Les biomarqueurs plasmatiques de la maladie d’Alzheimer...
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Les biomarqueurs plasmatiques de la maladie d’Alzheimer: actualités et perspectives Le 11 Décembre 2019 Dr Julien Delrieu UMR 1027 2019 © Congre s National des units de soins d'valuation et prise en charge rservs - Toute reproduction mme partielle est strictement interdite
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Lesbiomarqueursplasmatiquesdelamaladied’Alzheimer:actualitésetperspectives
Le11Décembre2019DrJulienDelrieu
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2019,JAMANeurol. Palmqvist etalVSLCR
Combinaison debiomarqueurs incluantlestatutAPOE
Outildescreening?
Marqueursamyloïdes
MarqueursTau
Neurofilamentslégers
Autres
2018,Nature. Nakamuraetal.VSTEP/LCR
Immunoprécipitation/spectrométriedemasseN/MCI/MA
20202017
2018,NatureMed.Preische etalDanslaMApré-symptomatique
ELISAusDynamiquedesNfLs prédictive dudébutdessymptômescliniques
2019,Neurology. Schindler etal.RatioAB42/AB40prédictif de
l’accumulation amyloïdecérébraleSpectrométrie demasse
2010
2010,Nature Reviews Neurology.Blennow etal.
RewiewRésultatscontradictoires concernant
lesbiomarqueurs plasmatiquesamyloïdes
DéveloppementdesmarqueursduLCRetdeneuro-imagerie
2017,AlzheimerandDementia.Ovodetal.
Spectrométrie demasseAssociationdesmarqueurs
plasmatiquesavecmarqueursderéférence
2017,PLoS One.Shekhar etal.Tauetp-Tau>danslaMA/MCI/NAssociationaveclesperformances
cognitives
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Molinuevo JLetal.Current stateofAlzheimer’s fluid biomarkers.ActaNeuropathologica 2018.2019
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Lesgoldstandardpour« mesurer »lapathologieamyloïde
Forsberg etal,Neurobiol Aging,2008.
AB42dansleLCR
ChargeamyloïdeenTEP
MARQUEURDISTAL
MARQUEURPROXIMAL
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Métabolismecentraletpériphériquedel’« amyloïde »
SNC
SANG
ORGANES
CLEARANCECENTRALE
CLEARANCEPERIPHERIQUE
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Lestechniquesdedosage
• Immunodosage automatisé(Elecsys,SiMoA,…)• Immunoprécipitation/Spectrométriedemasse
KimYetal.Comparativeanalysesofplasmaamyloid-βlevelsinheterogeneousandmonomerizedstatesbyinterdigitatedmicroelectrodesensorsystem. Sci Adv.2019Apr.2019
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BiomarqueursamyloïdesplasmatiquesetmarqueursduLCR/TEPchezdessujetsasymptomatiques,MCIetMA
• Corrélationpositiveentrelesmarqueursamyloïdesplasmatiquesetlachargeamyloïdequelquesoitleradiotraceur
• CorrélationnégativeentrelesmarqueursamyloïdesplasmatiquesetAβ1-42 dansleLCR
• RatioAB40/AB42etcompositebiomarqueur
Hakamura etal.Highperformanceplasmaamyloid-β biomarkers forAlzheimer’sdisease.Nature2018.
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Performancesdemarqueursamyloïdesplasmatiques• PerformancesdiagnostiquesdetouslesmarqueursamyloïdesvsTEPamyloïde• Composite>AB40/AB42>AB42• MAetMCI>asymptomatiques
• Composite biomarqueurleplusperformant• Précisiondiagnostiquede>90%avecTEP-PIBcommeréférence
Hakamura etal.Highperformanceplasmaamyloid-βbiomarkers forAlzheimer’sdisease.Nature2018.
