Les bactéies de l’intestin peuvent-elles influer sur notre ...vizille-sciences.org/Naudon.pdf ·...

88
1 1 1 Les bactéries de l’intestin peuvent-elles influer sur notre comportement ? Laurent Naudon , Chargé de recherche CNRS INRA, Institut Micalis 78350 Jouy-en-Josas www.micalis.fr [email protected] ASSOCIATION DES CAFES SCIENTIFIQUES DU PAYS VIZILLOIS 19-03-2015

Transcript of Les bactéies de l’intestin peuvent-elles influer sur notre ...vizille-sciences.org/Naudon.pdf ·...

1 1 1

Les bactéries de l’intestin peuvent-elles influer sur notre comportement ?

Laurent Naudon , Chargé de recherche CNRS

INRA, Institut Micalis 78350 Jouy-en-Josas

www.micalis.fr [email protected]

ASSOCIATION DES CAFES SCIENTIFIQUES DU PAYS VIZILLOIS 19-03-2015

Equipe : AMIPEM Alimentation, Microbiote Intestinal,

Pathologies Encéphaliques et Métaboliques

Institut Micalis « Microbiologie de l’Alimentation au service de la Santé »

L’implication du microbiote intestinal dans les pathologies métaboliques et

les maladies neuropsychiatriques

L’implication du microbiote intestinal dans les pathologies métaboliques et

les maladies neuropsychiatriques

Jusqu’au début des années 2000 l’existence d’une influence des bactéries de l’intestin

sur le fonctionnement du cerveau n’était pas vraiment envisagée.

4 4 4

PubMed : Articles microb* / intestin / cerveau PubMed : Articles microb* / intestin / cerveau

0

20

40

60

80

100

120

140

160

2000 2001

2002 2003

2004 2005

2006 2007

2008 2009

2010 2011

2012 2013

2014

No

mb

re p

ar

an

Microbiote intestinal et cerveau : un domaine de recherche en plein développement

Les micro-organismes sont présents partout dans l'environnement : dans l'air, dans le sol et

dans l'eau, mais aussi dans les aliments et sur les êtres vivants.

Menace

Symbiose : Association intime, durable

et à bénéfice mutuel entre deux organismes appartenant à des espèces différentes

- profitent d’un environnement stable

- température - oxygène - pH - nutriments

Les bactéries :

Développement de la muqueuse

intestinale Maturation et fonctionnement

du système

immunitaire

Protection contre les

pathogènes

Régulation du métabolisme énergétique

Métabolisme du bol alimentaire et des sécrétions

intestinales

Biosynthèse de

vitamines Métabolisme des

xénobiotiques

Maturation et fonctionnement

du cerveau

Microbiote intestinal

Effets positifs du microbiote intestinal sur son hôte humain

Ensemble des microorganismes :

bactéries, levure & champignons qui partagent l’espace corporelle de l’hôte.

Petit point de vocabulaire

Flore microbienne Microbiote =

Joshua Lederberg (1925-2008) généticien et microbiologiste américain

Jusqu’alors cette communauté écologique avait été négligée en tant que

déterminant de la santé et de la maladie

Représentation des espèces bactériennes qui prédominent à différents points

du corps humain

Chaque site corporel correspond à une niche écologique spécialisée et caractérisée par ses propres ensembles microbiens

Le microbiote de l’organisme humain Le microbiote de l’organisme humain

Bouche

Peau

Intestin

Œsophage

Estomac

Vagin

Le microbiote intestinal -Le plus étudié - Forte diversité taxonomique, génétiques et fonctionnelle

Duodénum :

10 000 à 100 000 bactéries/g

Côlon:

10 milliards à 100 milliards

de bactéries/g

Estomac :

100 à 1000 bactéries/g

… Le microbiote intestinal : une population microbienne considérable

Iléon :

100 000 to 100 millions bactéries/g

Cent mille milliards de bactéries dans l’intestin (1014)

Le poids du microbiote intestinal

peut atteindre jusqu'à

95% de nos bactéries sont dans

le tube digestif

La surface du tube digestif est grande comme

2 courts de tennis

Les bactéries sont

10 à 50 fois plus petites que

les cellules humaines

Le rapport bactéries / cellules humaines est de

Les gènes bactériens représentent

150 fois le nombre de gènes

présent dans le génome humain

• La colonisation microbienne du tube digestif commence dans les heures qui suivent la naissance.

