Le Rétinoblastome (RB)Du diagnostic au traitement.

Dr. Anass.MMédecin résident- 1ère année

Ophtalmologie.

INTRODUCTION Le RB est la tumeur maligne intra-oculaire la

plus fréquente de l’enfant, affectant le nourrisson et le jeune enfant.

Tumeur maligne se développant à partir des précurseurs embryonnaires des cellules photoréceptrice (cônes) de la rétine.

Origine Génétique. Très agressive – Décès Unilatéral chez 2/3 des cas, et bilatéral chez

1/3 des cas

• L’approche est pluridisciplinaire, et sa prise en charge étant à vie, assuré par une équipe de médecins: ophtalmologiste, oncologue-pédiatre, radiothérapeute, un généticien, psychologue, et un oculariste.

• Un diagnostic précoce permet la guérison dans 90% des cas.

OBJECTIF

Rapporter

L’épidémiologie; La génétique; Circonstances et modalités de diagnostic; Les moyens thérapeutiques; Surveillance et pronostic; Conseil génétique.

EPIDEMIOLOGIE

• L’incidence est identique dans tous les pays : 1 cas pour 15 à 20000 naissances;

• Apparait avant l’âge de 3 ans 98% des cas;• L’anomalie chromosomique à son origine

touchant le bras long du chromosome 13. Sporadique dans 90% des cas;Familiale dans 10% des cas: autosomique dominante

Siège: 60% = Unilatéral, âge médian de 2 ans au

moment de diagnostic forme sporadique;

40% = Bilatéral, qui est toujours héréditaire, découverte à un âge moyen de 1 an. Dont: 15% sont susceptible de développer d’autres cancers, tels que :

sarcomes (ostéo-sarcome, fibrosarcome, rhabdomyosarcome), mélanome malin, pinéaloblastome.

Epidemiologie

GENETIQUE

• Le gène du RB est un anti-oncogène situé sur le chromosome 13. Sa localisation et la mise en évidence de sa fonction d’anti-oncogène à constitué une découverte majeure en oncologie.

• Lorsque le gène est intact il empêche le développement des cellules cancéreuse même si un seule allèle est présente.

• L'oncogenèse du RB procède de l'inactivation séquentielle des deux allèles au locus RB1 par deux mutations successive: M1 et M2.

Génétique

• RB unilatéral est habituellement non héréditaire;

• Les deux mutations de nature somatique ciblent une seule et même cellule rétinienne entrainant la formation d’un RB unilatéral et unifocal. A savoir que 15% des enfants porteurs de RB unilatéral sont porteurs du gène et peuvent le transmettre à leur descendance.

Génétique

• RB bilatéral et ou pluri-focals (plusieurs tumeurs dans le même œil) sont d’origine génétique. M1 prézygotique est transmise par voie germinale a partir d'un patient atteint (25%) ou non atteint (néomutation: 75%), avec pour corollaire une prédisposition tumorale frappant l'ensemble du tissu rétinien et la survenue d'un RB bilatéral multifocal en fonction du nombre de M2.

Génétique

Génétique

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

• Suspecté devant Leucocorie +++ Strabisme ++ Signe d’inflammation oculaire décollement rétinien

• Au fond d’œil (FO) : Tumeur rétinienne Forme exophytique décollement rétinien. Forme endophytique envahissement vitréen Facteur de Gravité

60%20%

20%

Echographie oculaire & TDM orbitaire

Diagnostic

Leucocorie: 60%

C'est un reflet blanc de la pupille remarqué par l'entourage, parfois sur des photos prises avec flash .

Ophtalmoscopie

• Permet une évaluation correcte des lésions intraoculaires;

• Une nouvelle classification internationale (Tableau 1 et 2) est en cours et constitue une aide pour l’orientation thérapeutique initiale;

• Elle est réalisée sous anesthésie générale lésion tumorale qui apparaît en relief, blanc-

jaunâtre, friable, et hypervascularisée.

FO

Sous AG

Tableau 1

FORMES ANATOMO-PATHOLOGIQUE

• Forme endophytique : la tumeur se développe à la surface de la rétine puis se dissémine vers le vitré sous forme de nodules flottants dispersés.

• Forme exophytique: expose à un envahissement précoce de la choroïde et au risque de métastases hématogène.

• Forme infiltrante diffuse : est plus rare observée chez 12 grand enfant vers l‘âge de 7 ans, sous forme d’une masse massive réalisant un tableau d’uvéite avec hypopion.

RB ENDOPHYTIQUE

RB endophytiqueRB exophytique juxtapapillaire.

forme diffuse infiltrativae( nodule rétinien)

ASPECTS HISTOLOGIQUES

Rosettes Flexner-Winterstein sont typiques de rétinoblastome bien différenciée

Cellules moins différenciés

Rosette= tentation de former un photorécepteur mais avortée

-Signe d’appel après la leucocorie- Il traduit l'existence d'une tumeur intéressant la macula et responsable d'une perte de la fonction visuelle centrale.

