Lecture Critique etAnalyse d’Articles

1

Dr Roch Giorgi. LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée, Marseille, France.

Pr Jean-Claude Deharo. Département de Cardiologie, Hôpital de la Timone, Marseille, France.

Étude randomisée en double aveugle comparant la cibenzoline et le disopyramide

dans la prévention de récidives de tachyarythmies atriales

Lecture Critique et Analyse d’Articles

© Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 2

Plan de la Présentation

Lecture rapideTitreFormeObjectifRéponse à l’objectifRéférences

La méthodeQuelle méthode choisir ?Quelle méthode a été choisie ?

Les questions posées


Lecture Rapide : Titre

Titre



randomisationcomparative

cibenzoline disopyramide

double aveugle

Prévention de récidivestroubles du rythme auriculaire

2


Forme

Lecture Rapide : Forme

IntroductionMatériels et Méthodes

DiscussionRésultats

Titre : Informatif


ObjectifOù ?

Lecture Rapide : Objectif

… comparer l’efficacité clinique et la tolérance d’un traitement per os de disopyramide ou de cibenzoline dans la prévention de récidives d’arythmies auriculaires sur une durée de 6 mois.

Quoi ?

Titre : InformatifForme : IMRD

Dernière phrase de l’introduction ☺


RésultatsOù ?

Lecture Rapide : Résultats

Première phrase de la discussion

Titre : InformatifForme : IMRD Objectif : Efficacité thérapeutique

Généralités

3


Lecture Rapide : Résultats

Titre : InformatifForme : IMRD Objectif : Efficacité thérapeutiqueRésultats

Où ?

Dans notre travail, qui est la seule étude comparant cibenzoline et disopyramide, il n’est pas trouvé de différence significative d’efficacité à 6 mois de suivi entre les deux antiarythmiqueschez 60 patients ayant principalement comme trouble du rythme une fibrillation auriculaire.

Quoi ?Quatrième phrase de la discussion


Lecture Rapide : Références

Titre : InformatifForme : IMRD Objectif : Efficacité thérapeutiqueRésultats : Pas de différence significative d’efficacitéRéférences

N Engl J Med

ScientifiquesInternationales – NationalesAccessiblesContexte Récentes

Ann Cardiol Angeiol

Circulation

…

☺

☺☺

☺

☺


Lecture Rapide

Titre : Informatif ☺Forme : IMRD ☺Objectif :

Où : Dernière phrase de l’introduction ☺Quoi : Efficacité thérapeutique ☺

Résultats :Où : Quatrième phrase de la discussionQuoi : Pas de différence significative d’efficacité ☺

Références : scientifiques, internationales-nationales, accessibles, contextuelles, récentes ☺

4


Quelle Méthode Choisir

Ayant eu connaissance de l’objectif des auteursQue choisiriez-vous comme

Population à étudier

Type d’étude à utiliser

Essai clinique contrôlé


Quelle Méthode a été Choisie

Lecture CritiqueEtude d’évaluation d’un test de dépistage ou diagnostique Etude Epidémiologique

Facteur maîtriséEt. Transversale

ou Et. de prévalence

Etude ExplicativeLien facteur / phénomène de Santé

Etude Descriptive

Et. Longitudinaleou

Et. d’incidenceou

Et. de Cohorteou

Et. de « survie »non comparative

ouinon

Etude ExpérimentaleEssai clinique contrôlé

Etude EtiologiqueEtude analytique

Etude prospective comparativeExposé-non exposé ou Cohorte

Etude rétrospective comparativeCas-témoins


1. Rédiger le résumé de cet article (250 mots maximum).2. Identifier la question étudiée.3. Caractériser la population des patients à laquelle s’appliquent les résultats.4. D’après vous, quel est le point méthodologique qui peut expliquer le fait que la liste

des critères d’inclusion soit si longue ?5. Le schéma d’étude est-il adéquat pour fournir une réponse à la question posée ?6. Discuter la taille des effectifs étudiés et leur cohérence dans la totalité de l’article.7. Analyser la technique de randomisation.8. Discuter l’intérêt du double placebo.9. Discuter la nature et la précision du critère de jugement principal.10. Vérifier le respect des règles d’éthique.11. Analyser la présentation des tableaux. Quelle figure fait défaut ?12. Relever les biais et les limites qui ont été discutés. Rechercher d’autres biais

éventuels non pris en compte dans la discussion.13. Discuter la signification clinique des résultats.14. Les conclusions énoncées par les auteurs sont-elles justifiée ?

Réponses et Commentairesaux

Questions Posées

5


1. Le Résumé – Élément II

Élément II : l’objectif principal de l’étude

Proposition pour le résuméObjectifComparer l’efficacité clinique et la tolérance d’un traitement per os de disopyramide (D) ou de cibenzoline (C) dans la prévention de récidives d’arythmies auriculaires.