Quand et comment apparaît le microbiote intestinal ?

En cas de césarienne microbiote de la peau

•Les premiers colonisateurs sont issus des microbiotes fécal et vaginal de la mère.

• Le microbiote se complexifie et se stabilise pour atteindre une composition proche de celle de l’adulte vers l’âge de 3 ans.

• Avant la naissance, le fœtus est stérile.

Avant la naissance

Bébé Enfant Adulte Personne âgée

Traitement antibiotique

Malnutrition

Obèse

> 100 ans

lait maternel

lait maternisé

nourriture solide

Variation du microbiote en fonction de l’âge

Lozupone et coll., Nature 2012

Analyse du microbiote fécal de 531 personnes en bonne santé

Les habitants des USA diffèrent de ceux du Malawi (Afrique australe) et de la région amazonienne du Vénézuela.

Variation du microbiote en fonction de l’environnement

Variation du microbiote en fonction des individus

Lozupone et coll., 2012. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 489:220-30.

Proportions des principaux phyla présents dans l’intestin

de 4 adultes nord-américains (USA)

B C

Diversité d’espèces dans le phylum des Firmicutes

chez les individus

&

Dysbiose

Perturbation de l’équilibre de l’écosystème microbien

MICI : Maladies inflammatoires chroniques

de l'intestin % de bactérie dans l’intestin

Diminution de la diversité

Variation du microbiote en fonction de l’état de santé

Question: la dysbiose est-elle la cause

ou la conséquence de la maladie ?

Syndrome neuropsychiatrique qui se manifeste par :

L’encéphalopathie hépatique

Mais aussi - de l'anxiété et des troubles de l'humeur

- des troubles de la cognition

1er stade Diminution de

l’attention

2ème stade Léthargie et

faible état de confusion

3ème stade Somnolence et

fort état de confusion 4ème stade

Coma

L’encéphalopathie hépatique

l'encéphalopathie hépatique est causée par un dysfonctionnement du foie (Cirrhose hépatique)

Mais toutes les cirrhose ne s’accompagne pas d’encéphalopathie hépatique

Sujet Sain Cirrhose sans

Encéph. hépatique

Composition du microbiote

intestinal

Composition du microbiote

intestinal

Cirrhose avec Encéph. hépatique

L’encéphalopathie hépatique

La modification de la composition

du microbiote intestinal par les

antibiotiques, probiotiques et prébiotiques

amélioration des performances cognitives.

Traitements classiquement prescrits et efficaces

L’accumulation cérébrale

d’ammoniaque (NH3)

d’origine digestive

semble jouer

un rôle important

L’accumulation cérébrale

d’ammoniaque (NH3)

d’origine digestive

semble jouer

un rôle important

Barrière hémato-encéphalique

NH3

Circulation générale

NH3

Production par le microbiote

Défaillance du foie

NH3

NH3

Absorption par les astrocytes

Œdème cérébral

Dysfonctionnement neuronal

Cette influence s’exerce-t-elle dans un organisme sain ? Joue-t-elle un rôle dans d’autres maladies du cerveau ?

Par quels mécanismes les bactéries intestinales Peuvent-elles agir à distance sur le cerveau?

Stratégies utilisées pour étudier le rôle de l'axe microbiote-intestin-cerveau Modèles chez le Rongeur

Etudes de

transplantation fécale

Etudes avec

antibiotiques

Cryan et Dinan, Nature Reviews 2012

Axe microbiote-intestin-cerveau

Etudes avec probiotiques

Etudes avec

des animaux axéniques

Etudes d’infection

Etudes d’infection bactérienne

L’infection a-t-elle un effet sur la mémoire ? L’infection a-t-elle un effet sur la mémoire ?

legionella pneumophila responsable de la légionellose

Test dit de la piscine de Morris

Gibertini et coll., 1995

Plateforme Non-visible

1er jour

Souris infectée Souris infectée

Souris témoin Souris témoin

3 jours d’apprentissage

Etudes d’infection bactérienne

Une infection bactérienne peut entrainer une diminution de la mémoire

Infection Globules Blanc Cytokines pro-inflammatoires Inflammation

Que sont les antibiotiques ?

