LES ATTEINTES MUSCULAIRES DANS

L’INFECTION A VIH

Dr Françoise Borsa-LebasInter COREVIH Nord/Nord-Ouest 23-24 mars 2012

Prévalence des atteintes musculairesLa prévalence réelle est difficile à évaluer (2 à 25 %)

Mais il semble s’agir d’un motif de consultation assez fréquent

Etude française biopsies musculaires patients VIH 2005-2010 (Pitié-Salpétrière)

45 patients, 50 biopsies

• Epidémiologie CHU Rouen

• File active, clinique + EMG

170 patients, 8 biopsies

– Myosite INTI (AZT++) : 72 (42%-6%)45 patients, 50 biopsies

-86% anormales-Polymyosite : 53%

-Mitochondriopathie : 32%

-Myosite à inclusions : 7%

-1 cas de myopathie nécrosante

-1 cas de fasciite

-1 cas de myopathie cortisonique

-Pas de myosite infectieuse

-Pas d’ IRIS

– Myosite INTI (AZT++) : 72 (42%-6%)

– Myalgies chroniques : 57 (33%-4,75%)

– Amyotrophie : 11 (6,5%-0,9%)

– Neuromyopathies : 7 (4%-0,6%)

– Myopathie VIH : 6 (3,5%-0,5%)

– Myosite aux statine : 5 (3%-0,4%)

– Myopathie cortisonique : 2

– Rhabdomyolyse : 2 (1%-0,15%)

– Myosite parasitaire : 2 (1%-0,15%)

– Autres étiologies : 6 (3,5%-0,5%)

LES MANIFESTATIONS MUSCULAIRES peuvent survenir à tous les stades de l’infection

modification de l’expression et de la fréquence depuis les HAART

• LES MYOSITES LIEES AU VIH

• LES ATTEINTES LIEES AUX ANTIRETROVIRAUX

• LES MANIFESTATIONS MUSCULAIRES INFECTIEUSES

• MYOPATHIES ENDOCRINOMETABOLIQUES

• LES ATTEINTES LIEES AUX TRAITEMENTS DES COMORBIDITES

Les myosites liées au VIH

• Rares < 1% actuellement (0,15%)• Tableau :

– Début insidieux– Atteinte musculaire proximale parfois douloureuse et déficitaire

• Dans 50% des cas révélatrices de l’infection (Primo-infection)• Plus rarement s’associent à des signes généraux et à des lésions • Plus rarement s’associent à des signes généraux et à des lésions

cutanées• Pas d’anomalies biologiques et électriques spécifiques• Plusieurs types : polymyosite, myosite à inclusion, myopathie à

bâtonnets, syndrome d’infiltration lymphocytaire diffuse, cachexie due au VIH, vascularites, syndromes myasthéniques et fatigue chronique

• Diagnostic : biopsie musculaire

Polymyosite du VIH

• Déficit moteur proximal et symétrique isolé

• Myalgies fréquentes

• EMG : tracés myogènes avec activité spontanée anormale

• ↗ CPK

• Biopsie :association d’un processus de nécrose/régénération myocytaire avec des lésions d’âge différent et des infiltrats myocytaire avec des lésions d’âge différent et des infiltrats inflammatoires intra fasciculaires (CD8+)

• Physiopathologie : processus auto-immun cytotoxique médié par les CD8 cytotoxiques. Mécanisme cytokinique. Rôle exact du virus ?

• Evolution subaiguë

• Traitement – si déficit moteur: corticoïdes ++, Ig IV, méthotrexate, cyclosporine,

azathioprine, cyclophosphamide.

