A

B

Figure 1. Les 10 caractéristiques biologiques les plus importantes distinguant les cellules

cancéreuses des cellules normales sur base des articles de revue de Hanahan et Weinberg,

2000 (A) ; puis en 2011 (B).

A

B

Figure 2. A. Cartographie mondiale de l’incidence du cancer pour les deux sexes et pour

tous les âges. B. Classification des cancers incriminés dans l’incidence et la mortalité au

niveau mondial comprenant tout âge et tout sexe confondus (d’après l’IARC (Globocan),

2008).

Figure 3. Les dix cancers les plus rencontrés (en termes de nombre de cas) en Belgique pour

les hommes et pour les femmes en 2008 (Belgian Cancer Registry, 2008).

Figure 4. Impact des facteurs de risques sur les taux de mortalité dans les pays en voie de

développement et les pays industrialisés (d’après Danaei et coll., 2005).

Amont de l’ADN

Action centrée

sur l’ADN

Aval de l’ADN

Alkylants

Intercalants

TMZ

Cl-EthNH2

5-FU

doxorubicine

Mitoxantrone

Scindants

Podophyllotoxine Camptothecine

cisplatine

Vinblastine R = CH3

Vincristine R= CHO Paclitaxel

Figure 5. Agents anticancéreux (expérimentaux ou utilisés en clinique) classés en fonction

de leur action directe ou indirecte sur l’ADN. Les abréviations utilisées sont 5-FU pour le 5-

Fluorouracile ; TMZ pour le témozolomide et Cl-EthNH2 pour les chloroéthylamines.

Glivec®

(Imatinib, Leucémie myéloïde chronique)

Inhibiteur de l’ABL tyrosine kinase

Sprycel®

(Dasatinib, Leucémie myéloïde chronique)

Inhibiteur de l’ABL tyrosine kinase

Tarceva®

(Erlotinib, Cancer du poumon non-à-petites cellules)

Inhibiteur de l’EGFR

Iressa®

(Gefitinib, Cancer du poumon non-à-petites cellules)

Inhibiteur de l’EGFR

Tyverb®

(Lapatinib, Cancer du sein)

Inhibiteur de l’EGFR

Nexavar®

(Sorafénib, carcinome hépatocellulaire ou rénal)

Inhibiteur de B-Raf

Figure 6. Molécules inhibitrices de différentes kinases actuellement en essais cliniques ou

mises sur le marché par différentes firmes pharmaceutiques (d’après van Montfort et coll.,

2009). Les flèches rouges indiquent les ponts hydrogènes créés avec le domaine kinase de la

protéine incriminée. Le premier type de cancer pour lequel la molécule fut enregistrée figure

entre parenthèse en dessous de chaque nom de molécule, suivi par la famille de kinase

ciblée.

B = Origine biologique

N= Origine naturelle

NB= Origine naturelle botanique

ND= Dérivés hémisynthétiques d’origine naturelle

S = Origine synthétique

S/NM= Origine synthétique (mimant composé naturel)

S*= Origine synthétique avec pharmacophore naturel

V= Vaccin

Figure 7. Représentation des différentes parts de marché des molécules anticancéreuses en

fonction des origines (naturelle, biologique, synthétique…) de 1981-2010 (d’après Newman

et Cragg, 2012).

ω- 3, DHA

Vitamine A

Sulforaphane

Curcumine

Vitamine C

EGCG

Sulfure de diallyle

Figure 8. Molécules naturelles issues de notre alimentation quotidienne et ayant montré une

action préventive dans la lutte contre le cancer (polyphénols, flavonoïdes, dérivés soufrés,

vitamines, acides gras insaturés,…) (d’après Tsuda et coll., 2004 ; image de Servan-

Schreiber, 2010).

Figure 9. Molécules majeures extraites de plantes ou leurs dérivés utilisés en chimiothérapie

anticancéreuse. La spécialité est précisée ainsi que la firme pharmaceutique qui les produit.

La famille à laquelle ces molécules appartiennent est mentionnée entre parenthèse en

dessous du nom. Pour la vincristine et la vinblastine, les spécialités se retrouvent sous forme

de génériques (d’après Nobili et coll., 2009; Cragg et Newmann, 2005).

