Le préconditionnement ischémique à distance en chirurgie ...
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Le préconditionnement ischémique à distance en chirurgie de remplacement valvulaire aortique isolé : évaluation de l'effet cardioprotecteur Mémoire Annie Boisvert Maîtrise en sciences cliniques et biomédicales - avec mémoire Maître ès sciences (M. Sc.) Québec, Canada © Annie Boisvert, 2019
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Le préconditionnement ischémique à distance en chirurgie de remplacement valvulaire aortique
isolé : évaluation de l'effet cardioprotecteur
Mémoire
Annie Boisvert
Maîtrise en sciences cliniques et biomédicales - avec mémoire
Maître ès sciences (M. Sc.)
Québec, Canada
© Annie Boisvert, 2019
Le préconditionnement ischémique à distance en chirurgie de remplacement valvulaire aortique isolé :
Évaluation de l’effet cardioprotecteur
Mémoire
Annie Boisvert
Sous la direction de :
Dr Pierre Voisine, directeur de recherche Dr Yvan Douville, codirecteur de recherche
ii
Résumé Contexte En chirurgie cardiaque, la lésion myocardique ischémique péri-opératoire est
associée à une augmentation significative de la morbidité et de la mortalité
cardiovasculaire. L’exposition au préconditionnement ischémique à distance (remote
ischemic preconditioning ou RIPC) pourrait prévenir aider cette lésion myocardique. L’effet
du RIPC lors d’une chirurgie de remplacement valvulaire aortique isolé a été étudié.
Méthodes Entre mai 2014 et juin 2018, dans un centre hospitalier tertiaire (Institut
universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, [IUCPQ], Québec, Canada),
81 patients ont été randomisés, en double aveugle, au groupe RIPC ou au groupe
contrôle. Le RIPC était effectué à l’aide de sphygmomanomètres, soit au membre
supérieur droit ou aux membres supérieur et inférieur droits. L’issue primaire impliquait le
dosage sérié des biomarqueurs d’ischémie myocardique en période postopératoire.
Résultats Les patients étaient majoritairement des hommes (58%) et l’âge moyen était de
68,7 ans. Les caractéristiques de base étaient similaires dans les deux groupes, sauf pour
la classe fonctionnelle. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes en
regard des taux de troponines T HS et de CK-MB postopératoires (p>0,05). Les analyses
de sous-groupes n’ont pas démontré de différence dans l’élévation des troponines T HS
selon le nombre de sites d’ischémie et de reperfusion (p>0,05). Le RIPC n’était pas
associé à une réduction de la mortalité à 30 jours (p=1,0) et n’influençait pas la fonction
cardiaque (p=0,9) ou la classe fonctionnelle (NYHA p=0,09; CCS p=0,05) au suivi à 3
mois.
Conclusion Le RIPC n’a pas démontré d’effet cardioprotecteur lors d’une chirurgie de
remplacement valvulaire aortique isolé. D’autres essais cliniques randomisés d’envergure
seront nécessaires pour statuer sur le potentiel effet cardioprotecteur du RIPC en chirurgie
valvulaire.
iii
Abstract
Background Perioperative myocardial injury is associated with a significant increase in
cardiovascular morbidity and mortality in the cardiac surgery population. The use of
remote ischemic preconditioning (RIPC) could help preventing myocardial injury. We
studied the effect of RIPC in patients undergoing isolated aortic valve replacement
surgery.
Methods Between May 2014 and June 2018, in a tertiary care center (Institut universitaire
de cardiologie et de pneumologie de Québec, [IUCPQ], Quebec, Canada), 81 patients
were randomized in a double blind fashion to RIPC or control group. RIPC was performed
using a pressure cuff either only on the right upper extremity or on both the right upper and
lower extremities. Primary outcome was defined as post-operative elevation of cardiac
enzymes.
Results Patients were predominantly male (58%) with a mean age of 68.7 years. Baseline
characteristics of both groups were similar except for NYHA functional class. There were
no significant differences in the postoperative levels of troponins HS T and CK-MB in the
RIPC group when compared to the control group (p>0.05). In subgroup analysis, the use
of multiple sites RIPC did not show a difference in troponins HS T levels when compared
to the use of a single site RIPC or control group (p>0.05). RIPC was not associated with a
reduction in postoperative all-cause mortality (p=1.0). RIPC did not influence cardiac
function (p=0.9) or physical activity tolerance (NYHA p=0.09; CCS p=0.05) at 3 months
follow-up.
