LE TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX DE L'OSTÉOPOROSE (THM … · Et comment ? Combien de temps ... de la...

LE TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX DEL'OSTÉOPOROSE (THM INCLUS)(HORS : HOMMES ETCORTICOTHÉRAPIE)

Un double enjeu1.Santé publique : le difficilerapport B/R2.Economique

ostéoporose séminaire Metz 20 & 21 Mai 2011 AMMPPU . J.Birgé 1

Qui traiter ?

ostéoporose séminaire Metz 20 & 21 Mai 2011 AMMPPU . J.Birgé

2

Et comment ?

Combien de temps ?

Mes sources documentairesTHM Afssaps

Le point d’étape de juin 2006 La suite en 2008

HAS / AFSSSAPS : l’audition publique

Prescrire : l’idée force d’avril 2008 (traitementmédicamenteux des symptômes de laménopause++)


3

Mes sources documentairesOstéoporose la Reco de l'AFFSAPS janv. 2006 (texte

long) La reco belge de juillet 08 (fiche de

transparence) Prescrire© (synthèse juillet 07++) et de très

nb articles Les synthèses de la HAS 2006 et 2007 Et celles de Médecine © (2006/2007 et 2010

discutable) Et une reco luxembourgeoise..mais récente

(21 juillet 2010) Les avis de la commission de transparence

de la HAS


4

Les préalables


5

Définir Ostéoporose Fracture ostéoporotique (faible énergie, localisation..)

Évaluer le risque fracturaire

Eliminer une ostéoporose secondaire Une autre ostéopathie fragilisante

Mettre en place les mesures nonmédicamenteuses

Le but du traitement


6

prévenir la survenue defractures dans les 5 à 10 ans

Remarques fondamentales++++ L’ostéoporose majore le risque fracturaire..mais

La majorité des fractures surviennent sansostéoporose ! (prescrire 2007) et surtout

« la perte osseuse reprend dès l’arrêt dutraitement, la masse osseuse et lenombre de fractures étant identiques aubout de 5 ans d’arrêt chez les femmestraitées ou non » afssaps 2006 et

Pas d’expérience clinique au delà de 4 ans detraitement


7

La décision thérapeutique


8

Prendre en considération l'ensemble du risque (âge ? Prévention

primaire / secondaire ?) le point de vue du patient

Cas difficile : les marqueurs (?) Le rhumatologue

Les questions

1. Qui traiter : le plusdifficile

2. Quelle molécule ?

3. Combien de temps ?ostéoporose séminaire Metz 20 & 21 Mai 2011 AMMPPU . J.Birgé

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La sémantique de l’AFSSAPS


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Le Traitement est : Discuté (peut, doit..)

Indiqué

Recommandé

Selon les situations cliniques etostéodensitomètriques

Il y a de l’incertitude….

Prévention Primaire (selonAfssaps) [1]


11

Situation la plus fréquente ..maisRapport Bénéfices / Risques difficile à évaluer

<60 ans (risque global faible)Ostéoporose : tt discuté Ostéopénie : tt non recommandé

Prévention Primaire(selon Afssaps)[2]


12

60 à 80 ansOstéoporose

tt discuté indiqué si haut risque :

autres facteurs de risque ouT < - 3

> 80 ans ? correction carence vit calcique (efficace en institution

A) TT selon espérance de vie et comorbidités

Prévention secondaire (selonAfssaps)


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T < - 2.5 = ostéoporose = ttrecommandé

Ostéopénie : tt discuté

Pas ou peu de donnéescomparatives directes

Un essai de tableau

Prévention primaire T > -2.5 T < -2.5< 60 ans - +/-60 / 80 ans - + si très haut risque> 80 ans ? ?

Préventionsecondaire< 60 ans - +/-

60 / 80 ans - +> 80 ans ? ?


14

On résume ++


15

Prévention primaireDiscuté et discutable < 60 ansIndiqué entre 60 et 80 ans si très haut

risque (T <-3)

Prévention secondaire :recommandé siSi T<-2.5

Les médicaments : une évaluationdifficile…

Sur un critère clinique (pas sur l’ODM : cf. fluor++)

Sur les fractures Les plus dangereuses : le col du fémur Les symptomatiques : les fractures vertébrales Et les fractures vertébrales asymptomatiques

Idéal : études comparatives selon différents produits(n’existent ~ pas) comparaison indirecte ??


16

Les médicaments de l’ostéoporose : lajungle !