– sinon AINS si myalgies

– Bénéfice des ARV

Processus immunitaire

Myosite à inclusions• VIH et HTLV1

• Biopsie : processus inflammatoire de type PM + lésions dégénératives : atrophie myocytaire, dépôts

Myosite à bâtonnets• = Rod Myopathy , stade

précoce

• Biopsie: atrophie myocytaire (fibre type I) + corps cytoplasmiques atrophie myocytaire, dépôts

amyloïdes et inclusions éosinophiles

• Ag Rétroviraux : macrophages endomysiaux, absent des myocytes

cytoplasmiques fuschinophiles. Pas de nécrose, pas d’inflammation

• Parfois gammapathiemonoclonale associée

• Traitement

corticoïdes

Infiltration lymphocytaire diffuse (DILS)

• Hyperlymphocytose CD8 persistante avec infiltration multiviscérale

• Réponse intense de l’hôte contre le VIH

• Signes associés : hypertrophie parotidienne, neuropathie périphérique …neuropathie périphérique …

• Critères diagnostiques:

– VIH

– CD8>1000/mm3

– Histologie + CD8 sur 3 sites (BGSA, scintiau Gallium ++)

• Traitement :ARV +/- corticoïdes

Cachexie liée au VIH (Slim disease)

• A distinguer des amaigrissements rapides observés au cours des acidoses lactiques.

• Biopsie : – atrophie myocytaire diffuse (fibres de type II) , atrophie neurogène

modérée, perte myofilamentaire, sans inflammation endomysiale = autres formes de myopathies cachectiques

– Anomalies inflammatoires de type PM, artérite nécrosante et – Anomalies inflammatoires de type PM, artérite nécrosante et microvascularite

• Physiopathologie– Secondaire à une production chronique de cytokines pro-inflammatoires :

IL 1 β et TNF α

– Activation dans les muscles de la protéolyse ubiquitine/ATP dépendante à l’origine de l’amyotrophie

– Mais aussi augmentation anormale d’expression de la myostatine qui régule négativement la croissance du tissu musculaire strié squelettique.

Vascularites

• Multifactorielles

• Peuvent se présenter sous forme d’une myopathie avec déficit proximal, ↗ CPK, et anomalies à l’EMG.

• Souvent associées à des NP : • Souvent associées à des NP : polyneuropathies distales et symétriques, myalgies, douleurs des membres inférieurs

• Parfois mononeuropathie

• Co-infection VHC +++

LES MANIFESTATIONS MUSCULAIRES INFECTIEUSES

• Pyomyosite sans spécifité bactériologique (IDU)

• Autres infections musculaires:• Autres infections musculaires:

– Surtout parasitaires( toxoplasmose, cysticercose)

– Très exceptionnellement infections virales ou mycosiques.

MYOPATHIES ENDOCRINOMETABOLIQUES

• Les douleurs musculaires liées à des troubles ioniques (hypokaliémie, ..) surrénaliens et hypothyroïdies n’ont rien de spécifiques mais doivent être évoqués.

EFFETS INDESIRABLES MUSCULAIRESDES ANTIRETROVIRAUX

• La myosite la plus connue : l’AZT (17%) = myopathie mitochondriale– Fatigabilité et myalgies puis amyotrophie et un déficit musculaire surtout proximal

• après 4 à 39 mois de traitement (moyenne 12,5 à 17 mois) , +/- surcharge lipidique

– anomalies biologiques non spécifiques: ↑ CPK modérée, hyperlactatémie inconstante

• Anapath. : – fibres musculaires altérées (fibres rouges déchiquetées), mitochondries anormales

• étude histo-enzymologique ++ (déficit en COX)

• PM masque les anomalies mitochondriales• PM masque les anomalies mitochondriales

• Déficit en carnitine,

– Toxicité mitochondriale : action sur la DNA polymérase γ (impliquée dans la réplication du DNA mitochondrial)

• AZT, D4T : phosphorylés dans les cellules en réplication

• DDI, DDc, 3TC : phosphorylés dans les cellules quiescentes

• Réversible: arrêt du traitement en général suffisant

• Aggravée par la carence en sélénium (myopathies nécrosantes non inflammatoires)

• Mais aussi ~tous les NRTI : D4T>DDI>AZT=ABV>3TC (pas d’impact du Tenofovir)

• Cardiomyopathies (AZT, autres INTI possibles)– Diagnostic parfois difficile : VIH, hypovitaminose

Étude Myotox(ANRS EP37 - Pr Benveniste)

• Elle se proposait d’évaluer l’intérêt d’interrompre les inhibiteurs nucléosidiques chez des personnes souffrant d’une toxicité musculaire liée à ces médicaments.

• Deux biopsies musculaires étaient prévues, l’une sous • Deux biopsies musculaires étaient prévues, l’une sous traitement, l’autre 108 semaines plus tard.

