le citrate de clomifène seul n’a pas démontré son Le citrate de clomifène seul n’a pas démontré son efficacité dans la stimulation de l’ovulation associée aux efficacité dans la stimulation de l’ovulation associée aux inséminations intrainséminations intra--utérines (IIU), en dehors des utérines (IIU), en dehors des indications féminines déjà mentionnées.indications féminines déjà mentionnées.

3.1.2. Quel schéma thérapeutique recommander ?3.1.2. Quel schéma thérapeutique recommander ?3.1.2.1.La dose3.1.2.1.La dose

II est recommandé d'adapter la dose au poids de la femme, et de II est recommandé d'adapter la dose au poids de la femme, et de commencer, le plus tôt possible (J2) dans le cycle par 50 mg ou commencer, le plus tôt possible (J2) dans le cycle par 50 mg ou 100 100 mg/j, avec une dose maximale de 150 mg/j sur une durée de 5 jourmg/j, avec une dose maximale de 150 mg/j sur une durée de 5 jours s (Grade : C).(Grade : C).En l'absence de réponse ovarienne (pas de follicule En l'absence de réponse ovarienne (pas de follicule préovulatoirepréovulatoireconstaté à l'échographie), il est conseillé d'augmenter la dose constaté à l'échographie), il est conseillé d'augmenter la dose par par paliers de 50 mg/j et par cycle (Grade : C).paliers de 50 mg/j et par cycle (Grade : C).

3.1.2.2. Les traitements adjuvants3.1.2.2. Les traitements adjuvantsL'intérêt de l'administration de progestérone comme traitement dL'intérêt de l'administration de progestérone comme traitement de e soutien en phase lutéale et/ou d'estrogènes en phase soutien en phase lutéale et/ou d'estrogènes en phase préovulatoirepréovulatoiren'est pas démontré (Grade : B).n'est pas démontré (Grade : B).Le déclenchement systématique de l'ovulation par les gonadotrophLe déclenchement systématique de l'ovulation par les gonadotrophines ines chorioniques n'a pas fait la preuve scientifique de sa supériorichorioniques n'a pas fait la preuve scientifique de sa supériorité (Grade té (Grade : C). Il peut néanmoins être proposé en l’absence d’évidence : C). Il peut néanmoins être proposé en l’absence d’évidence d’ovulation (courbe de température plate ou progestérone non d’ovulation (courbe de température plate ou progestérone non augmentée) ou pour cibler la rencontre des gamètes.augmentée) ou pour cibler la rencontre des gamètes.

3.1.2.3. Le nombre de cycles3.1.2.3. Le nombre de cyclesII doit être modulé en fonction de l'âge de la patiente II doit être modulé en fonction de l'âge de la patiente (Grade : B). En l'absence d'ovulation, la stratégie (Grade : B). En l'absence d'ovulation, la stratégie d'induction de l'ovulation doit être réd'induction de l'ovulation doit être ré--évaluée après évaluée après 6 à 6 à 9 cycles9 cycles (Accord professionnel). La majorité des (Accord professionnel). La majorité des grossesses survient au cours des 4 premiers cycles grossesses survient au cours des 4 premiers cycles traités.traités.

3.1.2.4. Le suivi des femmes sous citrate3.1.2.4. Le suivi des femmes sous citratede clomifènede clomifène

Le suivi des femmes ne fait pas l'objet d'un consensusLe suivi des femmes ne fait pas l'objet d'un consensus. . Dans tous les cas, la courbe de température permet de Dans tous les cas, la courbe de température permet de s'assurer de la survenue d'une ovulation. Il peut être s'assurer de la survenue d'une ovulation. Il peut être proposé pour le monitorage du premier cycle, une proposé pour le monitorage du premier cycle, une échographie folliculaire et un test échographie folliculaire et un test postcoïtalpostcoïtal (Accord (Accord professionnel). Il permet d'adapter les doses et de professionnel). Il permet d'adapter les doses et de limiter les grossesses multiples. Au cours des cycles limiter les grossesses multiples. Au cours des cycles suivants, le monitorage permet de limiter les suivants, le monitorage permet de limiter les grossesses multiples et d'optimiser les chances de grossesses multiples et d'optimiser les chances de succèssuccès

3.2. Les gonadotrophines urinaires et recombinantes3.2. Les gonadotrophines urinaires et recombinantes

L'utilisation des gonadotrophines est recommandée dans :L'utilisation des gonadotrophines est recommandée dans :•• l'induction de l'ovulation hors procréation médicalement l'induction de l'ovulation hors procréation médicalement

assistée :assistée :––en première intention, en cas d'aménorrhée avec un en première intention, en cas d'aménorrhée avec un test aux progestatifs négatif (Grade : A) ;test aux progestatifs négatif (Grade : A) ;

––en seconde intention, en cas d'échec ou d'intolérance en seconde intention, en cas d'échec ou d'intolérance au citrate de clomifène (Grade : A).au citrate de clomifène (Grade : A).

