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La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique entraînant une destruction articulaire sévère. Au-delà de cette atteinte articulaire structurale, les patients atteints de PR ont un risque accru de maladies cardiovasculaires (CV), notamment d’infarctus du myocarde (IDM), d’insuffisance cardiaque (IC), ainsi qu’un risque accru de mortalité CV [1]. Des paramètres médicamenteux jouent également un rôle important dans l’augmentation du risque, les corticoïdes bien sûr, mais aussi les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Au Maroc, l’incidence de la PR n’a pas encore été clairement établie. Le diagnostic est tardif, la maladie a un retentissement important sur l’activité socioprofessionnelle et sur la situation économique des malades [19].

L’objectif de cette revue est de détailler les principales données concernant le risque cardiovasculaire dans la PR.

Pathogenèse De l’athérosClérose

La pathogenèse de l’athérosclérose (ATS) est complexe et inclut la participation de la réponse immunitaire innée et adaptative et ses relations avec l’endothélium et les autres structures de la paroi vasculaire.

Implication de l’immunité cellulaire

L’activation endothéliale par l’hypercholestérolémie initie la réponse inflammatoire en favorisant l’accumulation de lipoprotéines de faible densité (LDL) dans la paroi vasculaire. Ces lipoprotéines sont isolées du plasma qui

Le risque cardiovasculaire dans la polyarthrite rhumatoïdecardiovascular risk in rheumatoid arthritis

Abdelmajid Bouzerda, Mohamed Sabry, Atif Benyas, Abdelhamid Moustaghfir Elmehdi Zbir, Abdelali Makhouki Boukili

Service de Cardiologie, Hôpital Militaire Mohammed V Rabat - Maroc.

Rev Mar Rhum 2013; 25: 3-7

Correspondance à adresser à : A.Bouzerda Email : abdelmaji7@hotmail.fr

résuméLa mortalité dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) est multipliée par deux par rapport à la population générale, cette surmortalité s’expliquant dans la moitié des cas par des évènements cardiovasculaires (CV). Le risque CV dans la PR est essentiellement lié à l’état inflammatoire chronique qui entraîne de nombreuses modifications métaboliques. D’autres paramètres comme les traitements utilisés jouent également un rôle. Le contrôle strict de l’activité de la maladie devrait permettre de diminuer la morbimortalité cardiovasculaire. Nous devons ainsi lutter contre tous les autres facteurs de risque cardiovasculaire : corticothérapie la plus faible possible, prescription limitée d’AINS, arrêt du tabac, contrôle et traitement de l’hypertension artérielle, réalisation régulière d’un bilan lipidique et prescription d’un traitement hypolipidémiant par statine selon les recommandations en vigueur.

Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde ; Maladies cardiovasculaires ; Athérosclérose

abstractMortality in rheumatoid arthritis (RA) is doubled when compared to the general population. This excess in mortality can be explained in half of cases by cardiovascular (CV) events. It is mainly related to the chronic inflammatory condition that causes many metabolic disturbances. Other parameters such as treatments used in RA also play a role. It should be possible to decrease cardiovascular morbidity and mortality by a strict control of the disease’s activity. We should also take measures to combat other cardiovascular risk factors: as low a dose as possible for corticosteroid therapy, limited prescription of NSAIDs, encouragement of smoking cessation, regular lipid tests and prescription of statins treatment for hyperlipemia in accordance with current recommendations.

Keywords : Rheumatoid arthritis; cardiovascular diseases; Atherosclerosis

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contient des antioxydants, ce qui favorise leur modification (phospholipides et lipoprotéines oxydées) et engendre une réponse inflammatoire locale qui amplifie la dysfonction endothéliale. Les cellules endothéliales activées expriment différents types de molécules d’adhésion pour les leucocytes telles que Vascular cell adhesion molecule (VCAM-1).