17 Le THM Les Bisphosphonates

Ibandronate (Bonviva®) Etidronate (DCI et Didronel®) Alendronate 10 et 70 (DCI et Fosamax® , associés à vitamine D : Fosavance® et

Adrovance®) Risédronate 5 et 35 (Actonel®), associés à la vitamineD et au calcium

(actonelcombi®) Les SERM :

raloxifène (Evista® et Optruma®) Et à venir : bazédoxifène (AMM européenne) et lasofoxifène (AMM Fce sans

ccialisation) Le ranélate de strontium (Protelos®) La parathormone

Tériparatide (Forstéo®) Parathormone intégrale (Préotact®)

La Calcitonine Le pire est à venir : les anticorps monoclonaux (Prolia®) AMM sans

ccialisation

Et des points de vue variables


18

La presse médicale (Prescrire© / Médecine© /Panorama© …)

Les recommandations (afssaps/ luxbg..)

Les universitaires….

Rhumatologues et gynécologues…

L’industrie pharmaceutique….et les prescriptionsqui explosent

ostéoporose séminaire Metz 20 & 21 Mai 2011 AMMPPU . J.Birgé19

Le rapport bénéfices / risques


22

Quel(s) bénéfice(s) ?

Pour quel(s) risque(s)…?

Le THM….après WHI

Qu’en reste t-il ?


23

L'essai WHI


24

Un ERC / PCB Fonds publics américains Prévention primaire 16 608 femmes américaines (50/79 ans) non

hystéréctomisées Prévu pour 8 ans ..et interrompu au bout de 5 Un effet préventif des fractures du col…mais Augmentation du risque CV, TE et cancérigène

Les nouvelles données de WHI


25

Augmentation de la fréquence de l'incontinenceurinaire d'effort prescrire mai 2006

Risque de démence x 2 Des cancers du sein plus graves et plus difficiles

à traiter Femmes hystérectomisées : pas de

progestérone augmentation isolée risque AVC (ni le

sein, ni le cœur) Augmentation du risque de méningiome

Les critiques de WHI


26

Des femmes américaines, âgées et obèses

Des traitements ≠ des traitements de cheznous

Mais…pas mieux (ECR) et…..

La Million Women Study (MWS)


27

Une cohorte

> 1 million de femmes britanniques 50/64 ans

La moitié THM (proche des habitudesfrançaises)

Sur risque cancer sein

Tibolone (Livial®) : sur risque cancer sein etendomètre

D’ultimes tentative de réhabilitation


28

L'étude E3N Une cohorte 70 000 femmes françaises Progestatif de synthèse => augmentation cancer

sein Progestérone micronisée + oestrogènes

transdermiques : pas de sur risque ?…àconfirmer++par ECR (les résultats "suggèrent"..)cf. plus loin..

L'étude ESTHER (étude cas témoin) L’étude Mission (impossible !)

AFSSAPS juin 2006 Le THM : point d'étape


29

Bénéfices à court terme : les troublesclimatériques++ Le souhait de la patiente Dose minimale efficace Durée la plus courte possible A ré évaluer 1/an : suspension temporaire

du tt éventuelle troubles climatériques ?

AFSSAPS juin 2006 Le THM : point d'étape ostéoporose


30

Densité osseuse : le THM prévient la perte Effet dose dépendant Arrêt du THM : perte osseuse

Fractures : " le THM est le seul tt ayant démontré son

efficacité en prévention primaire" Durée du bénéfice après l'arrêt qq années

max (afssaps 2004 : 5 ans)

AFSSAPS juin 2006 Le THM : point d'étape ostéoporose


31

Prévention du risque fracturaire : rapport BRdéfavorable

Si risque élevé de fracture, et si intoléranceautres tts….

Mise au point du 12 fev 2008


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les recommandations de juin 2006 ne sont pas remisesen cause

Les nouvelles données des cohortes MWS et NIH-AARP Diet and Health Study (cohorte de retraités duNational Institutes of Health) confirment l’augmentationdu risque de cancer de l’ovaire

L’étude française E3N suggère que le risque dépendraitde la nature du progestatif associé à l’estrogène etserait notamment plus faible avec la progestéronemicronisée ou la dydrogestérone.

l’étude MISSION ne permettait en aucun cas deremettre en cause l’augmentation du risque de cancerdu sein chez les femmes recevant un THMestroprogestatif.