Squalène (30 C)

18beta-GA

Acide ursolique Acide oléanolique

Acide Glycyrrhizique

Glycyrrhizine Acide 18 α/β-glycyrrhétinique

A

B

D

R= glucose

isoliquiritoside

liquiritoside

C

Figure 10. A. Illustration du squalène contenant 6 unités isoprènes. B. Structure chimique

de quelques représentants de l’extrait de racine de Glycyrrhiza glabra. C. Représentation de

triterpènes proche de l’acide 18β-glycyrrhétinique. D. Hydrolyse de l’acide glycyrrhyzique

ou glycyrrhizine en acide 18α/β-glycyrrhétinique (d’après Ablise et coll., 2004).

Figure 11. A. Illustration des sous-classes de la famille des saponosides dans laquelle nous

retrouvons la famille des triterpènes pentacycliques dont fait partie l’acide 18β-

glycyrrhétinique. B. Illustration de la biosynthèse de l’acide 18β-glycyrrhétinique au sein

des racines de Glycyrhiza sp. (Seki, H et coll., 2011).

A. B.

Figure 12. A. Représentation de la réglisse en 1585 dans un herbier de plantes médicinales

élaboré par Castore Durante (d’après la librairie du département de pharmacologie et

d’anesthésiologie de l’Université de Padoue, Italie). B. Photo récente de Glycyrrhiza glabra

prise par Leslie Taylor, Carson City, NV 89701, USA.

CDODA-Me

Figure 13. Principales modifications du squelette de l’acide 18β-glycyrrhétinique recensées

dans la littérature en positions C-3, C-11 et C-30. R’ correspond à un alkyle. En bas à droite,

le CDODA-Me (ester méthylique de l’acide 2-cyano-3,11-dioxo-18-olean-1,12-dien-30-

oique) est représenté comme étant le composé le plus étudié dans la littérature comme

hémidérivé de l’acide 18β-glycyrrhétinique.

Figure 14. A. Représentation du protéasome et de ses différentes parties formant l’ensemble

26S du système catalytique (d’après Adams, 2004). B. Caractérisation des sites catalytiques

situés au cœur du protéasome : S3-S6, chymotrypsine-like ; S2-S5, trypsine-like ; S1-S4,

caspase-like. Les trois doublets catalytiques sont situés dans une structure cristallographique

du protéasome (code PDB : 3HYE), dockée en présence de salinosporamide A (NPI-0052)

(d’après une composition originale élaborée pour ce manuscrit de thèse à l’aide du

programme Maestro 9.1).

α

α

β

β

A.

B.

Figure 15. A. Schéma de poly-ubiquitination des protéines avant leur dégradation au sein du

corps 26S du protéasome, le relargage des peptides et/ou des acides aminés et la libération

d’ubiquitine libre (d’après Workeneh et Mitch, 2010). B. Description des réponses induites

au niveau intracellulaire suite à l’inhibition du système Ubiquitine-Protéasome dans une

cellule cancéreuse (d’après Almond et Cohen, 2002).

Nom molécule StructureChymotrypsine-

likeCaspase-like Trypsine-like référence

Bortézomib

PS-341

Velcade®

(Millénium)

réversible réversible réversible deWit et coll.,2011

MG-132

Z-Leu-Leu-Leu-Alréversible réversible réversible

Alexandrova et

coll.,2008

Carfilzomib

PR-171

Kyprolis®

(Onyx Pharma)

irréversible réversible réversible

Parlati et coll.,

2009; Sacco et

coll., 2011

CEP-18770 réversible pas d'effet pas d'effet Piva et coll., 2008

Marizomib

salinosporamide A

NPI-0052

irréversible pas d'effet irréversibleMoreau et coll.,

2012

Table 1. Liste des principaux inhibiteurs du protéasome en étude clinique (seuls le

Velcade® et le Carfilzomib sont commercialisés) ainsi que leur action sur chacun des sites

catalytiques du protéasome (d’après une composition originale élaborée pour ce manuscrit

de thèse).

Figure 16. Illustration des différentes sous-classes d’inhibiteurs du protéasome soit peptide-

like soit de type beta-lactone. Les pharmacophores sont représentés en rouge.

Représentation de la liaison entre le bortézomib et la thréonine du site chymotrypsine-like

simulé par docking moléculaire (d’après Groll et coll., 2006).

Figure 17. Mécanisme d’action du récepteur PPAR-γ centré sur la régulation entre autres du

cycle cellulaire, de la prolifération, de l’apoptose, … (d’après Yasui et coll., 2008).

