LES ANTI-ÉPILEPTIQUES : PLAN

A – ÉPILEPSIES : A1 – HISTORIQUE

A2 – CLASSIFICATION

A3 – CAUSES

A4 – MÉCANISMES CELLULAIRES et MOLÉCULAIRES

A5 – ÉVOLUTION et PRONOSTIC

B – MÉDICAMENTS ANTI-ÉPILEPTIQUES : B1 – HISTORIQUE

B2 – CLASSIFICATION

B3 – FORMULE GÉNÉRALE et RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ B4 – COMPOSÉS UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE

B4 - 1 – AC CONVENTIONNELS (1ère

GÉNÉRATION) : a) Phénytoïne, Carbamazépine, A.valproïque

b) Benzodiazépines, Phénobarbital

c) Éthosuximide

B4 - 2 – NOUVEAUX AC (2ème

génération) : a) Felbamate, Oxcarbazépine, Lamotrigine

b) Vigabatrin, Gabapentine,Tiagabine

c) Topiramate

C – EFFETS INDÉSIRABLES

D – CONCLUSION : PERSPECTIVES d’AVENIR

A - LES ÉPILEPSIES

A1 – HISTORIQUE

A2 – CLASSIFICATION

peuvent se produire dans différentes parties du cerveau

RAPPELS :la crise épileptique = résultat de décharges électriques excessives soudaines brèves

dans un groupe de neurones

les neurones = cellules qui communiquent entre-elles par des micro courants électriques

manifestations cliniques variables

fonction de des cellules touchéesla localisation la fonction

PPPooouuurrr cccooommmppprrreeennndddrrreee llleeesss iiinnndddiiicccaaatttiiiooonnnsss dddeeesss AAA...CCC,,, iiilll eeesssttt iiimmmpppooorrrtttaaannnttt dddeee cccooonnnnnnaaaîîîtttrrreee lllaaa ccclllaaassssssiiifffiiicccaaatttiiiooonnn iiinnnttteeerrrnnnaaatttiiiooonnnaaallleee dddeeesss ééépppiiillleeepppsssiiieeesss

a) Les CRISES PARTIELLES ou FOCALES (60% des épilepsies) :

Certaines parties du cerveau sont atteintes

Symptômes en rapport avec les fonctions du cortex cérébral intéressé par la décharge épileptique :

Simples (sans modification de l’état de conscience) ou complexes (altération de l’état de conscience, soit immédiate, soit

secondaire)

Caractérisées par des mouvements musculaires répétitifs avec altération des 5 sens

Peuvent rester localisées ou s'étendre à l'ensemble du cerveau.

b) Les CRISES GÉNÉRALISÉES : la décharge paroxystique intéresse les 2 hémisphères cérébraux

Crises Non Convulsives : absences ou crises de Petit Mal, absences atypiques

Crises Convulsives : crises cloniques/ myocloniques, toniques, atoniques, crise tonico-clonique (GRAND MAL)

L'état de mal épileptique corrrespond à un état de crises permanentes

A3 – CAUSES : voir cours pharmaco A4 – MÉCANISMES CELLULAIRES et MOLÉCULAIRES :

Les phénomènes convulsifs résultent d’une rupture d’équilibre entre des médiateurs stimulants et inhibiteurs :

éléments stimulants : médiateurs adrénergiques / cholinergiques / acide glutamique [HOOC-(CH2)2-CH (NH2)-COOH]

éléments inhibiteurs : sérotonine / glycine / GABA [acide -aminobutyrique = H2N-(CH2)3-COOH]

les médicaments peuvent réduire l'hyperexcitabilité neuronale en agissant sur le(s) mécanismes dont elle résulte :

- soit en augmentant le tonus inhibiteur (dépendant de l'acide -aminobutyrique)

- soit en diminuant l'influx excitateur (dépendant du glutamate)

Au plan cellulaire : 3 mécanismes de base sont reconnus :

- modulation des canaux ioniques potentiel-dépendants (Na+, Ca

2+, K

+),

- augmentation de la neurotransmission inhibitrice médiée par le GABA,

- blocage de la neurotransmission excitatrice médiée par le glutamate

Au niveau du GABA ?