Ce sont des molécules limitant la croissance bactérienne - soit en détruisant les bactéries - soit en limitant leur multiplication.

Avantages: Les antibiotiques a large spectre constituent un bon moyen de modifier la composition du microbiote intestinal. Ce modèle est l’avantage d’être relativement facile a manipuler et il est représentatif de l’état de dysbiose survenant chez les patients ayant reçu ce type d’antibiotiques. Inconvénient : Ce modèle est très peu spécifique

Etudes avec les antibiotiques

Etudes avec les antibiotiques

Mélange d’antibiotiques non absorbables (néomycine, bacitracine, et pimaricine)

7 jours

Balb/c Souche de souris

émotive, craintive

Contrôle Contrôle Traité Traité

Etudes avec les antibiotiques

(Bercik et coll., Gastroenterology 141, 599–609, 2011)

Test d’anxiété clair-obscur

Augmentation de 40 %

du nombre de sortie

Augmentation de 40 %

du nombre de sortie Traitement

antibiotique

Etudes avec les antibiotiques

(Bercik et coll., Gastroenterology 141, 599–609, 2011)

Test de « Step-down»

La dysbiose provoqué par le traitement antibiotique a un effet anxiolytique

5 min

Les souris mettent 2 fois moins

de temps pour descendre

Les souris mettent 2 fois moins

de temps pour descendre Traitement

antibiotique

Elie Metchnikoff (1845-1916)

Corrélation en Bulgarie entre Une consommation importante

de produits lactés fermentés et

Une forte proportion d’individus centenaires.

Corrélation en Bulgarie entre Une consommation importante

de produits lactés fermentés et

Une forte proportion d’individus centenaires.

Relation causale entre bactéries et bonne santé de l’hôte

Début du XXème siècle Auto-intoxication = Processus par lequel des toxines produites par les bactéries intestinales pourraient influer sur la santé de l’hôte (ex. les maladies mentales).

Le vieillissement serait causé par la prolifération progressive de bactéries toxiques dans l’intestin.

Les Bactéries lactiques pourraient s’opposer au processus d’auto-intoxication et ainsi prolonger la vie.

Administration de souches probiotiques

Administration de souches probiotiques

Les probiotiques sont des microorganismes vivants qui,

lorsqu’ils sont administres en quantité adéquates, confèrent un bénéfice pour la sante de l’hôte.

Définition par l’Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture (FAO)

et l’Organisation Mondiale de la Sante (OMS)

Yaourts et laits fermentés

90%

Préparations infantiles

4%

Fromages 3 %

Aliments : Majoritairement les produits laitiers

J. Aires Université Paris Descartes

Les prébiotiques sont des molécules résistantes aux

étapes de la digestion favorisant le développement de micro-organismes bénéfiques pour l’Homme.

Retrouvés dans : -Les fibres solubles non digestibles -les fruits et légumes (Inuline, fructo-oligo-saccharides)

-le lait maternelle (Oligosaccharides)

Les probiotiques peuvent être aussi fabriqués

Administration de souches probiotiques

En association avec des probiotiques Pour une stimulation sélectives de leur croissance et/ou de leur activité

J. Aires Université Paris Descartes

Administration de souches probiotiques

Revendication des produits

Majoritairement : Action bénéfique sur le système digestif et l’équilibre du microbiote intestinal

Nouvelles revendication : -Stimulation du système immunitaire/ Allergie -Santé du système cardiovasculaire -Santé bucco-dentaire -Système nerveux et cerveau

J. Aires Université Paris Descartes

Réserve

Aucune allégation de santé relative aux probiotiques déposée par les industriels n’a

été reconnue comme valide

Administration de souches probiotiques

Lactobacillus rhamnosus JB-1

28 jours Balb/c Souche émotive

Labyrinthe en croix surélevée Temps dans les bras ouverts (s)

L’administration du probiotique atténue le niveau d’anxiété de la Balb/c

(Bravo et coll., 2011).