STRABISME20%

Il est parfois très précoce et souvent interprété à tort comme une faiblesse passagère des muscles oculomoteurs FO obligatoire à tout enfant strabique.

AUTRES SIGNES OCULAIRES DU RB• Dans les pays développés, la quasi-totalité des RB est

diagnostiquée lorsque la tumeur est encore endo-oculaire.

• Dans des pays en développement sont diagnostiqués à un stade plus avancé, avec extension extrasclérale révélatrice, et sont responsable d’exophtalmie avec leucocorie voire buphtalmie.

• Enfin, certaines formes rares peuvent se manifester sous formes d'uvéites ou de cellulites orbitaires aigues avec douleurs, chemosis et œdème des paupières.

RB associé à une Cellulite orbitaire.

RB associé à une Exophtalmie

Diagnostic différentiel (DD)=

Autres causes de leucocorie

Unilatéral ou bilatéral

Persistance du vitré primitif Unilatéral

Décollement de rétine (rétinopathie du prématuré avancé)

Toujours bilatéral mais peut être asymétrique

Masse blanchâtre

Anticorps anti-Toxocara ++.

Positive dans l’humeur aqueuse++

Toxocarose : granulome du pôle postérieur

Unilatéral ++

Maladie de Coats Unilatéral ++

D.DMaladies inflammatoires

Maldie de Coats: télangiectasie des vaisseaux rétiniens responsable d’exsudats jaunâtres

Idiopathique mutation du gèna NDP ??!

AUTRE CIRCONSTANCE DE DIAGNOSTIC

A l’aide du dépistage des sujets à risque, est aujourd’hui de plus en plus fréquent, grâce à une meilleure information des patients devenus adultes et traités dans l’enfance pour rétinoblastome.

Surveillance du FO en ophtalmoscopie indirecte sous AG afin de permettre un diagnostic précoce.

IMAGERIE

Diagnostic positif et

différentiel

Contrôle post-thérapeutique

Bilan d’extension

IMAGERIEIMAGERIE

ECHOGRAPHIE OCULAIRE

• Dans le même temps d’anesthésie pour l’ophtalmoscopie, on réalise une échographie oculaire qui permet de mesurer les dimensions tumorales et de confirmer le diagnostic de RB.

Dépôts considérables de calcium

Calcifications qui remplissent toute la cavité vitréenne

Echographie oculaire

Imagerie

Visualisation d’une tumeur oculaire gauche calcifiée

TDM

Il est préférable pour le bilan d’extension, car elle permet une meilleure visualisation des nerfs optiques intraorbitaire.

DD. Des formes infiltrantes diffuses dont le tableau clinique est proche de celui des uvéites

IRM

Tout retard ou erreur de diagnostic peuvent compromettre le pronostic vital

Si le doute persiste

Ne faut pas hésiter à faire une énucléation d'un globe non voyant après consentement écrit des parents, plutôt que de laisser évoluer un RB.

TRAITEMENT

Le BUT est

Préserver la vie

Préserver la vue

ET

Le traitement du RB s’est transformé

Du fait des progrès de chimiothérapie +traitements conservateurs locaux qui ont remplacé radiothérapie externe locale.

Maladie uni ou bilatérale;L ’âge de l’enfant;L’extension de la maladie avec la dimension et

localisation de la tumeur;Et présence d’un essaimage du vitré ou de la

rétine.

Traitement

Indications thérapeutiques

Enucléation:

Lié à l'étendue de la maladie IRM++ préopératoire afin d’éliminer les atteintes extraoculaires du nerf optique.

Le volume du globe est remplace par une bille de préférence bio-colonisable (implant en hydroxypatite)

Après 6 semaine l'oculariste peut confectionner une Prothèse.

Traitement

Radiothérapie externe (RTE):

Est efficace, permettant à de nombreux enfants de conserver la vue utile, mais au prix de nombreuses séquelles Indiqué quand la tumeur est inaccessible aux traitement conservateurs.

Plaques isotopes radioactifs: 125 I (iod) : qui est actuellement le plus utilisé tumeur plus grande ou nombre limité de tumeur de dimension modéré (<3)

Autres radioactif: 192 Ir (Iridium), 106 Ru (Ruténium) , et 60 Co (Cobalt)

Avantage = Traitement local, Rayonnement réduit sur le tissu normalInconvénient = Forte dose pour la sclérotique

Traitement

• Chimiothérapie: Les nouveaux médicaments tels que l'étoposide et le carboplatine, la

vincristine; Nouveaux agent chimiothérapique: Topotécan a montré des propriétés

anticancéreuses et la combinaison topotécan-carboplatine ont été particulièrement efficaces;

L'utilisation d'une chimiothérapie néo-adjuvante a l'avantage de réduire la nécessité d'une radiothérapie externe;

Ils sont utilisés comme traitement néoadjuvant afin de réduire la masse de la tumeur et le rendre accessible à un traitement conservateur local;

La chimiothérapie intra-artérielle pour le RB est une autre arme thérapeutique,et cela doit être fait dans les établissements de soins tertiaires;

Combinaison de la chimiothérapie avec d’autres techniques: Chimiothérapie + RTE pour augmenter l'efficacité du traitement (étude de Kingston et

al); Chimiothérapie + cryothérapie, photocoagulation, et 125 I (étude Shields et al; injection artérielle sélective comportant un cathéter à ballonnet et le melphalan. Il

atteint 98,8% de réussite et ont moins d'effets secondaires (étude Suzuki et al).