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AB42/AB40sanguinschezlessujetsasymptomatiques
SuzanneE.Schindleretal.High-precision plasma β-amyloid 42/40 predicts current and future brain amyloidosis. Neurology 2019.2019
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Corrélationentre lesdifférentesméthodesdedosagedel’«amyloïde »plasmatique
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Molinuevo JLetal.Current stateofAlzheimer’s fluid biomarkers.ActaNeuropathologica 2018.2019
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Neurofilamentschainelégèredansleplasma
• Supportrigideaucytosquelettedesaxones• Marqueurdelésionaxonale• NonspécifiqueàlaMA• Communàtouteslespathologiesneuro-dégénératives
Yinan Zhaoa et al. Neurofilament light chain proteinin neurodegenerative dementia: A systematic reviewand network meta-analysis. Neuroscience &Biobehavioral Reviews 2019.MichaelKhaliletal.Neurofilamentsasbiomarkers inneurological disorders.NaturereviewNeurology 2018.20
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NfLs etpathologiesneuroévolutives
JohannaGaiottino etal.IncreasedNeurofilamentLightChainBloodLevelsinNeurodegenerative Neurological Diseases.PLoSOne2013.MichaelKhaliletal.Neurofilamentsasbiomarkers inneurological disorders.NaturereviewNeurology 2018.20
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NfLs plasmatiqueschezlessujetsasymptomatiques
NfLs etchargeamyloïde NfLs etperformancescognitives
Pratishtha Chatterjee etal.AssociationofPlasmaNeurofilamentLightChainwith Neocortical Amyloid- Load andCognitivePerformanceinCognitively NormalElderly Participants.JAD2018.20
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NfLs plasmatiquesaustadepré-symptomatiquedelaMA• DynamiquedesNfLs discriminelessujetsporteursetnon-porteursd’unemutationautosomiquedominante(DIANnetwork)• 10ansavantledébutprésumédessymptômes
• DynamiquedesNfLs plusprédictivequelaréalisationd’unseuldosage
Olivier Preische et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease. Nature Medecine 2018.2019
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Tauandp-Tausanguinsdanslamaladied’Alzheimer• Tauetp-TauMA>MCI
• Tauetp-TauMA>contrôles
• AssociationentreTauetp-TaudanslesangetscoresMoCA
ShashankShekhar etal.Estimation of Tau and Phosphorylated Tau181 in Serum of Alzheimer’s Disease and Mild Cognitive Impairment Patients. PLoS One 2016.2019
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TREM2danslamaladied’Alzheimer
• Monocytes,macrophages,cellules dendritiquesetmicroglie
• Glycoprotéinedesurface:domaineextracellulaire« immunoglobuline »like
• Impliquéedanslarégulationdelaréponseinflammatoireetlaphagocytosedesdébriscellulaires parlamicroglie
• Implicationdansleneurogénèse?
Jiang-TaoLi etal.TREM2regulates innate immunity inAlzheimer’s disease.JNeuroinflammation 2018.2019
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TREM2:ExpressionARNmetcytométrie
• DosagedelaprotéineTREM2aveccytométrie enflux+++
NanHuetal.IncérasseExpressionofTREM2inPeripheral BloodofAlzheimer’s Disease Patients.JAD2014.2019
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YKL-40danslamaladied’Alzheimer• Implicationdansl’inflammationetl’angiogénèse
• Expriméeparlesastrocytesdansl’environnementdesplaquesamyloïdes
• Analysedans6cohortesindépendantesdeMAet5desujetscontrôles
Olson etal.CSFandblood biomarkers forthediagnosis ofAlzheimer’sdisease:asystematic review andmeta-analysis.LancetNeurol 2016.
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Enconclusion
• Biomarqueursamyloïdessanguinsencoursdevalidation+++• Utilisationdanslesessaiscliniquesfuturs• Disponibilité,coût,caractèrenoninvasif• UtilitépourlescreeningdespatientsenMGavecuneplaintecognitive• Combinaisondebiomarqueurssanguins,classificationATN• Possibilitédanslefuturd’unphénotypage biologiquecomplet?
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