Augmentation de 100 % Augmentation de 100 %

Effet dans un modèle

de maladie neurodéveloppementale, l'autisme Effet dans un modèle

de maladie neurodéveloppementale, l'autisme

La progéniture de ces souris présente des traits comportementaux

similaires à ceux de l’autisme. - Stéréotypies, - Déficit de communication, - Perturbation du comportement social, = Modèle d’autisme - Anxiété

Souris C57BL/6 gestantes

(Hsiao et coll. Cell 155, 1451–1463, 2013)

Administration de souches probiotiques

immunostimulant poly (I:C) (utilisé pour simuler des infections virales)

(Hsiao et coll. Cell 155, 1451–1463, 2013)

Ce test reflète un comportement répétitif et de persévération

30 min

Administration de souches probiotiques

Au sevrage administration

de Bacteroides fragilis dans l’aliment pendant une semaine

L’administration de B. fragilis corrige le comportement

stéréotypé

induit dans le modèle.

Administration de souches probiotiques

(Hsiao et coll. Cell 155, 1451–1463, 2013)

Communication: vocalisations ultrasoniques

L’administration de B. fragilis corrige

le déficit de communication induit dans le modèle.

Administration de souches probiotiques

Un traitement précoce (sevrage) avec Bacteroides fragilis, améliore seulement certains traits comportementaux

associés à l’autisme.

Interaction sociale: Sociabilité

Interaction sociale: Préférence Sociale

Etudes avec des animaux axéniques

1885

Pasteur

Un animal axénique est un animal

exempt de tous germes.

Il est donc dépourvu de microbiote intestinal.

Il est né et élevé

en conditions stériles

en isolateur.

Etudes avec des animaux axéniques

Absence de bactérie

Un animal conventionnel, qui possède

un microbiote intestinal complexe.

Avantages du modèle: pouvoir étudier l’effet global du microbiote intestinal. Inconvénients du modèle: être très contraignants (stérilisation du matériel et des consommables, manque d’espace, etc..) et être éloignés de la réalité.

Un animal axénique est comparé à :

Etudes avec des animaux axéniques

Soumis à un stress aigu, les souris et rats sans microbiote

ont un taux sanguin de corticostérone 2 à 3 fois supérieur à celui de leurs homologues avec microbiote

Sudo et al, J Physiol 2004 ; Crumeyrolle-Arias et al, Psychoneuroendocrinology 2014

Souris

Stress de contention

Etudes avec des animaux axéniques

Conventionnel Axénique Rat

Stress de l’«Open-field »

Axe du stress

Basal Stressé

○ ↗

○ ↗

Etude Souche Anxiété

Sudo et coll., 2004

BALB/c (♂)

Neufeld et coll., 2011

Swiss Webster (♀) ↘

Diaz-Heijtz et coll., 2011

NMRI (♂) ↘

Clarke et coll., 2013

Swiss Webster (♂ et ♀)

Gareau et coll., 2011

Swiss Webster (♀) ○

Nishino et coll., 2013

BALB/c (♂) ↗

Crumeyrolle et coll., 2014

F344 (♂)

Thèse Mathilde Jaglin, 2013

Labyrinthe surélevé

Test clair-obscur

Open-field

Test clair-obscur

Etudes avec des animaux axéniques

La présence du microbiote atténue l’anxiété chez les souches

génétiquement prédisposés à l'anxiété

Des résultats qui divisent : le niveau d’anxiété

est plus élevé ou moins élevé chez les rongeurs axéniques

Un résultat qui fait consensus : La corticostérone plasmatique est plus élevée après un stress

chez les rongeurs axéniques

Crumeyrolle-Arias et al, Psychoneuroendocrinology 2014

BALB/c

Fischer 344

Souches fortement émotives

Swiss

NMRI

Souches faiblement émotives

raffermi l’anxiété chez les souches génétiquement moins sujettes à l'anxiété

le microbiote intestinal aurait globalement un effet tampon

sur la réponse comportementale à un stress aigu.