Les monocytes et lymphocytes T (Ly T) possédant le récepteur pour VCAM-1 viennent adhérer à l’endothélium et transmigrent dans la paroi vasculaire, attirés par les chémokines. Ces cellules produisent les cytokines inflammatoires interleukine 1 bêta (IL-1 b) et facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) induisant l’expression de VCAM-1 par les cellules endothéliales (figure 1).

Le Macrophage colonystimulating factor, facteur de croissance surexprimé dans l’intima enflammée, participe à l’activation des monocytes en macrophages spumeux en augmentant l’expression de récepteurs scavenger responsables de la phagocytose de LDL oxydées et de la production de cytokines et de facteurs de croissance. D’autres récepteurs invariants, appelés Toll like receptor peuvent, après interaction avec des signaux de danger, activer les macrophages. Les Ly T viennent rejoindre les macrophages dans l’intima. Il s’agit principalement de

Ly CD4+ qui reconnaissent les antigènes (Ag) présentés

par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité II. Lorsque le récepteur à Ag des cellules T est lié à l’Ag présenté par les macrophages, il en résulte une activation avec production de cytokines de type T helper 1 (Th1) telles que l’interféron gamma (IFN-g) qui activent les macrophages, augmentent l’efficacité de la présentation antigénique et la synthèse de TNF-a et IL-1. Ces cytokines induisent aussi la production de l’IL-6 qui stimule la production de protéine Créactive (CRP) par le foie. Toutes ces actions tendent à amplifier le processus inflammatoire et à favoriser l’extension de la plaque d’ATS par la migration et la prolifération de cellules musculaires lisses et induisent la production d’enzymes qui dégradent la matrice extracellulaire, telles que les métalloprotéinases matricielles qui contribuent à la fragilisation de la plaque menant à sa rupture.

Implication des auto-antigènes

Des études récentes [2] ont permis de mettre en évidence le rôle de l’immunité humorale dans la pathogenèse de l’ATS. Ainsi, des «anticorps anti-oxLDL» (Oxidized lowdensity lipoprotein) ont été objectivés dans des plaques athéromateuses. Les oxLDL sont générés par la peroxydation des acides gras polyinsaturés en phospholipides et esters de

A.Bouzerda et al.FMC

Figure 1 : Pathogenèse de l’athéroscléroseLDL : low density lipoprotein ; APC : antigen presentating cell ; Th1 : T helper 1.

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cholesteryl et sont ingérés par les macrophages. Il s’agit de molécules composées de multiples auto-Ag qui engendrent la prolifération des Ly T spécifiques et la production d’autoanticorps.

Des anticorps (Ac) anti-oxLDL sont retrouvés chez des patients avec une ATS des carotides ou une coronaropathie. On retrouve également la présence d’«Ac anti-HSP 60/65». Les HSP 60/65 (Heat shock protein) sont des molécules chaperonnes impliquées dans la réparation et l’élimination des protéines altérées et sont exprimées par les cellules en réponse au stress. Elles représentent des auto-Ag pour les Ly T engendrant la réponse immunitaire. La présence d’«Ac anti-bêta 2 glycoprotéine 1» (anti-bêta2GP1) a également été mise en évidence dans les lésions d’ATS. Le polypeptide bêta2GP1 joue un rôle dans l’élimination de cellules apoptotiques et dans l’inhibition de la coagulation. Il s’agit par ailleurs de l’Ag, cible principale reconnue par les Ac anti-phospholipides fréquemment observés dans les maladies auto-immunes systémiques. Ainsi, les cellules immuno-compétentes et la réponse immunitaire participent activement au processus menant à la formation de la plaque d’ATS.