• En fait seuls onze patients ont pu être inclus sur les 22 prévus, et tous n’ont pas eu la deuxième biopsie.

• Les résultats ne sont pas encore publiés.

• Il n’est pas évident que l’arrêt des inhibiteurs nucléosidiques ait eu un effet déterminant sur les symptômes musculaires.

Intérêt de l’épreuve d ’effort musculaire dans le dépistage de la cytopathiemitochondriale chez des patients traités par inhibiteurs nucléosidiques de la par inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH: étude pilote de 43 patients

M Buisson, JP Dumas, M Duong, L Piroth, B Martha, M Grappin, P Chavanet, H PortierService des Maladies Infectieuses, Unité d ’Explorations Fonctionnelles Respiratoires, Hôpital du Bocage, Dijon

Symptômes associés au développementd’une toxicité mitochondriale

• Ensemble de signes souvent non spécifiques– Fatigue chronique– Amaigrissement inexpliqué

– Tableau algique: crampes, myalgies– Troubles digestifs: anorexie, douleurs abdominales,– Troubles digestifs: anorexie, douleurs abdominales,– diarrhées

• A ne pas négliger car– Retentissement parfois important sur la qualité de vie– Retentissement sur l’observance– Signes précurseurs d’une toxicité grave (acidose lactique)– Diagnostic différentiel dans le contexte du VIH (maladies

opportunistes, syndrome cachectique, autres médicaments,dépression…)

Transcriptase inverse du

VIH

Responsable de la synthésede l’ADN viral

Polymérase γγγγmitochondriale

Responsable de la synthésede l’ADNmt

La fonction ADN polymérase

ADN polymérases

de l’ADN viral

Capacité du NRTI à inhiber

la réplication virale

Responsable de la synthésede l’ADNmt

• Capacité du NRTI à inhiber la synthèse de l’ADNmt

• Capacité à induire unetoxicité mitochondriale

Inhibées par les NRTI

Diagnostic de la cytopathie mitochondriale

• Repose avant tout sur l’augmentation du lactate sanguin au repos

• Mais marqueur diagnostic imparfait– Manque de spécificité

• Moins de 10% des hyperlactatémies sont confirmées par un • Moins de 10% des hyperlactatémies sont confirmées par un 2ème prélèvement

• Contraintes techniques (prélèvement, acheminement, mesure)– Manque de sensibilité

• Hyperlactatémie dépend probablement:– De l’intensité de l’atteinte mitochondriale

– Des organes préférentiellement touchés par l’atteinte mitochondriale

Objectif

• Évaluer l ’intérêt de l ’épreuve d’effort musculaire dans le dépistage de la toxicité mitochondriale chez les patients VIH+

• Étude pilote– patients sous INTIs et

– présentant une suspicion clinique de toxicité mitochondriale– présentant une suspicion clinique de toxicité mitochondriale

– Epreuve d’effort:

• Antériorité dans les maladies mitochondriales d’origine génétique

(myopathies)

– Travail musculaire diminué à l ’effort

– Hyperlactatémie « pathologique » à l ’effort

– Capacité d ’utilisation de l ’O2 diminuée

Méthode• Épreuve d ’effort sur bicyclette

– Effort d ’intensité progressive (palier de 10 Watts/mn)– Arrêt de l ’exercice– Effort maximal supporté atteint– Fréquence maximale cardiaque atteinte (220-âge)

• Critère de validité = Épreuve maximale– > 80% du travail musculaire théorique

> 80% de la consommation d ’O2 maximale théorique– > 80% de la consommation d ’O2 maximale théorique– lactate maximal > 6 mmol/L

=>sinon, déconditionnement

• Critère de positivité– Cinétique du lactate sanguin– Mesure à trois temps: au repos, au maximum de l ’effort et en

récupération (10 mn après l ’effort)– Test positif si lactate en récupération reste > à 70% de la valeur au

maximum de l’effort

Patients

• • 43 patients

– 32 hommes et 11 femmes

– âge moyen = 47 ans

• • Présentations cliniques

– Fatigue = 84%– Fatigue = 84%

– Signes neuro/musculaires = 58%

– Amaigrissement = 42%

– signes digestifs = 32%

– lipoatrophie = 51%

• • Elévation du lactate au repos

– chez 53% (23/43) des patients

Résultats (1)