Le désastre annoncé : l’estimationde l’Afssaps en oct 05


33

2000 / 2002 : 20 à 25 % des femmes de 40 à65 ans sous THS

650 à 1200 (1000 ?) cancers du sein / an dusau THS (au pic de son utilisation)

300 à 350 AVC / an 60 à 200 (100 ?) IDM / an Combien de morts ?

WHI suites douloureuses


34

le traitement hormonal aggrave les incontinencesurinaires Prescrire 2006;26 (272) : 344

Evolution de l’incidence du cancer du sein :diminution annuelle globale de l’incidence de8,6 % aux états unis, en Allemagne, au Canadaet en France entre 2001 et 2004++(concomitant avec la baisse du nb de femmesexposées au THM)

Prescrire 2008;28 (302) 908-909

Suites encore : Résultat final de WHI


35

Moins de bouffées de chaleur et, pour 10 000femmes traitées et par an

5 fractures de hanche en moins au prix de 18 TVP et embolies pulmonaires 8 cancers du sein invasifs

Rev Prescrire 2004 ; 24 (246) : 25-28.

Mais le pire reste….

La tibolone (Livial®) largement promu autrefois et prescrit et toujours

commercialisé en novembre 2010Et qui augmente TOUS LES RISQUES Cancer du sein la revue prescrire 2010;

30(320):432

AVC IDF Prescrire 2008 Cancer endomètre IDF Prescrire 2008


36

Le THM : en pratique

Si troubles climatériques invalidants

Le moins possible

Le moins longtemps possible


37

Exit le THM : les autrestraitements

38


Le bénéfice (données fragiles)100 patientes traitées pdt 3 à 4 ans(≠NNT)


39

Le traitement évite : Prévention primaire

2 fractures vertébrales asymptomatiques(acide alendronique et raloxifène)

Prévention secondaire : acide alendronique(Fosamax®) le mieux évalué : 3 fractures vertébrales symptomatiques et 1 fracture du col

Prescrire juillet 2007

Les bisphosphonates

Alendronate 10 et 70 (DCI et Fosamax® ,associés à vitamine D : Fosavance® etAdrovance®)

Etidronate (DCI et Didronel®)

Ibandronate (Bonviva®)

Risédronate 5 et 35 (Actonel®), associés à lavitamineD et au calcium (actonelcombi®)


40

Les bisphosphonates : les risquesgraves / invalidants


41

les ostéonécroses de mâchoire (Prescrire oct2007) cf. diapo suivante

Les lésions de l’œsophage Ulcères Cancers (risque non confirmé)

la revue prescrire 2009 ; 29(306) : 265

Les ostéonécroses de la mâchoire(ODM) Rare mais

grave et invalidant (parfois très douloureux, mutilations..) Le plus souvent irréversible Incidence faible : 1 cas sur 100 000 patient-années (Afssaps)

Existe pour tous les bisphosphonates, en cancérologie et en tt del’ostéoporose

Pas de vraie prévention Peser les risques Les soins dentaires avant mise en route du tt

Fréquence augmente avec La durée du tt Une intervention dentaire récente

Rev Prescrire 2007 ; 27 (288) : 747-749.


42

Ostéonécroses mâchoireafssaps 07


43

Afssaps : Chez les patients devant recevoir un BPdans le cadre d’une ostéoporose

il est recommandé : D’effectuer un bilan bucco-dentaire, suivi des soins

dentaires nécessaires. Ces soins ne doivent pas retarder l’instauration du

traitement par BP chez les patients à risque élevé defractures….

de réaliser un suivi bucco-dentaire au moindre symptôme bucco-dentaire et comme recommandé dans la population générale au minimum une fois

par an

D’effectuer les avulsions dentaires, lorsqu’elles sontnécessaires, sous traitement antibiotique et de la façon lamoins traumatisante possible.


44

les bisphosphonates (Vidal ) :Modalités d’utilisation Strictement au lever, à jeun, avec un grand verre d'eau du robinet (ou

une eau minérale faiblement minéralisée en calcium et en magnésium)

En position assise ou debout, au moins une demi-heure avantl'absorption des premiers aliments ou d'une autre boisson

Ne pas croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans la bouche

Ne pas s'allonger pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé et, dans tous les cas, jusqu'à l'absorption des premiersaliments de la journée

L'hypocalcémie et le déficit en vit D : à corriger avant de commencer letraitement .