Polyarthrite rhumatoïde et risque cardiovasculaire Dans l’étude prospective NHS [3] (Nurses health study), les patients avec une PR avaient un risque d’infarctus du myocarde plus de deux fois supérieur comparé aux patients sans PR. Une méta-analyse [4] a indiqué que le risque de décès associé à une maladie CV pouvait être jusqu’à 50% plus élevé chez les patients atteints de PR comparés aux autres, avec un risque de maladie ischémique et d’événement cérébro-vasculaire tout aussi élevé. La majeure partie de la mortalité CV est due à la cardiopathie ischémique, secondaire à l’ATS coronarienne. Il a été démontré, chez les patients avec une PR, une prévalence augmentée d’ATS subclinique avec une incidence plus grande de plaque sur les artères carotidiennes avec une épaisseur média/intima augmentée à l’ultrason carotidien.

Mécanismes de l’athérosclérose propres au cours de la polyarthrite rhumatoïde

L’ATS s’avère accélérée dans la PR par l’accumulation dans cette pathologie de facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) traditionnels et d’autres, relativement complexes, non encore élucidés, faisant attraits à l’inflammation chronique et à la dysrégulation du système immunitaire (auto-Ac/Ag, cytokines pro-inflammatoires) .

Facteurs de risque traditionnels

Les patients avec PR présentent une fréquence globalement augmentée de FRCV traditionnels (hypertension, diabète, dyslipidémie, tabac, âge, sexe, antécédent familial, hyperhomocystéinémie). L’hypertension est favorisée par certains médicaments tels que les stéroïdes ou la cyclosporine A ou par la pathologie d’organe (néphrite). Le tabagisme actif est un facteur de risque important pour le développement de la PR et est associé à une PR sévère, plus érosive avec plus d’atteintes extra-articulaires. Les lésions radiologiques sont plus fréquentes chez les fumeurs [5].

Les patients atteints de PR ont une plus haute prévalence de syndrome métabolique. D’une part parce qu’ils ont une activité physique moindre, d’autre part leur profil lipidique se révèle altéré et pro-athérogène. Le faible taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) montre une forte corrélation inverse avec les événements CV, même en présence de LDL basses ou de traitement par statines. Les LDL petites et denses, forme de LDL associée à une prévalence accrue de maladies CV [6], sont augmentées au cours de la PR [7]. Des taux élevés de lipoprotéines A ont été détectés tout comme des taux élevés de oxLDL circulants.

Inflammation et polyarthrite rhumatoïde

Une maladie active, le nombre d’articulations atteintes et la présence de facteur rhumatoïde sont des FRCV dans la PR, tout comme l’atteinte extra-articulaire sévère.

Les marqueurs d’inflammation systémiques confèrent un risque additionnel statistiquement significatif de mortalité CV aux patients avec une PR, même après avoir contrôlé les FRCV traditionnels et comorbidités [8]. Ainsi la CRP apparaît comme un important prédicteur de mortalité CV dans la PR [9]. Par ailleurs, les taux des cytokines TNF, IL-6, IL-17 sont également augmentés et ont montré un rôle prédictif indépendant d’événements CV futurs [10]. Dans une étude [11] comparant des sujets avec PR aux cas contrôles, les taux de TNF-α et IL-6 étaient significativement associés au degré de calcification des coronaires, indépendamment du score de risque de Framingham.

Le stress oxydant, associé à l’état inflammatoire, intervient dans la physiopathologie des maladies CV.

Les radicaux libres de l’oxygène accélèrent la prolifération, l’apoptose et la migration des cellules vasculaires musculaires lisses, de même qu’ils modulent la fonction endothéliale. Les radicaux libres de l’oxygène ont aussi

Le risque cardiovasculaire dans la polyarthrite rhumatoïde

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un rôle important dans la pathogénie de la PR [12]. Leur présence en excès a été retrouvée chez des patients atteints de PR [13]. Ils sont à l’origine de la destruction locale de l’articulation et potentiellement du développement de l’athérosclérose chez ces patients.