•• l'induction de l'ovulation en vue d'insémination intral'induction de l'ovulation en vue d'insémination intra--utérine utérine (Grade : A) ;(Grade : A) ;

•• la stimulation de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro la stimulation de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro avec avec ou sans microou sans micro--injection injection intracytoplasmiqueintracytoplasmique de spermatozoïde de spermatozoïde (Grade : A).(Grade : A).

À ce jour, l'efficacité des gonadotrophines avec À ce jour, l'efficacité des gonadotrophines avec rapports programmés n'a pas été démontrée en cas rapports programmés n'a pas été démontrée en cas d'infertilité inexpliquée (Niveau de preuve : I).d'infertilité inexpliquée (Niveau de preuve : I).

3.2.2. Quel schéma thérapeutique recommander ?3.2.2. Quel schéma thérapeutique recommander ?Il doit être adapté à chaque patiente, en fonction de Il doit être adapté à chaque patiente, en fonction de l'indication, de son âge et de sa réponse ovarienne (Accord l'indication, de son âge et de sa réponse ovarienne (Accord professionnel). Le monitorage de l'ovulation est professionnel). Le monitorage de l'ovulation est indispensable (dosage d'indispensable (dosage d'estradiolestradiol, échographie folliculaire) , échographie folliculaire) pour prévenir la survenue de grossesses multiples et pour prévenir la survenue de grossesses multiples et d'hyperd'hyper--stimulations ovariennes (Grade : B). La décision de stimulations ovariennes (Grade : B). La décision de déclenchement doit tenir compte du nombre de follicules déclenchement doit tenir compte du nombre de follicules en croissance et du terrainen croissance et du terrain

Il n'y a pas d'intérêt démontré à dépasser 450 Il n'y a pas d'intérêt démontré à dépasser 450 UlUl/j /j de gonadotrophines même chez les mauvaises de gonadotrophines même chez les mauvaises répondeuses.répondeuses.(Niveau de preuve : II).(Niveau de preuve : II).

3.2.3. Quelles gonadotrophines choisir ?3.2.3. Quelles gonadotrophines choisir ?

Les FSH recombinantes sont produites par Les FSH recombinantes sont produites par génie génétique. Utilisées depuis plus de 40 génie génétique. Utilisées depuis plus de 40 ans les gonadotrophines urinaires n'ont fait ans les gonadotrophines urinaires n'ont fait l'objet d'aucun cas rapporté de contamination l'objet d'aucun cas rapporté de contamination virale ou par agents non conventionnelsvirale ou par agents non conventionnels

3.2.3.1. Hors fécondation in vitro3.2.3.1. Hors fécondation in vitroAucune différence significative n'a été Aucune différence significative n'a été démontrée en terme de grossesses cliniques démontrée en terme de grossesses cliniques entre les FSH recombinantes et les entre les FSH recombinantes et les gonadotrophines urinaires.gonadotrophines urinaires.

3.2.3.2. En fécondation in vitro3.2.3.2. En fécondation in vitroLa majorité des études montrent une efficacité La majorité des études montrent une efficacité légèrement supérieure des FSH recombinantes par légèrement supérieure des FSH recombinantes par rapport aux gonadotrophines urinaires en termes du rapport aux gonadotrophines urinaires en termes du nombre d'ovocytes recueillis et du nombre d'embryons nombre d'ovocytes recueillis et du nombre d'embryons totaux obtenus (Niveau de preuve : II). Les taux de totaux obtenus (Niveau de preuve : II). Les taux de grossesses après transfert d'embryons frais ne sont pas grossesses après transfert d'embryons frais ne sont pas significativement différents lorsque les patientes significativement différents lorsque les patientes reçoivent des FSH recombinantes ou des reçoivent des FSH recombinantes ou des gonadotrophines urinaires (Niveau de preuve : I). gonadotrophines urinaires (Niveau de preuve : I). Une seule étude prend en compte le nombre de grossesses Une seule étude prend en compte le nombre de grossesses obtenues après transfert d'embryons congelés : elle montre obtenues après transfert d'embryons congelés : elle montre une différence significative en faveur des hormones une différence significative en faveur des hormones recombinantes (Niveau de preuve : II).recombinantes (Niveau de preuve : II).