CRISES ? quand le GABA ne remplit pas correctement sa fonction

quand déficit en GABA (d’où chronicité des décharges dans un site neuronal quelconque)

TRAITEMENT ? utiliser des molécules qui l’action de GABA

augmenter la concentration en GABA dans la région concernée

GABA

1) inhiber la GABA-transaminase :

NH2 (CH2)3 COOH NH2 CH

COOH

COOH(CH2)2

A.Glutamiquegaba

transaminase

2) stimuler la GABA-décarboxylase :

NH2 (CH2)3 COOH

GABA

NH2 CH

COOH

COOH(CH2)2

A.Glutamiquevitamine B 6 dépendante

GABA

NH2 (CH2)3 COOH NH2 CH

COOH

COOH(CH2)2

A.Glutamiquegaba

transaminase

Sous l’action de la GABATRANSAMINASE, le GABA se transforme en Acide Glutamique

qui se convertit à son tour en Aldéhyde Hémosuccunique

Aldéhyde hémosuccinique

A.Glutamiquedécarboxylation

métaboliqueCO2 +CH

COOH

COOH(CH2)2H2N

COOH(CH2)2H2N CH2

OH

désamination oxydative

C

H

COOH(CH2)2

O

N

H

H ..

H(NH3+O = (CH2)2 COOHCH

B - LES MÉDICAMENTS ANTI-ÉPILEPTIQUES

B1 – HISTORIQUE :

B2 – CLASSIFICATION :

Pas de classification officielle des anti-épileptiques :

classement selon leur structure chimique (inadapté aux nouvelles molécules de structures diverses) - composés pentagonaux

- composés azépiniques

- composés pyrimidiques

- dérivés de l’acide valproïque ? dérivés du GABA ?

classement en fonction du mécanisme d’action reconnu comme prédominant - les sodiques

- les GABAergiques ou GABAmimétiques

- les glutamatergiques

- les calciques

classement actuel en 3 grands groupes

les AC conventionnels ( 1ère

génération

les nouveaux AC de 2ème

génération

les AC de 3ème

génération (2000)

But de ces nouveaux produits :

Diminuer les 25% d'épilepsies pharmacorésistantes, vouées à la chirurgie

B3 – FORMULE GÉNÉRALE des AC et RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ :

RELATIONS STRUCTURE ACTIVITÉ des ANTI-ÉPILEPTIQUES de 1ère génération

1,2,3,4,5 = phénytoïne (cyclisé)

1,2,3,4,5,6, = phénobarbital (cyclisé)

2,3,4,5,6 = éthosuximide (cyclisé)

cycle hexagonal=

= cycle pentagonal (- C 6)

= cycle pentagonal (-N 1)

C

O

N

C C

O

OR5

R5'

R3

H

N

C

2

6 1

5

34

La séquence chimique – CO (2) – NH (3) – CO (4) – C(5) commune et indispensable

Pour les nouvelles molécules (CMZ, BZD) séquence réduite à [ – CO – NH – ] plus très spécifique

Positions et substitutions + ou – responsables des propriétés pharmacodynamiques des composés de 1ère

génération

position 5 = un groupe phényle (phénytoïne, phénobarbital) est important mais non indispensable (éthosuximide)

les chaînes alcoylées font perdre l’activité

position 4 = un carbonyle augmente l’activité

position 3 = la N-méthylation est défavorable

position 2 = un groupe réactif ne semble pas essentiel, mais un carbonyle contribue à une meilleure efficacité

Pour les produits récents : peu d’éléments de relations structure activité

psychotrope = sédatif

1)2)

(chaîne carbonée de 4 à 10 C avec un optimum fixé à 7)

activité si R1,R2 ramifié

3)