Etudes avec des animaux axéniques

Gavage de rongeurs axéniques en isolateur avec une suspension de fèces fraiches

Etudes de transplantation fécale

Paramètre mesuré : Latence à descendre de la plateforme

Souris BALB/c conventionnelles

Souris NIH Swiss conventionnelles

Etudes de transplantation fécale

Bercik et coll., 2011

5 min

Souris NIH Swiss axéniques

Effet du transfert croisé de microbiotes intestinaux

: Absence de microbiote

: microbiote BALB/c

: microbiote NIH Swiss

Souris NIH Swiss

GF+ NIH Swiss Microbiote NIH Swiss

GF+ NIH Swiss Microbiote BALB/c

Le microbiote des souris BALB/c rend les souris NIH swiss plus anxieuse

Bercik et coll., 2011

Etudes de transplantation fécale

Effet du transfert croisé de microbiotes intestinaux

Bercik et coll., 2011

: Absence de microbiote

: microbiote BALB/c

: microbiote NIH Swiss

GF+ BALB/c Microbiote BALB/c

GF+ BALB/c Microbiote NIH Swiss

Délai de 3 semaines avant le test

Souris BALB/c

Le microbiote des souris NIH swiss rend les souris BALB/c moins anxieuse

Transfert d’un trait comportemental

Etudes de transplantation fécale

Etudes de transplantation fécale

Syndrome de l'intestin irritable

Les souris colonisées

présentent un comportement anxieux

par rapport aux témoins.

Comorbidité chez certains patients avec les troubles de l'humeur et/ou les troubles anxieux

Patients présentant une comorbidité anxiété/dépression

souris

Les voies de communication entre

le microbiote intestinal et le cerveau

lipo-polysaccharides de l’enveloppe cellulaire

Lumière intestinale

Epithélium intestinal

Microbiote intestinal

Circulation sanguine

Nerf Vague

Cellules Immunitaires

Cellule Endocrine

Cerveau

Cytokines

Neuropeptides (hormones)

Foie

produits de fermentation

Neurotransmetteurs

protéines constituant les flagelles

Molécules libérées par les bactéries Molécules libérées par les bactéries

Molécules constituantes des bactéries Molécules constituantes des bactéries

Tryptophane (alimentation)

Indole

Pathologies cérébrales associés à des déséquilibres

du microbiote

L’anxiété et les troubles de l’humeur

Actuellement les indices de l’implication

du microbiote intestinal dans ces pathologies proviennent d’études

chez les rongeurs

L’absence de microbiote intestinal

Anxiété

Traitement par des probiotiques Anxiété

Modification par les antibiotiques de la composition du microbiote intestinal

Anxiété

Métabolite bactérien, l’indole Anxiété

Dépression

Dépression

(Messaoudi et coll. Gut Microbes 2:4, 256-261; 2011)

Chez des volontaires humains en bonne santé consommation durant 30 jours d'une formule probiotique

(Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175)

Perceived Stress Scale Hospital Anxiety and Depression Scale

Questionnaires permettant la mesure de l'auto-perception de l’humeur et du niveau d’anxiété

Questionnaires permettant la mesure de l'auto-perception de l’humeur et du niveau d’anxiété

Placebo Probiotiques

Effets psychologiques

bénéfiques

L’anxiété et les troubles de l’humeur

Les troubles de l’humeur : La dépression

Chez les patients déprimés l’ordre des Bacteroidales montre une sur-représentation,

tandis que la famille des Lachnospiraceae présente une sous-représentation.