3.3 Les agonistes de la 3.3 Les agonistes de la GnRHGnRHRecommandationsRecommandations

L'utilisation des agonistes de la L'utilisation des agonistes de la GnRHGnRH est recommandée est recommandée dans la prévention de l'ovulation prématurée au cours dans la prévention de l'ovulation prématurée au cours de la stimulation de l'ovulation par les gonadotrophines de la stimulation de l'ovulation par les gonadotrophines en vue d'une procréation médicalement assistéeen vue d'une procréation médicalement assistée(Grade : A).(Grade : A).

3.4. Les antagonistes de la 3.4. Les antagonistes de la GnRHGnRHRecommandationsRecommandations

Les antagonistes de la Les antagonistes de la GnRHGnRH sont d'un usage plus sont d'un usage plus récent. récent. Leur place exacte dans la stratégie Leur place exacte dans la stratégie thérapeutique de thérapeutique de l'assistance médicale à la procréation l'assistance médicale à la procréation est en cours de définition.est en cours de définition.L'utilisation des antagonistes de la L'utilisation des antagonistes de la GnRHGnRH est est recommandée dans la prévention de l'ovulation recommandée dans la prévention de l'ovulation prématurée au cours d'une stimulation de l'ovulation prématurée au cours d'une stimulation de l'ovulation par les gonadotrophines en vue d'une procréation par les gonadotrophines en vue d'une procréation médicalement assistée (Grade : A).médicalement assistée (Grade : A).

3.5. La 3.5. La GnRHGnRH pulsatilepulsatileRecommandationsRecommandations

L'utilisation de la L'utilisation de la GnRHGnRH pulsatile est recommandée pulsatile est recommandée dans l'induction de l'ovulation : d'emblée en cas dans l'induction de l'ovulation : d'emblée en cas d'anovulation fonctionnelle d'origine hypothalamique d'anovulation fonctionnelle d'origine hypothalamique (type 1 de l'OMS) (Grade : B), en seconde intention (type 1 de l'OMS) (Grade : B), en seconde intention en cas d'échec du citrate de clomifène dans les en cas d'échec du citrate de clomifène dans les aménorrhées de type lia de l'OMS (Grade : B).aménorrhées de type lia de l'OMS (Grade : B).

4. LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES4. LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES4.1. Rappel4.1. Rappel

Le but du traitement est d'obtenir une Le but du traitement est d'obtenir une grossesse évolutive. Il est donc indispensable grossesse évolutive. Il est donc indispensable d'évaluer l'ensemble des facteurs d'infertilité d'évaluer l'ensemble des facteurs d'infertilité du couple.du couple.La stratégie thérapeutique devra tenir compte La stratégie thérapeutique devra tenir compte de l'âge de la femme, de la durée de de l'âge de la femme, de la durée de l'infécondité et des facteurs associés (Grade : l'infécondité et des facteurs associés (Grade : A).A).

Le maniement des inducteurs de Le maniement des inducteurs de l'ovulation nécessite une formation l'ovulation nécessite une formation médicale spécifique et une expérience médicale spécifique et une expérience adaptée (Accord professionnel).adaptée (Accord professionnel).Tous les médicaments inducteurs de l'ovulation, à part Tous les médicaments inducteurs de l'ovulation, à part le citrate de clomifène, ont une prescription réservée le citrate de clomifène, ont une prescription réservée aux spécialistes en gynécologie, et/ou gynécologieaux spécialistes en gynécologie, et/ou gynécologie--obstétrique, et/ou endocrinologie et métabolismeobstétrique, et/ou endocrinologie et métabolisme

Un bilan étiologique est requis chez les Un bilan étiologique est requis chez les couples infertiles avant de décider d'une couples infertiles avant de décider d'une stratégie de traitement (Grade : A). stratégie de traitement (Grade : A). Ce bilan comporte au minimum un Ce bilan comporte au minimum un contrôle de la perméabilité tubaire, des contrôle de la perméabilité tubaire, des dosages hormonaux de base, un dosages hormonaux de base, un spermogramme (Grade : A).spermogramme (Grade : A).

Il est recommandé d'une manière générale de Il est recommandé d'une manière générale de promouvoir des mesures préventives : la prévention et promouvoir des mesures préventives : la prévention et le traitement des maladies sexuellement transmissibles le traitement des maladies sexuellement transmissibles des 2 partenaires, un arrêt du tabac chez les 2 des 2 partenaires, un arrêt du tabac chez les 2 partenaires, une prise en charge nutritionnelle de la partenaires, une prise en charge nutritionnelle de la patiente pour se rapprocher du poids idéal, un patiente pour se rapprocher du poids idéal, un abaissement de l'âge de la première grossesse, par une abaissement de l'âge de la première grossesse, par une information sur la diminution de la fertilité avec l'âge information sur la diminution de la fertilité avec l'âge (Grade : C).(Grade : C).