Athérosclérose et thérapies spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde

Les différents traitements médicamenteux de la PR peuvent avoir un effet à double tranchant quant au risque CV. Les corticostéroïdes peuvent diminuer les complications CV de par leur action anti-inflammatoire ; néanmoins, les effets métaboliques qu’ils engendrent : résistance à l’insuline, rétention hydrosodée, dyslipidémie, prise de poids, peuvent majorer le risque CV. De nombreuses évidences suggèrent que l’utilisation de méthotrexate (MTX) est associée à une diminution du risque CV chez les patients connus pour une PR. Une large étude prospective [14]. menée chez des patients avec une PR, récemment traités par MTX, a montré une diminution de 70% de la mortalité CV chez les patients traités par MTX comparés à ceux n’ayant jamais été traités. Le MTX peut néanmoins engendrer une hyperhomocystéinémie et des dommages endothéliaux.

L’effet propre des anti-TNF-α sur la survenue d’évènements CV reste controversé. Des études rapportent une réduction du risque CV chez les patients sous anti-TNF-α. Toutefois, dans ces études, il n’y avait pas d’ajustement sur les facteurs de risque CV traditionnels et la prise d’AINS [15]. Les données du registre suédois ARTIS sur les hospitalisations des PR pour des problèmes CV ont montré également une diminution significative des hospitalisations pour IDM et AVC dans un groupe de PR traitées par anti-TNF-α par rapport à un groupe n’en n’ayant jamais reçu [16].

Il existe très peu de données concernant les patients traités par anti-CD20. Le critère intermédiaire de pathologies CV qu’est la fonction endothéliale a été étudié chez six patients traités par rituximab à zéro et deux semaines. Ces patients présentaient une très nette amélioration de la fonction endothéliale à deux semaines, qui se maintenaient à six mois. Le taux de HDL avait tendance à augmenter à six mois [17]. Les premières données concernant le tocilizumab, un anti- IL6, ne retrouvaient pas d’augmentation de la mortalité CV à 2,5 ans de traitement. Concernant le bilan lipidique, il existe une augmentation rapide du cholestérol total, des HDL et des LDL, sans modification de l’index athérogène [18].

ConClusIon

L’augmentation du risque cardiovasculaire au cours de la PR est bien documentée et les patients ayant une PR ont deux fois plus de risque de développer un accident cardiovasculaire et ce de façon indépendante des facteurs de risque habituels. Cette augmentation du risque cardiovasculaire est médiée de façon directe et indirecte par le syndrome inflammatoire.

En plus d’un contrôle strict de la maladie, il est capital pour une bonne prise en charge de ces patients d’avoir connaissance de ce risque, de rechercher annuellement et de traiter les FDR CV modifiables (Tableau 1).

DéClaratIon D’Intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.

réFérenCes

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A.Bouzerda et al.FMC

• La PR doit être considérée comme un facteur de risque CV à part entière.

• Un meilleur contrôle de l’activité est nécessaire pour un plus faible risque CV.

• Le contrôle du risque CV doit être fait de façon annuelle et l’évaluation du risque doit être reconduite à chaque changement de traitement .

• À partir des scores utilisés pour le calcul du risque CV, un facteur 1,5 doit être appliqué en cas de présence de 2 des 3 critères suivants :

- Durée de la maladie > 10 ans

- FR ou anti-CCP présent

- Présence de manifestations extra-articulaires

• Le traitement hypocholestérolémiant et antihypertenseur doit être prescrit selon les recommandations nationales.

- Les statines, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et/ou les antagonistes de l’angiotensine II doivent être utilisés préférentiellement en raison de leurs effets pléiotropiques supposés.

• Le rôle des coxibs et des AINS n’est pas établi et des études complémentaires sont nécessaires. En attendant, ils doivent être utilisés avec précaution.

• Corticoïdes : utiliser la plus petite dose possible.

Tableau 1 : Recommandations européennes sur la prise en charge du risque cardiovasculaire (CV) dans la polyarthrite rhumatoïde (PR).

Adapté des recommandations EULAR 2009.

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Revue Marocaine de Rhumatologie

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