Traitement

• Traitement local: Est plus performant depuis l'avènement de la thermo-chimiothérapie

qui consiste a réaliser une perfusion de carboplatine suivie, dans les deux heures, par un traitement de la tumeur par le laser- diode qui ca entrainer une hyperthermie au niveau de la tumeur et renforcer l'action de la carboplatine;

Autres traitements locaux: La cryothérapiecryothérapie qui consiste a geler la tumeur par une cryode et

s'applique aux petites tumeurs antérieures La curiethérapie curiethérapie qui est utilisée pour les tumeurs periphériques

non accessibles à une cryothérapie.

Traitement

• RB Unilatéral:• L'énucléationL'énucléation est souvent le moyen thérapeutique de choix. L'examen

histopathologique ,il conditionne ensuite le pronostic et l'attitude thérapeutique. Trois situations Trois situations peuvent se présenter: Pas d'envahissement du nerf optique (NO) oui envahissement de sa portion prélaminaire

et/ou envahissement choroïdien minime ou absent : pas de traitement adjuvant. Envahissement choroïdien massif et/ou de la chambre antérieure et envahissement du

nerf optique retrolaminaire : nécessité d'une chimiothérapie adjuvante par 2 cycles alternés Carboplatine - Etoposide et CAD0 (vincristine, cyclophosphamide, adriamycine 1).

Envahissement de la tranche de section du NO et/ou de ses gaines méningées et/ou envahissement extra-scléral : radiothérapie orbitaire en plus de la chimiothérapie.

•

Traitement

RB Bilatéral:

Il faut essayer de conserver au moins un oeil. La thermo-chimiothérapie associée aux autres techniques

locales permet de conserver une fonction visuelle utile dans la majorité des cas .

Le pronostic vital est bon dans les formes endooculaires ; Le pronostic fonctionnel dépend du type de traitement

conservateur utilisé et de la taille et du siège de la tumeur par rapport a la macula.

Traitement

RB bilatéral bilatéral multifocale chez un nouveau-né de 18 mois,

Chimiothérapie

RB bilatéral avant (A et B) et 27 jours après le traitement (C et D)

Régression de la tumeur

Traitement

Chimio-thermothérapie Traitement

Fille de 5 mois avec RB bilatéraleŒil gauche énuclée (Groupe Vb classification de Reese et Ellsworth)

OD

Tumeur réduit après le traitement

2.A: RB parapapillair inférieure2.B: Etat après trois cycles de chimiothermothérapie2.C: Résultat final après deux séances de photocoagulation au xénonTumeur détruite transformé en cicatrices pigmentées

Facteurs de mauvais pronostic dans le RB

Atteinte du nerf optique;Envahissement choroïdien;Masse tumorale (grosse tumeur);Localisation tumorale (Pôle antérieure);Différenciation cellulaire(indifférencié);L’âge de l’enfant (grand enfant).

Surveillance et Conseil génétique

• FO - nécessaire de surveiller les cicatrices tumorales et leur stabilité après le traitement;

• Dans RB bilatérale- surveillance à long terme pour prévenir une récidive ou une complication

• Dans RB unilatérale – contrôle de œil controlatéral

• Le conseil génétique est d'informer les personnes concernées et le risque pour les enfants.

• Formes familiales:Pour un sujet avec un parent ou un premier enfant - le risque pour

la descendance est de 45%.Pour un sujet atteint d'un parent et la probabilité d'être porteur

asymptomatique est de 9% - le risque pour la descendance est d'environ 4%.

• Les formes sporadiques:Bilatérale: sujet atteint, Le risque pour sa descendance est de 45%,

et famille ayant un enfant atteint: il existe le risque pour qu'un des parents soit porteur d'une mutation non exprimée avec un risque pour une grossesse ultérieure de 5%.

Unilatérale: Pour un sujet atteint, le risque pour la descendance est estime à 5%, et parents ayant un enfant atteint, le risque pour une grossesse ultérieure pourrait être de l'ordre de 1%.

Surveillance et Conseil génétique

DEPISTAGE

• Présence d’une Leucocorie chez un enfant doit attirer l'attention des parents et le personnel médical;

• L'importance d'un programme de sensibilisation, par exemple, lors des journées nationales de vaccination

• Les études chromosomiques confirment la présence ou l'absence d'anomalies génétiques.

MERCIMERCI