1. Le Résumé – Élément III

Élément III : le schéma d’étude

Proposition pour le résuméMéthodesEssai randomisé, multicentrique, …


1. Le Résumé – Élément IV

Élément IV : la population prévue

Proposition pour le résumé… incluant des patients âgés de 18 ans ou plus, en rythme sinusal, ayant un antécédent d’arythmie atriale symptomatique et documentée.

6


1. Le Résumé – Élément V

Élément V : les mesures principales

Proposition pour le résuméLes patients étaient randomisés dans le groupe C (130 mg de C et placebo de D) ou dans le groupe D (250 mg de D et placebo de C). L’efficacité était déterminée sur l’absence de récidive d’une arythmie atriale soutenue àl’électrocardiogramme de repos ou sur l’enregistrement Holter-ECG. Les effets indésirables était évalués par une grille fermée. Les patients était suivis à 3 et 6 mois et en cas de symptômes évocateurs de récidive.


1. Le Résumé – Élément VI

Élément VI : la population sélectionnée

Proposition pour le résuméRésultatsSoixante patients ont été répartis dans le groupes C (n = 31) ou D (n = 29) ; 3 patients ont été perdus de vue.


1. Le Résumé – Élément VII

Élément VII : les résultats principaux

Proposition pour le résuméDans le groupe C et D, respectivement : le taux de récidive était de 52 % et de 38 % ; la probabilité d’absence de récidive à 6 mois était de 36 ± 11 % et de 55 ± 10 % (p = NS). La survenue d’un effet indésirable était plus de trois fois supérieure dans le groupe D que C (p = 0,009).

7


1. Le Résumé – Élément VIII

Élément VIII : la conclusion principale

Proposition pour le résuméConclusionLa cibenzoline n’est pas plus efficace que le disopyramide mais a une meilleur tolérance.


2. La Question Étudiée

Comparer l’efficacité clinique et la tolérance d’un traitement per os de disopyramide ou de cibenzoline dans la prévention de récidives d’arythmies auriculaires sur une durée de 6 mois.


3. La Population d’Étude (1)

Population cibleMotive au départ l’organisation de l’étudeCelle à laquelle on souhaite a priori pouvoir étendre les résultats

Population sourceCelle d’où l’échantillon étudié est extrait

Possibilités de biais!

Extrapolation des résultats obtenus sur l’échantillonÀ la population sourceÀ la population cible

8


3. La Population d’Étude (2)

Définie par les critères d’inclusion et de non inclusion

Sujets âgés de plus de 18 ans, ayant un antécédent d’arythmie atriale symptomatique et documentée à l’électrocardiogramme (fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachycardie atriale) soit permanente et réduite, soit paroxystique de moins de trois mois, en rythme sinusal, ayant une fraction de raccourcissement échographique supérieure à 20 %, stade I ou II de la classification NYHA, non traités par un antiarythmique de classe I, III ou IV (depuis moins de 5 demi-vies ou moins de 3 mois pour l’amiodarone).

Absence d’infarctus du myocarde récent (< 3 mois), de trouble conductifauriculoventriculaire (BAV II ou III), de dysfonction sinusale, de trouble de conduction intraventriculaire (bloc bi- ou trifasciculaire, bloc de branche gauche complet), de glaucome à angle fermé, d’adénome prostatique, d’insuffisance rénale (créatininémie > 150 mmol/L).


4. Longueur Liste Critères d’Inclusion (1)

☺ IndicationsContre-indications

Indications ☺Contre-indications

☺ ☺

Clause d’ambivalence


4. Longueur Liste Critères d’Inclusion (2)

Tous ces critères sont en fait des contre-indications à l’un ou l’autre des antiarythmiques. Tout patient inclus dans l’essai doit pouvoir recevoir indifféremment l’un ou l’autre des traitements que le hasard lui assignera. Il ne doit comporter aucune contre-indication à l’un ou l’autre des antiarythmiques afin de respecter la clause d’ambivalence.

9


5. Schéma d’Étude et Question Posée (1)

La question posée

Schéma d’étudeComparativeRandomiséeMulticentriqueEn double aveugleDeux groupes parallèles



Fin de l’étude

Évolution naturelle

Effet Traitement A

Évolution naturelle

Effet Traitement B

Population

Traitement A Traitement B

Randomisation



Il s’agit d’une étude comparative, randomisée, multicentrique, en double aveugle, sur deux groupes parallèles ce qui est adapté pour étudier le rapport efficacité / sécurité d’emploi.La notion d’étude prospective n’est pas spécifiquement précisée. Cependant la randomisation avant traitement impose de manière implicite un suivi prospectif.