45

Bisphosphonates suite

Précaution d’emploi : insuffisance rénalesévère (clearance < 35 ml/mn)

Contre indication : hypocalcémie

Durée du tt (« expérience clinique ») : Femmes : 4 ans Hommes : 2 ans


46

acide ibandronique (Bonviva®)


47

en prises mensuelles n’a pas été comparé à un autre diphosphonate, rien ne prouve qu’il diminue l’incidence des fractures du col

du fémur.

Provoque plus souvent des syndromespseudogrippaux, des arthralgies et des myalgies.

prescrire 2007;27(282) :249

Forme injectable Une IV tous les 3 mois Aucun progrès

prescrire 2007;27(289): 821

Le bonviva® fort promu puisdépourvu


48

Bonviva ® ….suitesdouloureuses


49

HAS Commission de transparence 1er déc. 1O

Et le vieux didronel®(acide etidronique)


50

à oublier ! Le moins efficace des bisphosphonates

Le moins bien évalué

Niveau de preuve anti-fracturaire < autresbisphosphonates (Afssaps)

Et le bon vieux didronel® ?


51

HAS commission de transparence 15 déc. 2010

acide risédronique (Actonel®) et calcium + vit D3 (Actonelcombi ®)


52

Efficacité modeste, mais prouvée, dans laprévention secondaire des fractures vertébrales

Aucun essai clinique n’a prouvé une meilleurepraticité ou une meilleure adhésion au traitement(combi versus mcts séparés) (mais beaucoupplus cher JB)

Rev Prescrire 2008;28(293):167

Aclasta® (acide zolendronique) perf annuelle


53

des insuffisances rénales aiguës

des fibrillations auriculaires sévères

des hypocalcémies sévères

des ostéonécroses de la mâchoire…Prescrire 2008;28(292):89

L’acide alendronique [Fosamax®, Fosavance®, Adrovance®]


54

LA REFERENCE Prévention primaire

fractures vertébrales Asymptomatiques : 2 fractures évitées pour 100 femmes traitées pdt 3

à 4 ans Symptomatiques : efficacité probable mais incertaine

Col du fémur : 0

Prévention secondaire fractures vertébrales symptomatiques : 3 fractures évitées pour

100 femmes traitées pdt 3 ans Col du fémur : 1 fracture évitée pour 100 femmes traitées pdt 3

ans Rev Prescrire 2008;28(296):427 et 2007;27(285):516-521

Le strontium (Protelos® )

Afssaps 29 nov. 07 (lettre aux prescripteurs) : 16 cas desyndrome d’hypersensibilité médicamenteux , dont deux d’évolutionfatale rapportés dans l’Union européenne.

la revue prescrire 2009;29(308):432 : nécrolyses épidermiques toxiques, hyperréactivités

bronchiques , troubles neuropsychiques (dont confusions,hallucinations), thromboses veineuses et emboliespulmonaires….

Fin 2009, la Commission d’autorisation de mise sur le marché(AMM) européenne (CHMP) : la firme « devrait soumettreune demande de renouvellement supplémentaire [del’AMM] dans un délai de 5 ans »


55

LE STRONTIUM (Protelos®) : Un rapport bénéfices risques de plus en plus défavorable


56

Modalités d’utilisation : à distance des repas . au moment du coucher et au moins 2 heures après le dîner + Ca + Vit D si carence d’apports.

Chez les femmes atteintes d’ostéoporose sévère et ayantdéjà une fracture vertébrale : efficacité modeste démontréeen termes de réduction de l’incidence de nouvelles fracturesvertébrales,

« Mieux vaut se passer du strontium, même lorsqu’untraitement médicamenteux de l’ostéoporose est jugéutile »

Rev Prescrire 2010;30(218) : 361

Les serms (Evista®, Optruma®..)


57

Le raloxifene (Evista®) prévention primaire : efficacité vis-à-vis des fractures vertébrales

asymptomatiques (environ 2 fractures vertébrales asymptomatiquesévitées pour 100 patientes traitées durant 3 ans à 4 ans).

Le lasofoxifene (Fablyn®) : pas mieux

Et pour les 2 : thromboses veineuses et bouffées de chaleur….

Modalités d’utilisation : à n'importe quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les

repas. Supplémentation en calcium et en vitamine D chez les femmes ayant

un apport alimentaire faible.