Pioglitazone

Acide oléique (n-9)

Acide linoléique (n-6,9)

Acide arachidonique (n-6,9,12,15)

Rosiglitazone

Figure 18. À gauche, deux représentants de la famille des thiazolidinediones, ligands

spécifiques du récepteur PPAR-γ, utilisés actuellement dans le traitement du diabète de type

II et en essais cliniques dans le traitement du cancer. À droite, quelques représentants

d’acides gras poly-insaturés pouvant jouer un rôle dans la chimioprévention par activation

du récepteur PPAR-γ (d’après Yasui et coll., 2008).

Sorafenib

CI-1040

GSK461364A

HKI-272

2010 ®Nature Education

Inhibiteur de type I Inhibiteur de type II

Inhibiteur de type III

Inhibiteur de type IV

(Zhang et coll., 2009)

= pont hydrogène = liaison covalente = partie hydrophobe

Figure 19. Les 4 classes d’inhibiteurs des protéines à activité kinase. Les ponts hydrogènes

formés avec le site ATP sont indiqués en rouge, les surfaces roses indiquent la partie

hydrophobe requise pour la fixation dans le domaine kinase ou aux alentours, tandis que le

rond bleu indique la liaison covalente qui sera créée avec la cystéine (d’après une

composition originale élaborée dans le cadre du présent travail).

Table 2. Détail des structures des composés nouvellement synthétisés (Lallemand et coll.,

2011b).

Figure 20. Schéma de synthèse représentant la stratégie de développement des 17

nouveaux composés originaux dérivés de l’acide 18β-glycyrrhétinique (d’après

Lallemand et coll., 2011b). (a) 1°. DCC, HOBt, DIPEA, DMF, RT, 30 min, 2°. R1NH2,

RT, overnight; (b) 1°. DCC, HOBt, DIPEA, DMF, RT, 30 min, 2°. H2N(CH2)2NHBoc,

RT, overnight, 64 %; (c) TFA, DCM, O°C, 3 h, 97 %; (d) DMAP, RCOCl, DCM; (e)

THF, RNCO, RT, 20 h; (f) THF, RNCS, RT, 20 h; (g) Jones reagent, acetone, 0°C, 45

min, 98 %.

A.

Figure 21. A. Esters synthétisés à partir de l’alcool en position C-3 de l’acide 18β-

glycyrrhétinique en présence des chlorures d’acide. B. Composés 8 et 9 provenant de la

littérature et utilisés comme contrôles internes (d’après une composition originale élaborée

pour ce manuscrit de thèse).

Figure 22. Schéma de synthèse des monoamides à partir de l’acide 18β-glycyrrhétinique,

réalisée dans le cadre du présent travail.

Figure 23. Schéma de synthèse de l’intermédiaire aminé à partir de l’acide 18β-

glycyrrhétinique, réalisée dans le cadre du présent travail.

Figure 24. Schéma de synthèse des diamides à partir du composé intermédiaire (2), réalisée

dans le cadre du présent travail.

Figure 25. Schéma de synthèse des dérivés urées (6a, 6b, 6c) et thiourées (7a, 7b) à partir

du composé intermédiaire (2), réalisée dans le cadre du présent travail.

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

0 10 20 30 45 60 120 180

Po

urc

en

tage

de

pro

du

it d

éte

cté

Temps d'incubation (min)

sur microsomes de souris ,

6c avec un Rt=6.75 min

sur microsomes humains, 6c

avec un Rt= 6.75 min

apparition du produit clivé

en présence des microsomes

de souris, Rt=5.34 min

A

B

Figure 27. A. Illustration de la pureté du composé 6b déterminée par HPLC-UV (d’après

Lallemand et coll., 2011b).B. Evaluation de la stabilité métabolique du composé 6c sur

microsomes hépatiques de souris et humains au bout de 180 minutes. Le produit de clivage

apparaît au cours du temps et est représenté par la ligne bleue.