10


6. Taille des Effectifs Étudiés – Cohérence (1)

Nombre minimum de sujets à inclure pour pouvoir mettre en évidence une différence (si elle existe) avec une puissance suffisante

ANAES, 2000.



Nombre de Sujets Nécessaire

Bénéfice clinique minimal intéressant

Variabilité du critère de jugement

Risque de première espèce α

Puissance du test : 1 - β

CLINIQUE

STATISTIQUE



11



En intention de traiterPorte sur tous les sujets inclus, même si il y a eu des écarts au protocole

La seule non biaisée

C’est l’analyse principale

Per protocolePorte sur les seuls patients n’ayant pas fait d’écart majeur au protocole

Potentiellement biaisée

Ne peut pas être considérée comme étant l’analyse principale

Analyse



La section « Méthodes » ne comporte pas d’informations concernant le calcul d’un nombre de sujets à inclure, ce qui est un préalable à la réalisation d’un essai thérapeutique afin de garantir une puissance nécessaire. Le choix des effectifs a donc été uniquement pragmatique en fonction des possibilités de recrutement, sans définir, entre autre, un bénéfice clinique minimal attendu et une puissance suffisante.

Au total, 31 patients ont été inclus dans le groupe C et 29 dans le groupe D. Les effectifs sont identifiables et stables depuis l’inclusion jusqu’àl’analyse. L’analyse porte bien sur l’ensemble des patients inclus (analyse réalisée en intention de traiter).


7. Technique de Randomisation (1)

StratifiéeDétails de l’inclusionCentralisée

Population

Traitement A Traitement B

Randomisation

Répartition aléatoire des facteurs mesurables et non mesurables dans

les deux groupes

Randomisation

12


7. Technique de Randomisation (2)

Elle n’est pas clairement décrite :• est-elle stratifiée sur les centres, ce qui permet de réduire la variabilité

liée au centre (le nombre de centre n’est d’ailleurs pas précisé) ; • il n’y a pas d’information concernant le nombre de patients recrutés par

centres et par groupes ; • est-elle centralisée, ce qui optimise la coordination de l’étude.


8. Intérêt du Double Placebo (1)

Apparence identique

C actif

Placebo de D

Placebo de C

D actif

Double Placebo


8. Intérêt du Double Placebo (2)

La comparaison de deux traitements actifs nécessite que l'apparence des 2 traitements soit absolument identique afin de respecter le caractère double aveugle garantissant la comparabilité des groupes au long de l'étude et l'indépendance du jugement. Ceci n'est pas toujours possible et nécessite la réalisation de placebo identiques à chacun des 2 traitements.

Dans ce cas, l’aspect des comprimés de C et de D doit être différent ce qui impose ce double placebo.

13


9. Critère Jugement Principal (1)

CaractéristiquesFixé a prioriFonction de l’objectif principal Étude bâtie autour de luiPermet de déterminer le nombre de sujets nécessaireAnalyse faite autour de lui

Doit présenter des qualités métrologiques importantes

FiableReproductibleSensibleSpécifique



Critères de jugements secondairesEn nombre limitéApprécient les autres effets du traitementPermettent d’exprimer les conclusions sous forme d’hypothèses (puissance statistique ?)



Critère de jugement principal : absence de récidive documentée d’une arythmie atriale soutenue (> 60 s) à l’électrocardiogramme de repos ou sur l’enregistrement Holter-ECG. Il s’agit d’un critère objectif et bien défini. Se pose cependant le problème de la réalisation de l’ECG en lui-même (y a t-il un protocole de réalisation de l’examen ?) et le problème des faux négatifs puisque le critère sera mesuré uniquement lors des consultations prévues ou des consultations motivées pour suspicion de récidive. Certains patients pourront présenter une arythmie atriale asymptomatique et ne seront pas détectés. Il y a donc un risque de biais de détection (qui est un biais de classement).

14


10. Règles Éthique (1)

Les recherches biomédicales en FranceCode éthique Cadre législatif

Protection des personnesRôle des Comité de Protection des Personnes (anciennement appelés Comité Consultatifs de Protection des Personnes qui se prêtent à des Recherches Biomédicales)Information / Consentement des personnes


10. Règles Éthique (2)

Le recueil du consentement éclairé écrit fait partie des critères d’inclusion. Le protocole a été approuvé par un Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale.


11. Tableaux et Figures (1)

LisiblesTitres explicites sur leur contenu et l’étudeAppel à bon escient dans le texteInformation apportée utileCommentés succinctement dans le texte

15





Ordinogramme CONSORT (traduction Française)



Le titre des tableaux n’est pas toujours précis. Notamment, dans le titre du Tableau I il pourrait être précisé qu’il s’agit des caractéristiques des patients au moment de l’inclusion. Ils sont utiles et cohérents avec le texte. Les résultats quantitatifs sont donnés avec un indice de précision. Il faudrait donner les valeurs calculées de « p » plutôt que de mettre « NS ».