Rev Prescrire 2009 ; 29 (311) : 654

Les SERM


58

Thromboses et hyperglycémie, boufféesde chaleur

Mais diminuent le risque de cancer dusein

Indication préférentielle (exclusive) :les femmes à haut risque de cancer dusein (JB!)

La parathormone..vue pas Prescrire


59

Le tériparatide (Forstéo®) Sept 2OO4 parathormone et(Préotact®) oct 2007

En prévention secondaire N’apporte rien de nouveau (/ ac alendronique) pas

d’effet sur le fémur Contraignant (SC) et à risque (ostéosarcome ?)

LA CALCITONINE


60

Juin 2009 : Commission de la transparence (SMR) «le service médical rendu par ces spécialités estinsuffisant dans l’ indication ostéoporose… : un avisdéfavorable au remboursement par la Sécurité socialedans cette situation

Cadens® et Calsy ® ne sont plus remboursables dansl’ostéoporose (seule indication : immobilisationprolongée)

Elles restent remboursables à 15 % dans la maladiede Paget et dans l’hypercalcémie d’origine maligne

Vidal consulté le 11 nov. 10

Le must : le Prolia®(denosumab) Moderne : anticorps monoclonal AMM européenne Pratique : une inj. SC tous les 6 mois Mais

Efficacité modérée Risques prouvés

infections sévères (endocardite, arthrites septiques..) Cancers

Risques attendus : pancréatites, fractures atypiques, ODM

AMM (Europe) mais non (encore) commercialisé enFrance…

Rev Prescrire 2011; 31 (329) : 168


61

Prévention primaire : le choix


62

Ostéoporose rachidienne ET Haut risque cancer du sein ET bas risque thrombo-embolique

⇒ raloxifène (Evista® Optruma)(« le raloxifène n’est bon que pour le rachis »)

Tous les cas : tous les médicamentsremboursés

La durée du tt (AP)


63

Selon le risque individuel L'efficacité clinique (fracture > 1 an de tt =

échec) Modalités du suivi : clinique surtout

La mesure annuelle de la taille (non spécifique) Pas d'ostéodensitométrie RX du rachis si taille < 3 cm / début du tt Marqueurs ?

Durées du traitement Alendronate, risédronate, raloxifène : au moins 4 ans

(pas d’évaluation au-delà)

AMM, indicationsremboursables… Merci François…. Pire que la jungle Les nuances dans les mots Chaque RCP est un piège …donc à lire attentivement lors de la

prescription

Une tentative de tableaux : on se concentre….ostéoporose séminaire Metz 20 & 21 Mai 2011 AMMPPU . J.Birgé

64


le médicament AMMVidal 2010

RemboursementVidal 2010

Préventionprimaire

Préventionsecondaire

Préventionprimaire


alendronate :Fosamax®,

Fosamance®, Adrovance®

OPM OPM T-3T-2,5et < 60

ans…

+

Risédronate : Actonel®,Actonelcombi®

OPMRisqueélevé

OMPRisqueélevé

T-3T-2,5et < 60ans; mère

fracture du col… homme à haut

risque

+

Ibandronate : Bonviva®(NRSS)

OMP(vertèbres

exclusivement!)

+



RemboursementVidal 2010 (ITR)

Préventionprimaire


Préventionprimaire


Zolédronate : Aclasta® OPMEt

ostéoporose

masculineSi risque

élevé

OPM T-3T-2,5et < 60ans; mère


risque

+

Strontium : Protelos® OPM OMPRisqueélevé

T-3T-2,5et < 60ans; mère


risque

+



RemboursementVidal 2010

Préventionprimaire


Préventionprimaire


Tériparatide : Fortséo® OPM( pas lahanche !)

EtostéoporosemasculineSi risque

élevé

OPM Médicamentd’exception

NRSSpréventionprimaire

+

Raloxifène : Evista®Optruma

OPMVertèbresseulement

OPMRisqueélevé

T-3T-2,5 et < 60

ans; mèrefracture du col…

+

Les inconnues


68

La tolérance à long terme La persistance de la protection à l’arrêt du

traitement L’intérêt de tts successifs avec des classes

différentes

Ne refaisons pas « le coup du THM et dufluor… »

Et n’oublions pas Knock

Pour la pratique


69

L’estimation du risque fracturaire Le rapport bénéfices / risques du tt Les préférences du patient La mesure de la taille sous tt Prévention secondaire : tt recommandé Prévention primaire entre 60 et 80 ans et

Ostéoporose tt discutéTt indiqué si

Autres FRT<-3

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