R1

R2CH C NH c

O

a bR1

R2CH C NH a b c

Ocyclisation activité hypnotique

4) FORMULE GÉNÉRALE

FORME CYCLIQUE FONCTION AMIDE LACTONE

si a = CO et b = NH

R1R2

O ONH

C

NHC

C

IMIDAZOLIDINES DIONES ( HYDANTOÏNES)

OXAZOLIDINES DIONES

R1R2

O ONH

C

OC

C

R1R2

O ONH

C

CH2C

C

PYRROZOLIDINES DIONES

C

Cc

b

aNHO

R1

R2

CYCLE PYRIMIDIQUE FAMILLE des URÉIDES

si c = CO

O ONH

C

NHc

C

CR1

R2 si c supprimé

(SUCCINIMIDES)

O ONH

C

NHCO

C

CR1

R2

TRIONES

(BARBITURIQUES) si b = NH et = O si b = NH et = CH2

SSSTTTRRRUUUCCCTTTUUURRREEE ddduuu NNNOOOYYYAAAUUU HHHÉÉÉTTTÉÉÉRRROOOCCCYYYCCCLLLIIIQQQUUUEEE dddeeesss AAANNNTTTIII---CCCOOONNNVVVUUULLLSSSIIIVVVAAANNNTTTSSS

R1 R2

23

45C

N

C

C

O =

O

si = dérivés de l'HYDANTOINENH

dérivés des BARBITURIQUESsi = NH

C = O

dérivés des SUCCINIMIDES

dérivés des OXAZOLIDINEDIONESsi = O

si = CH2

si = CH2

CH2dérivés des GLUTARIMIDES

dérivés des ACÉTYLURÉESet NH2 (N lié à C2) si pas

CCCAAARRRAAACCCTTTÈÈÈRRREEESSS PPPHHHYYYSSSIIICCCOOO---CCCHHHIIIMMMIIIQQQUUUEEESSS dddeeesss AAANNNTTTIII---CCCOOONNNVVVUUULLLSSSIIIVVVAAANNNTTTSSS

La solubilité dans l’eau des AC en présence d’hydroxydes alcalins est due à la possibilité de la molécule

de se trouver sous forme énolique « lactime » : tautomérisation du groupe C = O en C – OH

(grâce au proton mobile à l’azote par effet électro-attracteur des carbonyles voisins)

les AC sont dans l’ensemble des molécules lipophiles

DIHYDAN ®

ONa

5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione

O

CH2 O POH

OH®DILANTIN : SEL SODIQUE

FOSPHÉNYTOÏNE sodique : ( PRODILANTIN ) ®

PHÉNYTOINE

O ONH

C

NHC

CC6H5

C6H5

23

4

5

(reste dihydrophosphoryloxo-méthyl sur N 3)

SYNTHÈSE de la PHÉNYTOÏNE

C H C

BenzaldéhydeKCN

benzoïnationC6H5CHOHC6H5

Benzoïne

oxydation

par HNO3

O OC6H52

(condensation)

Benzile

C6H5

C6H5 C = O

C = O

transposition benzylique en milieu aqueuxen présence d'une baseCC6H5

C6H5 C O

O

HO-

attaque nucléophile

CC6H5

C6H5 C O

O

-

OH

H

HO-

C

C6H5

C6H5C O

O

OH

milieu alcalincondensation à chaud

(CH3CO)2O

Acide Benzylique Urée+

C = O

NH

H

NH

H

CC6H5

C6H5

C

OH

OHO

PHÉNYTOÏNE

O ONH

C

NHC

CC6H5

C6H5

2H2O +

O

5,5-diphénylimidazolidine-2,4-dione 2-hydroxy-5,5-diphényl-1 H-imidazol-4(5 H)-one