• 11 épreuves sous maximales

• 25/32 épreuves d ’effort positives• Facteurs associés à une épreuve + vs epr. -

– Lactate au repos (mmol/l) 2.9±1.3 vs 1.5±0.4

• p=0.003

– Cl. de la créatinine (μmol/ml/mn) 70±15 vs 94±16

• p=0.005

• Pas de différence significative:– Durée de l ’infection VIH (mois) 113 129

– Durée du TT antirétroviral (mois) 72 64

– Durée d ’exposition INTIs (mois) 133 124

Concordance épreuve d ’effort et lactate au repos

• 7/7 patients ont un test - et un taux de lactate normal

• 5/25 patients ont un test + avec un lactate au repos normal (nl <ou=2.1 mmol/L)

• Sur les 5 patients, 3 ont un bénéfice clinique à l ’arrêt ou au changement de leur INTIs

Discussion• Intérêt

– Procédure dynamique permettant de « démasquer » la cytopathie mitochondriale par la mise en évidence d ’une hyperlactatémie excessive à l ’effort et persistante en récupération

– Hyperlactatémie peut résulter d ’une baisse de la clairance du lactate

• Limitations de l ’étudeLimitations de l ’étude– Pas de groupes contrôles:

• patients VIH-,• patients VIH+ non traités,• patients VIH+ traités asymptomatiques

– Critère de positivité du test– Reste à valider dans le contexte de la cytopathie mitochondriale induite par les INTIs

• Limitations de la méthode– Test d ’effort non interprétable

LES ATTEINTES LIEES AUX TRAITEMENTS DES COMORBIDITES

• Statines :– effet dose-dépendant, structure moléculaire, lipophilie

– Majoré par les traitements interférant CY P450,

– ↗ risque de complications musculaires si coprescription de ciclosporine, d’érythromycine, d’antifongiques azolés, de macrolides, de vérapamil, d’amiodarone et d’antiprotéases, fibrates, gemfibrozil

– Autres facteurs: l’âge avancé, l’hypothyroïdie, le diabète, l’insuffisance – Autres facteurs: l’âge avancé, l’hypothyroïdie, le diabète, l’insuffisance rénale ou hépatique et la consommation de pamplemousse.

– Les mécanismes rendant compte de la toxicité musculaire sont complexes et restent mal connus:

• Toxicité mitochondriale ?

• mutation à l’état hétérozygote au sein des gènes de la myophosphorylase ou de la carnitine palmitoyltransférase (CPT) II ?

• perturbation de la fluidité de la membrane musculaire par le biais d’une diminution du pool de cholestérol libre ?

• Apoptose des myotubes ?

Troubles moteurs et posturaux au cours de l’infection à VIH

• Cohorte ANRS CO3 Aquitaine

• Phase I : 324 patients VIH+ :– Âge moyen 48 ans, 80% hommes, 89% sous ARV

– Prévalence des troubles moteurs et posturaux : 29%

• Phase II : Suivi à 2 ans de 118/324– Test réalisés à chaque phase:

• échelle d’équilibre de Berg (14 items)

• Timed up and go

• Appui unipodal yeux fermés

• 6 mn de marche (511 m vs 572m)

• Test de 5 levers de chaise (9,9s vs 10,7s)

échelle d’équilibre de Berg

• 1. Rester assis sans aide d’un dossier ou d’accoudoirs,• 2. Se lever,• 3. Se rasseoir,• 4. Passer d'un siège à un autre,• 5. Rester debout sans soutien,• 6. Rester debout, yeux fermés,

7. Rester debout, pieds joints,6. Rester debout, yeux fermés,

• 7. Rester debout, pieds joints,• 8. Rester debout, les pieds "en tandem",• 9. Rester debout sur un seul pied,• 10. Effectuer une rotation du tronc,• 11. Ramasser un objet par terre,• 12. Faire un tour complet sur soi,• 13. Monter sur un tabouret,• 14. Se pencher en avant,

Résultats

– Prévalence : 34%

– Tests altérés, ceux explorant la puissance musculaire des membres inférieurs:

• 6 mn de marche (511 m vs 572m)

• Test de 5 levers de chaise (9,9s vs 10,7s)

– Dégradation de la puissance et de l’endurance musculaire / 2 derniers – Dégradation de la puissance et de l’endurance musculaire / 2 derniers tests, force isométrique de préhension diminuée

– Les patients avec troubles locomoteurs :

• plus jeunes (44+/- 7,4 ans vs 50,5 +/- 10,6 ans; p<0,001)

• Séropositifs depuis + longtemps (172 vs 134 mois , p= 0,013)

• Durée du traitement par HAART non significatif

– Incidence sur la limitation d’activité

Etiologies

• Sarcopénie : – diminution de la masse musculaire, de la force et de la qualité du muscle

– signe de vieillissement prématuré chez le sujet VIH+

– Multifactoriel

• Dysfonctionnement immunitaire

• Augmentation des marqueurs pro-inflammatoires: IL6, TNFα, IL-1β, CRP) et • Augmentation des marqueurs pro-inflammatoires: IL6, TNFα, IL-1β, CRP) et de coagulation (D-dimères, facteur VIII)

• ARV : stress oxydatif, atteinte mitochondriale, production et accumulation de pré-lamine A

• Dynapénie : – perte de la fonction musculaire liée au vieillissement

– Résulte d’anomalies neurologiques (contrôle fibres de type II et contractilité) secondaires aux anomalies cellulaires et moléculaires

Autres causes

• Rhabdomyolyse– Séroconversion

– Médicamenteuses : DDI, 3TC, IP, Bactrim

– Toxiques : cocaïne, héroïne, amphétamines, PCP, ETOH

– Phase terminale (+/- IO)– Phase terminale (+/- IO)

• Myosites et syndromes myasthéniques– INF α

– 1 cas sous RTV

• Lymphomes musculaires

Les données de la CROI 2012

• 5 posters : • IN VIVO MITOCHONDRIAL FUNCTION IN AGING HIV-INFECTED PATIENTS Brendan Payne,1,2

Michael Trenell,3 Kieren Hollingsworth,3 Joanne Baxter,4 Vincent Lee,5 Edmund Wilkins,4 Ashley Price,1 and Patrick Chinnery.2

• Low muscle mass in HIV infected patients: prevalence, predictors and clinical implicationGuaraldi G1, Zona S1, Domingues da Silva Ana2, Orlando G1, Carli F1, Santoro A1, Crupi N1, Ligabue G1, Mussi

C1, and Ferrucci L1

• Functional Impairment is Associated with Low Bone and Muscle Mass in Middle-Aged HIV-1 • Functional Impairment is Associated with Low Bone and Muscle Mass in Middle-Aged HIV-1 Infected Persons

KM Erlandson, AA Allshouse, C Jankowski, S MaWhinney, WM Kohrt, TB Campbell

University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO USA

• Co-morbidity Is Predictive of Muscle Strength in HIV+ Veterans: Results from the VACS Index Krisann Oursler*1, J Tate2, T Gill2, K Crothers3, T Brown4, S Crystal5, J Womack2, D Leaf6, J Sorkin1, A Justice2, and Veterans Aging Cohort Study Project Team

• Frailty and Pre-frailty in a Contemporary Cohort of HIV+ AdultsNur Onen*1, P Patel2, J Baker3, L Conley2, J Brooks2, T Bush2, M Kojic4, J Hammer5, E Overton6, and SUN Study Investigators

Rien de neuf !

Il ne faut pas mettre tout “sur le dos” du VIH ou des médicaments.

• Il y a deux éléments importants à prendre en compte :

– le stress répété lié aux difficultés personnelles, familiales, professionnelles. L’anxiété liée à la peur du lendemain, d’une professionnelles. L’anxiété liée à la peur du lendemain, d’une dégradation de l’état de santé, à la stigmatisation encore trop présente :

• Tout cela favorise les troubles du sommeil � douleurs nocturnes et matinales. Plaintes fréquentes.

– le vieillissement de la population des séropositifs non épargnée par les désagréments liés à l’âge :

• les muscles, les articulations sont souvent algiques, même dans le cas où l’on pratique une activité physique régulièrement.