Table 3 : Caractérisation de l’activité inhibitrice sur la croissance d’un panel de 8 lignées

cancéreuses différentes pour 17 nouveaux dérivés de l’acide 18β-glycyrrhétinique et trois

composés déjà publiés (2, 8, 9).P indique la pureté des molécules.S indique la stabilité des

produits qui a été effectuée par mesure en HPLC-UV suite à l’incubation des molécules dans

le milieu de culture MEM à 37°C. Les résultats sont exprimés en pourcentage de produits

subsistant au bout de 7 jours (d’après Lallemand et coll., 2011b).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 2 3 4

IC5

0 m

oy

enn

ed

éter

min

éesu

r4

lig

née

sa

po

pto

se

rési

sta

nte

so

u4

lig

née

sse

nsi

ble

s(µ

M)

famille de composés

Résistant aux stimuli pro-apoptotiques

Sensible aux stimuli pro-apoptotiques

3 4 6 7

Figure 28. Représentation des concentrations inhibitrices IC50 moyennes de croissance in

vitro par famille (3, monoamides, 4, diamides, 6, urées, 7, thiourées) envers la lignée

cellulaire anticancéreuse sensible aux stimuli pro-apoptotiques (Hs683) et celle présentant

des degrés divers de résistance aux stimuli pro-apoptotiques (U373). Les familles 3 et 4 sont

représentées + SEM alors que les familles 6 et 7 + écart-type (d’après une composition

originale élaborée pour ce manuscrit de thèse).

Figure 29. Détermination de l’effet de 10 dérivés de l’acide 18β-glycyrrhétinique sur

l’activité protéolytique du protéasome humain issu de la lignée cancéreuse de glioblastome

U373 traitée avec chacun des composés à sa concentration inhibitrice de croissance IC50

déterminée lors du test colorimétrique MTT (Table 3). Le composé MG-132 a été utilisé

comme référence à une concentration de 0,5 µM. Les données sont présentées sous forme de

moyenne + écart-type, calculés sur base de triplicats réalisés pour chaque condition

expérimentale. L’axe des Y est donné sous forme d’échelle logarithmique (d’après

Lallemand et coll., 2011b).

.

Figure 30. A. Structure cristallographique du proteasome 20S (PDB : 1IRU). B. Représentation des sites

protéolytiques au sein des feuillets beta : β1, caspase-like, C-L ; β2, trypsine-like, T-L ; β5, chymotrypsine-

like, CT-L). C. Nomenclature de Schechter et Berger (1967) illustrée par une représentation schématique

d’un substrat polypetptidique lié à un site catalytique du protéasome. Les poches spécifiques (S1 à S4) sont

dénommées en partant de la fonction hydroxyle de la thréonine présente dans chaque site protéolytique

(d’après de Bettignies et coll., 2010). D. Représentation en ruban de la structure cristallographique du

proteasome 20S liant la molécule de fellutamide B en chacun de ses trois paires de sites actifs (code PDB :

3D29) : chymotrypsine-like (CT-L), trypsine-like (T-L), caspase-like (C-L). La fellutamide B est représentée

sous forme de petites billes. E,F. Comparaison entre la prédiction des meilleures positions d’affinités pour

les composés 6b (E) et 3e (F) au niveau du site chymotrypsine-like de la structure crystallographique 3D29.

Les ligands sont représentés sous forme de bâtons et la protéine est quant à elle représentée en surface

moléculaire. La poche spécifique S3 y est indiquée (d’après Lallemand et coll., 2011b).

A.

B.

Figure 31. A. Représentation des liens H réalisés entre le composé 6b et les résidus de la poche S3

du site « chymotrypsine-like » du protéasome crystallographié (3D29). B. Représentation des résidus

environnants la partie 3,5bis(trifluorométhyl)phényl du composé 6b au sein de la même poche

(D’après une composition originale réalisée pour ce manuscrit de thèse).

Figure 32. Détermination de l’activation et de l’inhibition du récepteur PPAR-γ par les 10

même composés précédemment sélectionnés pour la caractérisation de leur activité anti-

protéasome (Figure 29). Ce test a été réalisé sur la lignée cellulaire cancéreuse de

glioblastome U373 pendant une durée de 6h en présence des composés. Chacun d’entre eux

a été analysé à sa concentration inhibitrice de croissance IC50 moyenne déterminée par le

test colorimétrique MTT. Les résultats sont présentés sous forme de moyenne + écart-type

calculés sur base de triplicats réalisés pour chaque condition expérimentale (d’après

Lallemand et coll., 2011b)

Figure 33. Détermination du pourcentage de cellules de type A549 (cancer pulmonaire

NSCLC) ou U373 (glioblastome) présentant des cassures au sein de leur ADN après 48h et

72h de traitement avec 80 µM (U373) et 100µM (A549) pour le composé 1 et 10 µM (U373

et A549) pour le composé 6b. Un contrôle positif et négatif a été fourni avec le kit TUNEL

et nous avons rajouté un contrôle positif connu (la narciclasine à 1 µM en présence de

cellules cancéreuses de prostate PC-3) (d’après Lallemand et coll, 2011b).