Équilibre tautomérique de la molécule de Phénytoïne

O ONH

C

NHC

CC6H5

C6H5

NC

NHC

CC6H5

C6H5

OH

- H+C6H5 H

O

CN -

C6H5

C6H5

CN

OH

H

O-C6H5

C6H5

CNH

O -

HO

HO

C6H5 H

CN

C6H5

HO

C6H5

CN

OH

-

prototropie

+

C6H5

C6H5

H

OHO

CN-

C6H5

C6H5

CNH

O -

HO

Condensation par le Cyanure :

puis transformation de l'ion sortant en NO 2 :

++

C6H5

C6H5

C

C

O

OH

H

OH

+N -O

-O

HNO3

+

C6H5

C6H5

C

C

O

OH

H

OH

+N -O

-O

- 2 H+

Benzoïne

- +O H,

C6H5

C6H5

C O

HC

OH

-

+ON

O

-O

C6H5

C6H5

C O

C ,

-O

C6H5

C6H5

C O

C

O

C6H5

C6H5

C O

C +

OH

N -O

-O

OH

N -O

-O

HON

-O

-O

HON

-OHOH+ H2O-

N

O

O

10 11

5

CH = CH

N

O = C NH2 5H-dibenz [b,f] azépineH

f b

5N

10 11

9

6

1

4

CARBAMAZÉPINE TÉGRÉTOL®

5H-dibenz [b,f] azépine-5-carboxamide

5-carbamoyl- 5 H-dibenz [b,f] azépine

(iminostilbène)

O

O = C NH2

C - CH2

5N

10 11

OXCARBAZÉPINE TRILEPTAL®

5H-dibenz [b,f] azépine-5-carboxamide10,11-dihydro-10-oxo-

(1 seule prise/jour)

ACIDE VALPROÏQUE

CH3CH2CH2

CH3CH2CH2

CH COOHNa

(dipropylacétate de sodium)

CHRONODÉPAKINE®

DÉPAKINE ®

(ac.valproïque + valproate de sodium)

MICROPAKINE (granulés forme LP) enfants®

DIAZÉPAM

VALIUM ®CH2

C N

N - CO

CH3

C6H5

1 2

345

Cl

7

7-chloro-1-méthyl-5-phényl-2 H-1,4-benzodiazépin-2-one

Molécule très liposoluble

barrière hémato-méningéebarrière placentaire

NH - CO

CH2

C N

Cl

O2N

CLONAZÉPAM

RIVOTRIL ®7

1 2

345

7-nitro-5-(2-chlorophényl)-3 H-1,4-benzodiazépin-2(1 H)-one

PHÉNOBARBITAL

(5-éthyl-5-phényl-2,4,6(1 H, 3H, 5H)-pyrimidinetrione)

246 5

C2H5CC

NH C6H5

CO

COO

NH

(caféine+phénobarbital)

GARDÉNAL APAROXAL® ®

ALEPSAL®

,

C2H5CC

NH C6H5

CO

COO

NH + 2 AgNO3

pyridineCC

CO

COO

N

Ag

N

Ag

C2H5

C6H5

+2 HNO3

PRÉPARATION du PHÉNOBARBITAL :

+ condensation avec l'urée :

estérification C 2H5OH

Synthèse oxalo-acétique (avec l'oxalate d'éthyle)

réaction de Claisen

ester cétonique décarbonylation C6H5 CH

COOEt

COOEt

ester phényléthylacétique

O = C - O Et

O = C - O Et

C6H5 CH COOEt

O

COOEtC

+ C = ONH2

NH2C6H5 C

COOEt

COOEtC2H5

(chauffage)1) EtONa

2)

- CO

[ C6H5 - CH - COOC2H5 ]-

( chauffage )

1)

2) C2H5Br

EtO- Na

+

nitrile correspondant acide phénylacétiquechlorure de benzyle

C6H5 - CH2 - ClKCN

SNKCl C6H5 - CH2 - COOH + C6H5 - CH2 - C N

+ H3O+

hydrolyse acide

C6H5 - CH2 - COOC2H5

C

N

CH3

C2H5

H

OOÉTHOSUXIMIDE

ZARONTIN ®

3-éthyl-3-méthyl-2,5-pyrrolidinedione

3

125

2-phényl-1,3-propanediol dicarbamate

TALOXA®

O

O

CHCH2OCNH2

CH2OCNH2 FELBAMATE (usage hospitalier)