II n'y a pas d'intérêt à proposer un traitement II n'y a pas d'intérêt à proposer un traitement inducteur de l'ovulation en cas de taux de FSH inducteur de l'ovulation en cas de taux de FSH endogène de base franchement et constamment endogène de base franchement et constamment augmenté, quel que soit l'âge de la femme (Grade : augmenté, quel que soit l'âge de la femme (Grade : A).A).

Un traitement inducteur de l'ovulation n'est pas Un traitement inducteur de l'ovulation n'est pas recommandé après 45 ans, quel que soit le taux de base recommandé après 45 ans, quel que soit le taux de base de la FSH, parce que les taux de grossesses à terme sont de la FSH, parce que les taux de grossesses à terme sont extrêmement faibles et les risques foetaux et maternels extrêmement faibles et les risques foetaux et maternels maximum (Grade : B). À partir de 43 ans, les indications maximum (Grade : B). À partir de 43 ans, les indications de traitement doivent être exceptionnelles pour les de traitement doivent être exceptionnelles pour les mêmes raisons (Grade : B).mêmes raisons (Grade : B).

Des mesures Des mesures hygiénodiététiqueshygiénodiététiques visant à amener la visant à amener la patiente à un poids optimal sont recommandées patiente à un poids optimal sont recommandées avant toute stimulation de l'ovulation (Grade : B).avant toute stimulation de l'ovulation (Grade : B).

4.5 Anovulation d’origine hypothalamique4.5 Anovulation d’origine hypothalamique

Des mesures hygiénoDes mesures hygiéno--diététiques et une prise en charge diététiques et une prise en charge psychologique éventuelle sont un préalable indispensable psychologique éventuelle sont un préalable indispensable à toute stimulation de l’ovulation (Grade : B)à toute stimulation de l’ovulation (Grade : B)L’administration pulsatile de L’administration pulsatile de GnRHGnRH ou l’administration ou l’administration conjuguée de FSH et de LH ou d’hMG avec un conjuguée de FSH et de LH ou d’hMG avec un monitorage soigneux sont recommandés en première monitorage soigneux sont recommandés en première intention(grade A )intention(grade A )A taux égal de grossesses il y a moins d’A taux égal de grossesses il y a moins d’HSOHSO et de et de grossesses multiples avec la grossesses multiples avec la GnRHGnRH pulsatile qu’avec les pulsatile qu’avec les gonadotrophines( niveau de preuve 1) gonadotrophines( niveau de preuve 1)

4.6 4.6 syndomesyndome des ovaires des ovaires polykystiquespolykystiquesLe citrate de clomifène est le traitement de première Le citrate de clomifène est le traitement de première intentionintention

En cas d’échec ,il est recommandé d’avoir recours à En cas d’échec ,il est recommandé d’avoir recours à l’utilisation prudente des gonadotrophines avec paliersl’utilisation prudente des gonadotrophines avec paliersD’adaptation D’adaptation posologiqueposologique progressive (grade B)progressive (grade B)

Le monitorage est alors indispensable .L e déclenchement Le monitorage est alors indispensable .L e déclenchement doit tenir compte du risque de doit tenir compte du risque de grosessegrosesse multiple et d’multiple et d’HSOHSO

4.7. Stimulation d'une femme 4.7. Stimulation d'une femme normonormo--ovulanteovulanteen vue d'une insémination intraen vue d'une insémination intra--utérineutérine

Le citrate de clomifène seul n'a pas démontré son Le citrate de clomifène seul n'a pas démontré son efficacité. Son usage n'est pas recommandé (Grade : B).efficacité. Son usage n'est pas recommandé (Grade : B).Les gonadotrophines peuvent s'utiliser seules ou en Les gonadotrophines peuvent s'utiliser seules ou en association au citrate de clomifène (dans le but de association au citrate de clomifène (dans le but de diminuer le nombre d'unités utilisées) et sont proposées diminuer le nombre d'unités utilisées) et sont proposées en première intention (Grade : B). L'objectif est en première intention (Grade : B). L'objectif est d'augmenter de façon limitée le nombre de follicules en d'augmenter de façon limitée le nombre de follicules en croissance. Le monitorage est indispensable. La décision croissance. Le monitorage est indispensable. La décision de déclenchement de l'ovulation doit tenir compte du de déclenchement de l'ovulation doit tenir compte du risque de grossesses multiples.risque de grossesses multiples.