KinasesNom complet de la

famille

% de 6b

induisant

une

inhibition

à 1 µM

Types majeurs de cancer dans lesquels ce

type de kinase est actif ainsi que leur rôle

dans la biologie de la cellule lorsqu'il est

connu.

Composés actuellement en essais

cliniques et ciblant cette kinase

dans le traitement du cancer

ALKAnaplastic

lymphoma kinases69

Lymphomes, tumeurs myofibroblastiques

inflammatoires, cancer du poumon non-à-

petites cellules.

Crizotinib, un inhibiteur de ALK, a

démontré un bénéfice considérable

au niveau clinique accompagné

d’une faible toxicité dans des

stades avancés de cancer

pulmonaire de type NSCLC.

BMXB-tyrosine kinases

family52

Cancers de la prostate indépendant des

androgènes. Cette famille de kinase est

impliquée dans la chimiorésistance des

cellules du cancer du poumon non-à-petites

cellules. Elles jouent un rôle dans la

croissance et la différenciation cellulaire.

Néant

PAK2p-21 associated

kinases family51

Cancers ovariens. Ces kinases régulent le

cytosquelette d'actine durant la motilité et

l'invasion des cellules cancéreuses.

Néant

EPHB1Eph receptor

tyrosine kinases64

Cancers ovariens, cancers du colon, ces

kinases jouent un rôle dans l'adhésion et la

migration cellulaire.

Néant

EPHB4Eph receptor

tyrosine kinases64

Cancers ovariens, cancers du colon, cancers

gastriques, cancers de la prostate, cette kinase

module l'adhésion médiée par les integrines.

Néant

RETR tyrosine kinases

family48

cancers de la thyroïde, cette kinase joue un

rôle dans l'adhésion et la migration cellulaire.Néant

ZAP70

Zeta-chain (TCR)

associated protein

kinases

67

Leucémie myéloïde chronique (LMC), cette

kinase joue un rôle dans la migration

cellulaire.

Néant

FGF-R2

Fibroblast growth

factor receptor type

2

67

Cancers du sein, cancers gastriques, cancers

de la prostate, cette kinase joue un rôle dans

la prolifération cellulaire.

AZD2171 - Ki23057 - PD173074 -

SU5402

FES Fes tyrosine kinases 59 Non défini actuellement. Néant

FYN Src kinase family 72

Cancers de la prostate, cette kinase joue un

rôle dans la prolifération cellulaire, la

morphogénèse et la motilité de la cellule.

Dasatinib, une petite molécule

administrée par voie orale et

possédant une activité multi-

kinase.

IGF-R1Insulin-like growth

factor type 164

Cancers du sein, cancers du colon, cancers

tête et cou.Dalotuzumab

MATK

Megakaryocyte-

associated tyrosine

kinases

50 Non défini actuellement. Néant

Table 4. Caractérisation des 12 kinases dont l’activité est inhibée par le produit 6b à 1µM.

Cette table décrit aussi la répartition de ces 12 kinases dans différents cancers ainsi que leur

rôle spécifique dans la biologie de la cellule. Ces kinases font partie des 333 kinases

évaluées par la société proQinase (Fribourg, Allemagne). Les molécules actuellement en

essais cliniques sont mentionnées dans la dernière colonne du tableau (d’après Lallemand et

coll., 2011b).

Huile de

Paraffine

Huile de

Foie de

Morue

Huile

d’Amande

douce

Huile de

Maïs

Huile de

Tournesol

Huile de Soja Huile de

Lin

Pour 5mg de 6bEau

phy.HCl 0,1M NaOH 0,1M AcOEt DCM Isoprop MeOH EtOH

Très soluble 5µL

Facilement

soluble25µL

Soluble 100µL

Assez soluble 250µL

Peu soluble 2,5mL

Très peu soluble 25mL

Pratiquement

insoluble50mL

A

B

Figure 34. A. Evaluation de la solubilité du composé 6b dans des solvants usuels et dans

différentes huiles. B. L’analyse par microscopie optique (Olympus, Japon) nous montre

l’aspect de la poudre blanche du produit 6b et nous a permis de déterminer la taille

particulaire moyenne. En rouge, une insolubilité est observée ; en vert clair, quelques

particules restent en suspension ; en vert foncé, la solution est limpide (solubilité à 5 mg/

100µL) (d’après une composition originale élaborée pour ce manuscrit de thèse).