Classe chimique = triazine

1

2

345

6

6-(2,3-dichlorophényl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine

NN

NNH2

NH2

LAMOTRIGINE :

LAMICTAL ®23

Cl

Cl

vinyl GABA acide 4-amino-5-hexènoïque =

VIGABATRINE

SABRIL ®

(CH2)2CHCH COOHH2C

NH2

GABAPENTINE

NEURONTIN ®

CCH2

CH2 COOHH2N

acide 1-(aminoéthyl)-cyclohexane acétique

( molécule très liposoluble)

TIAGABINE

GABITRIL ®S

CH3

SH3C

COOHN

N

COOH

H

acide nipécotique

2,3:4,5-di- O-isopropylydène- -D-fructopyranose sulfamate

O

O

OO

O

O

H3C

H3CC

C

CH3

CH3

S

OO

NH2

TOPIRAMATE

EPITOMAX®

C - EFFETS INDÉSIRABLES

Les anti-épileptiques peuvent entraîner de nombreux effets secondaires, parmi lesquels on peut distinguer :

des manifestations d’intolérances précoces le plus souvent transitoires, disparaissant au bout de 15 jours de traitement,

des signes de surdosage( cédant à une réduction de posologie)

des signes de toxicité chronique

des manifestations d’hypersensibilité imprévisibles survenant chez un petit nombre de sujets prédisposés

Certains effets ont un mécanisme bien établi, en relation avec : des anomalies biologiques consécutives au pouvoir de fixation sur les protéines plasmatiques,

ou aux propriétés inductrices enzymatiques de certains produits,

D’autres effets relèvent d’un mécanisme encore hypothétique

Les effets indésirables les plus fréquents sont en relation avec :

le système nerveux central,

l’appareil digestif

NH2CH2CH2SO3HLa TAURINE ( acide 2-aminoéthanesulfonique )

( 1-[(2,6-difluorophényl)méthyl]-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide)

ANTI-CONVULSIVANTS de l'AVENIR

( 1,2-benzisoxazole-3-méthanesulfonamide )

( -éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide )

OH

C(CH3)3CH -O

O

Le STIRIPENTOL

DIACOMIT ®

N

O

NH2

CH3

O

Le LÉVÉTIRACÉTAM

KEPPRA ®

Le RUFINAMIDE

F

NN

N

CONH2

F

Le ZONISAMIDE

ZONÉGRAN ®N

O

CH2SO2NH2

(Biocodex)

(Eisai)

(UCB Pharma)

D - CONCLUSION : PERSPECTIVES d' AVENIR

L’anti-épileptique idéal doit être capable de supprimer les crises à des doses qui n’entraînent :

- ni sédation

- ni manifestations toxiques (SNC)

TRAITEMENT AU LONG COURS : à SUIVRE SANS INTERRUPTION SOUS PEINE DE RECHUTE

il est nécessaire que le médicament agisse

par voie digestive,

sans développer d’accoutumance ou de toxicomanie,

sans effets toxiques pour les principaux organes de l’organisme

On entre actuellement dans une nouvelle ère de la pharmacothérapie de l'épilepsie :

les effets thérapeutiques et toxiques sont plus liés aux taux plasmatiques qu’à la dose du médicament

Il est possible maintenant de supprimer totalement les crises convulsives (60% des cas)

d’améliorer l’état des malades (20% des cas)

MAIS : coût du traitement mensuel par un AC (2ème

génération) 25 fois > à celui utilisant un AC (1ère

génération)

gamme thérapeutique importante : nombreux effets II gênants voire dangereux

épilepsie reste une maladie handicapante (plan familial, social, professionnel)

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