Fécondation in vitroFécondation in vitroLa place exacte des antagonistes du La place exacte des antagonistes du GnRHGnRH dans la dans la stratégie thérapeutique en vue de fécondation in vitro est stratégie thérapeutique en vue de fécondation in vitro est en cours de définition. Les antagonistes du en cours de définition. Les antagonistes du GnRHGnRHpermettent une réduction de la durée de traitement, du permettent une réduction de la durée de traitement, du nombre d'injections et de la consommation des nombre d'injections et de la consommation des gonadotrophines par cycle.gonadotrophines par cycle.

Rectifications 2004Rectifications 2004

•• Attention recommandations parues en juin Attention recommandations parues en juin 2003, références prises en compte jusqu’à mai 2003, références prises en compte jusqu’à mai 20022002

•• 2 problèmes :2 problèmes :–– FSHrec/FSHu/hMGFSHrec/FSHu/hMG–– clomifèneclomifène

Actualisation 2004Actualisation 2004

--Le terme « FSH recombinante » est remplacé Le terme « FSH recombinante » est remplacé par le terme « FSH humaines d’origine par le terme « FSH humaines d’origine recombinante »recombinante »

--toute référence aux embryons congelés a toute référence aux embryons congelés a disparuedisparue

--les études les études médicomédico--économiqueséconomiques ont disparues ont disparues

ACTUALISATIONS 2005ACTUALISATIONS 2005

•• Prévues …Prévues …le groupe de travail va à nouveau se le groupe de travail va à nouveau se réunir en prenant en compte toutes les réunir en prenant en compte toutes les études publiées (dans des revues études publiées (dans des revues référencées ) depuis la précédente référencées ) depuis la précédente analyse analyse

L’important : L’important : un messageun message

•• Pas de stimulation de l’ovulation sans Pas de stimulation de l’ovulation sans spermogramme, HSG et dosages spermogramme, HSG et dosages hormonauxhormonaux

•• Un an de clomifène NON …Un an de clomifène NON …

Usage des inducteurs Usage des inducteurs dedel’ovulation en Midi l’ovulation en Midi Pyrénées:Pyrénées:rapportrapport de l’Assurance maladie de l’Assurance maladie (juin 2004)(juin 2004)•• 728 femmes ayant eu un remboursement de CC 728 femmes ayant eu un remboursement de CC

entre le 1er Avril et le 30 Juin 2002entre le 1er Avril et le 30 Juin 2002•• 7% n’ont eu aucun examen 7% n’ont eu aucun examen •• Evaluation de la perméabilité tubaire :33%Evaluation de la perméabilité tubaire :33%•• Spermogramme :37,5% Spermogramme :37,5%

L’important : L’important : un messageun message

•• Pas de stimulation de l’ovulation sans Pas de stimulation de l’ovulation sans spermogramme, HSG et dosages spermogramme, HSG et dosages hormonauxhormonaux

•• Un an de clomifène NON …Un an de clomifène NON …

Méthodologie généraleMéthodologie générale

Ces recommandations résultent de l’analyse des données Ces recommandations résultent de l’analyse des données actuelles de la science issues de la littérature et prennent actuelles de la science issues de la littérature et prennent en compte les évaluations réalisées pour délivrer en compte les évaluations réalisées pour délivrer l’autorisation de mise sur le marché des médicaments l’autorisation de mise sur le marché des médicaments (AMM) concernés, apprécier le service médical rendu (AMM) concernés, apprécier le service médical rendu (SMR) et élaborer les fiches de transparence et les (SMR) et élaborer les fiches de transparence et les données de pharmacovigilance et de données de pharmacovigilance et de pharmacodépendancepharmacodépendance

CADRE RÉGLEMENTAIRE CADRE RÉGLEMENTAIRE ET MÉTHODOLOGIE ET MÉTHODOLOGIE GÉNÉRALEGÉNÉRALE

L'ordonnance n° 96L'ordonnance n° 96--345 du 24 avril 1996 345 du 24 avril 1996 relative à la maîtrise médicalisée des relative à la maîtrise médicalisée des dépenses de soins a confié à l'Agence dépenses de soins a confié à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits française de sécurité sanitaire des produits de santé (de santé (AfssapsAfssaps) la mission d'établir les ) la mission d'établir les références médicales et les références médicales et les recommandations de bonne pratique recommandations de bonne pratique concernant le médicament. concernant le médicament.