Analyse du microbiote (bacterial 16S ribosomal RNA gene)

18 contrôles 37 patients

déprimés

(Naseribafrouei et coll. 2014)

(Miyahoka et coll., 2012)

Les troubles de l’humeur : La dépression

2 à 3 semaines (période de latence)

Traitement antidépresseur

4 semaines

Traitement antidépresseur +

Traitement antibiotique (Minocycline)

L’action sur le microbiote améliore l’efficacité

du traitement antidépresseur

Echelle de dépression de Hamilton

55 55

Les maladies du spectre de l’autisme

3

2 1

1 La composition du microbiote intestinal est différente chez les enfants autistes. La composition du microbiote intestinal est différente chez les enfants autistes.

2

3

La concentration de certains métabolites bactériens circulant dans l’organisme ou excrétés dans l’urine est différente chez les enfants autistes.

La concentration de certains métabolites bactériens circulant dans l’organisme ou excrétés dans l’urine est différente chez les enfants autistes.

Des traitements visant à modifier le microbiote intestinal corrigent les anomalies comportementales.

Des traitements visant à modifier le microbiote intestinal corrigent les anomalies comportementales.

(Sandler et coll. J child neurol 2000)

Antibiotique non absorbable, la vancomycine 3 fois par jour durant 8 semaines

L’échelle de comportement évalue : l'humeur, le contact visuel, l’attention, le niveau d'activité et le niveau de gravité des comportements stéréotypés.

L’échelle de communication évalue les capacités d'expression et de compréhension

Autisme régressif, forme d'autisme apparaissant tardivement dans l'enfance

Le bénéfice de vancomycine par voie orale est de courte durée, et le risque potentiel de résistance à la vancomycine limite son utilisation

56

Les maladies du spectre de l’autisme

2,2 5,0 4,6 1,7

Wang et coll., 2015

Les polyphénoles contenus dans les pépins de raisins pourraient avoir un rôle préventif et thérapeutique

dans la maladie d’Alzheimer

Acides phénoliques

Les maladies Neurodégénératives: la Maladie d’Alzheimer

polyphénoles

Plusieurs acides phénoliques interfèrent avec l’assemblage des

plaques amyloïdes qui jouent un rôle clé dans la pathologie

bacterial 16S ribosomal RNA

gene

Les maladies Neurodégénératives: la maladie de Parkinson

L'abondance de bactéries de la famille des Prevotellaceae

dans les fèces des patients parkinsoniens est réduite de 78 % par rapport aux contrôles.

72 patients parkinsoniens

72 sujets contrôles

Corrélation entre la quantité de microbes du genre Enterobacteriaceae

dans l’intestin des patients et le degré de gravité des problèmes

d'équilibre et de marche.

Scheperjans et coll. 2014

Les maladies Neurodégénératives: la maladie de Parkinson

Cellules gliales : Astrocytes

Système nerveux centrale

Système nerveux entérique

Substance noire

Chez les malades apparaissent des modifications biochimiques

dans les astrocytes Du SNC et du SNE

L’état des astrocytes du SNE

pourrait être un marqueur

précoce de l’apparition

de la pathologie

Clairembault et coll., 2014

Menace Symbiose

Conclusion

Clarke et coll., Mol. Enocrinol. 2014

Ceci par la production

de substances chimiques

libérées dans la circulation

sanguine et agissant sur des

sites distants.

Certains organes,

les organes endocriniens,

ont la capacité d’influer

sur le fonctionnement

d’organes éloignés.

Le microbiote intestinal un organe endocrinien ?

Ovaires

Utérus

Testicules

Glande pinéale

Hypothalamus

Hypophyse

Tyroïde

Thymus

Surrénales

Rein

Pancréas

Glande pinéale

Hypothalamus

Hypophyse

Tyroïde

Thymus

Surrénales

Rein

Pancréas

Microbiote intestinal

Microbiote intestinal

Le microbiote intestinal considéré comme un organe

62

M. Crumeyrolle

A. Cardona

S. Claus

Japan Institute of Genetics

S. Vancassel

Amipem P. Gérard P. Anglade P. Bally A. Bruneau V. Daugé N. Fei M. Jaglin B. Langelier L. Naudon C. Philippe S. Rabot

Anaxem S. Rabot A. Balvay A. Foussier P. Guillaume F. Joly C. Maudet A. Morga