Figure 35. Profil calorimétrique du composé 6b. Le graphique du dessus représente la

courbe thermogravimétrique, tandis que le graphique du bas représente le cycle de chauffage

et de refroidissement engendrés par la calorimétrie par balayage différentiel (d’après

Lallemand et coll., 2012).

Figure 36. Profil de dégradation des molécules en présence de microsomes hépatiques de

souris et humains au cours du temps. Le contrôle positif utilisé lors de ce test est le

diclofenac Na (d’après une composition originale élaborée pour ce manuscrit).

0

20

40

60

80

100

120

0 50 100 150 200

% d

e p

rod

uit

res

tan

t

minutes

microsomes humains 6b microsomes murins 6b microsomes humains contrôle positif microsomes murins contrôle positif

Table 5. Formulation de la nanoémulsion fabriquée pour administrer le composé 6b

(d’après Lallemand et coll., 2012).

Figure 37. Distribution de la taille particulaire d’une nanoémulsion (n = 3) réalisée en

présence du composé 6b et évaluation de sa stabilité au cours du temps. D (v, 0.1)

correspond à 10% du volume de distribution qui est en dessous de la valeur indiquée, et D

(v, 4.3) représente le diamètre moyen de l’échantillon de nanoémulsion (d’après Lallemand

et coll., 2012).

Figure 38. Doses maximales tolérées évaluées sur base des courbes de poids après une

administration chronique d’une nanoémulsion par voie orale (A) et intraveineuse (B) à des

souris saines non porteuses de cancers. Le groupe contrôle a reçu le véhicule de

nanoémulsion selon le même volume que les autres groupes (n = 3) (d’après une

composition originale élaborée pour ce manuscrit de thèse).

17

19

21

23

25

27

29

31

33

J1 J3 J5 J8 J10 J12 J15 J17 J19 J22 J24 J26 J29 J31 J33 J36 J38 J40

mean

weig

ht

(g)

time (day)

Weight curve MTD 6b per os

80 mg/kg

40 mg/kg

20 mg/kg

10 mg/kg

CT

17

19

21

23

25

27

29

31

33

J1 J3 J5 J8 J10 J12 J15 J17 J19 J22 J24 J26 J29 J31 J33 J36 J38 J40

mean

weig

ht

(g)

time (day)

Weight curve MTD 6b intravenous

80 mg/kg

40 mg/kg

20 mg/kg

10 mg/kg

CT

Figure 39. A. Profil d’exactitude du composé 6b pour sa quantification dans le plasma de

souris. B. Chromatogramme d’un échantillon de « plasma-free » d’une souris de type CD1.

C. Chromatogramme d’un échantillon de plasma issu d’une souris CD1 ayant reçu une

administration intraveineuse de 40 mg/kg de 6b et dont le prélèvement a eu lieu après 5

minutes. Cet échantillon a été extrait à l’aide d’un standard interne à 0,5 mg/ml (d’après

Lallemand et coll., 2012).

1

10

100

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

log

con

cen

tra

tio

n d

u c

om

posé

6b

(µ

g/m

L)

Temps (min)

Figure 40. Profil pharmacocinétique du composé 6b après administration intraveineuse du

composé à 40 mg/kg chez la souris de type CD1. Les concentrations moyennes sont recalculées

sur base de trois injections dans un système HPLC-UV à partir d’un groupe de souris (n = 4).

L’équation de la meilleure exponentielle passant par ces points est :

Ct = 251,39 e -0.228t

+ 8,38 e -0.0089t

(d’après Lallemand et coll., 2012).

Table 6. Paramètres pharmacocinétiques déterminés à l’aide du logiciel FADHA pour le

composé 6b (d’après Lallemand et coll., 2012).

Figure 41. Comparaison entre la méthode de détermination d’une image par radiomarquage

suivie par PET scan, et la méthode d’imagerie par spectrométrie de masse couplée à une

ionisation MALDI (matrix-assisted laser desorption/ionization). Le composé est représenté

en rouge, le métabolite déméthylé est lui représenté en vert. Les parties en jaune montrent

une co-localisation du produit et de son métabolite (d’après Prideaux et Stoeckli, 2012).