Il manque une figure telle que le diagramme proposé par le CONSORT statement permettant de retrouver clairement, à chaque étape de l’étude (recrutement des patients, inclusion, randomisation, suivi, analyse), l’information concernant les effectifs étudiés.

16


12. Biais et Limites (1)

Biais de SélectionRésultent de la façon dont l’échantillon est choisi au sein de la population

Biais de ClassementRésultent d’erreurs de mesure systématique

Biais de ConfusionRésultent de l’influence de tiers facteurs sur l’association entre un facteur étudié et la variable d’intérêt



Biais de sélection : il ne semble pas y en avoir. • les critères d’inclusion et les critères de non-inclusions sont objectifs et

bien définis ce qui limite ce type de biais ; • la randomisation a constitué 2 groupes qui ne différent de manière

statistique que sur la largeur du QRS.



…Biais de classement : la modalité de mesure du critère de jugement principal fait que ne seront détectées que les arythmies auriculaires symptomatiques. Il peut donc y avoir des faux négatifs. De même, l’absence de protocolisation de réalisation d’un ECG peut conduire à des biais dans la mesure réalisée, et donc des biais de classement.

17



…Biais de confusion : il ne semble pas y en avoir. Cependant, l’analyse de l’effet des traitements pour le critère de jugement principal aurait pu être ajustée sur d’autres facteurs (notamment le type d’arythmie) afin de rechercher puis de prendre en compte d’éventuels facteurs de confusion.



…Limite de l’étude : il n’y a pas eu de calcul a priori du nombre de sujets àinclure. Les effectifs sont relativement faibles ce qui peut entraîner une faible puissance du test statistique de comparaison de l’effet des traitements (la puissance de ce test n’est d’ailleurs pas donnée par les auteurs).


13. Signification Clinique (1)

Concernant l’efficacité : le risque absolu de récidive sous disopyramide est diminué de 14 %, ce qui pourrait être cliniquement intéressant mais qui n’est pas confirmé de manière statistique (cette réduction peut résulter d’une simple fluctuation d’échantillonnage). Le nombre nécessaire de sujets à traiter par D pour une éviter une récidive n’est pas donné. Seules des conclusions statistiques sont données concernant le délai moyen de récidive dans chaque groupe (l’indicateur différence des moyennes du délai de récidive aurait été plus pertinent) et la probabilité d’absence de récidive à 6 mois dans chaque groupe.

14 %-

18



Remarque : Nombre nécessaire de sujets à traiterNombre moyen de sujets qu’il faudrait traiter pour éviter 1 résultat défavorable supplémentaireMatérialise « l'effort » qui doit être dépensé pour obtenir 1 succès thérapeutique Égal à l'inverse de la différence des risques

1 7,1 80,38 0,52

= − ≅ −−

InterprétationIl faut traiter en moyenne 8 patients par disopyramide pour éviter une récidive à 6 mois



Concernant la tolérance : il faut distinguer • la fréquence totale d’effets indésirables : la cibenzoline diminue le risque

absolu d’effets indésirables de 32 % ce qui est cliniquement intéressant (ou le risque total d’effets indésirables liés à la disopyramide est multipliépar plus de 3) ;

• la fréquence des effets indésirables ayant nécessité l’arrêt du traitement : la cibenzoline diminue le risque absolu d’effets indésirables nécessitant l’arrêt du traitement de 15 %.

32 % -

15 %-


14. Conclusions (1)

Résultats significatifsConfronter les connaissances antérieures et le degré de signification pLa différence est-elle observée par hasard ?Y a-t-il un biais ?La différence est-elle réellement un effet du traitement ?

Résultats non significatifsNe conclu pas à l’égalité des effets testésQuelle est la puissance du test (1 - β) ?

19


14. Conclusions (2)

Cette étude n’a pas démontré que les traitements étudiés étaient comparables en terme d’efficacité. Le test statistique de comparaison de l’efficacité des traitements peut être non significatif par manque de puissance et non pas par équivalence d’efficacité. La cibenzoline diminue effectivement la fréquence totale d’effets indésirables comparativement au disopyramide qui a des effets anticholinergiques. Cependant, le résultat portant sur le critère principale n’étant pas significatif, ce résultat portant sur un critère secondaire n’a pas beaucoup d’intérêt.


Musique« Wild and Peaceful »

INCOGNITO



L’essai clinique contrôlé

Lecture Critique et Analyse d’Articles

Lecture Critique etAnalyse d’Articles

Documents

Transcript of Lecture Critique etAnalyse d’Articles