Conclusion RIPC has not demonstrated a cardioprotective effect during aortic valve
replacement surgery. Larger multicenter randomized controlled trials are needed to further
investigate the potential cardioprotective effect of RIPC.
iv
Table of Contents
Résumé .......................................................................................................................... ii
Abstract......................................................................................................................... iii
Liste des tableaux .......................................................................................................... vi
Liste des figures............................................................................................................ vii
Liste des abréviations francophones............................................................................ viii
Liste des abréviations anglophones ............................................................................... ix
Remerciements .............................................................................................................. x
Introduction ................................................................................................................... 1 Ischémie myocardique et chirurgie cardiaque ..........................................................................1 Historique des techniques de cardioprotection ........................................................................3 Techniques de cardioprotection contemporaines reconnues ...................................................5
Temps de clampage ....................................................................................................................5 Cardioplégie hyperkaliémique23..................................................................................................5 Arrêt circulatoire et hypothermie ...............................................................................................6
Technique de cardioprotection à l’étude..................................................................................7 Le concept de conditionnement ischémique ..............................................................................7 Mécanismes d’action du préconditionnement ischémique à distance.......................................8 Le préconditionnement ischémique direct .................................................................................9 Préconditionnement ischémique à distance.............................................................................11
Étude ERICCA42 .................................................................................................................................... 15 Étude RIPHeart43 ................................................................................................................................. 16
Conclusion des études contemporaines sur le RIPC .................................................................17 Agents anesthésiques et cardioprotection .............................................................................18
Propofol intraveineux et préconditionnement ischémique à distance.....................................19 Préconditionnement ischémique à distance et atteinte cardiaque .........................................21
Maladie coronarienne athérosclérotique (MCAS) significative ................................................21 Sténose aortique sévère ...........................................................................................................23
Sténose aortique sévère et protection myocardique périopératoire ................................................. 25 Préconditionnement ischémique à distance et chirurgie valvulaire ................................................... 26
Site anatomique du préconditionnement ischémique à distance ...........................................28 Résumé .................................................................................................................................29
1. Protocole de recherche............................................................................................. 30 1.1 Devis de recherche...........................................................................................................30 1.2 Objectifs de recherche .....................................................................................................31
1.2.1 Objectif principal .............................................................................................................32 1.2.2 Objectif secondaire ..........................................................................................................32
v
1.3 Questions et hypothèses de recherche.............................................................................32 1.3.1 Question de recherche principale ....................................................................................32 1.3.2 Hypothèses principales de recherche ..............................................................................32
1.3.2.1 Troponines T HS ...................................................................................................................... 32 1.3.2.2 CK-‐MB...................................................................................................................................... 33
1.3.3 Question de recherche secondaire ..................................................................................33 1.3.4 Hypothèse de recherche secondaire................................................................................34
1.4 Variables à l’étude ...........................................................................................................34 1.4.1 Issues primaires................................................................................................................34 1.4.2 Issues secondaires............................................................................................................35
1.5 Population à l’étude.........................................................................................................38 1.6 Taille de l’échantillon .......................................................................................................40 1.7 Échantillonnage et procédure de recrutement .................................................................41 1.8 Méthodologie ..................................................................................................................41
1.8.1 Randomisation .................................................................................................................41 1.8.2 Intervention expérimentale -‐ RIPC...................................................................................42
1.8.2.1 Intervention – Groupe expérimental ...................................................................................... 43 1.8.2.2 Intervention – Groupe contrôle .............................................................................................. 44
1.8.3 Intervention chirurgicale..................................................................................................44 1.9 Profil de sécurité de l’intervention ...................................................................................46 1.10 Analyses statistiques ......................................................................................................47 1.11 Protocole portant sur l’analyse de biopsies cardiaques ..................................................49
2. Résultats................................................................................................................... 50 2.1 Population à l’étude.........................................................................................................50 2.2 Issues primaires ...............................................................................................................55 2.3 Issues secondaires............................................................................................................61 2.4 Complications et effets indésirables .................................................................................64
3. Discussion................................................................................................................. 66 3.1 Population à l’étude.........................................................................................................66 3.2 Issues primaires ...............................................................................................................68 3.3 Issues secondaires............................................................................................................71 3.4 Profil de sécurité et complications postopératoires..........................................................72 3.5 Limitations et forces de l’étude ........................................................................................73
Conclusion.................................................................................................................... 76
Bibliographie ................................................................................................................ 77
Annexes ....................................................................................................................... 87 Annexe 1 : Consentement général : Formulaire d’information et de consentement ...............88 Annexe 2: Protocole d’anesthésie standardisé .......................................................................94 Annexe 3 : Formulaire de consentement : Biopsies cardiaques ..............................................95
vi
Liste des tableaux
Tableau 1 : Critères échocardiographiques de la sténose aortique selon la classification de l’American Heart Association (AHA) ....................................................................................................24
Tableau 2 : Indications chirurgicales de remplacement valvulaire aortique........................................25
Tableau 3 : Variables indépendantes et dépendantes à l’étude .........................................................35
Tableau 4 : Classification NYHA - Évaluation de la classe fonctionnelle ............................................37
Tableau 5 : Classification de la CCS - Gradation de l’angine selon le niveau d’effort ........................37
Tableau 6 : Critères d’inclusion et d’exclusion à l’étude .....................................................................40
Tableau 7 : Caractéristiques de base - Données démographiques, comorbidités et facteurs de risques cardiovasculaires et caractéristiques anatomiques dans la population à l’étude....................53
Tableau 8 : Caractéristiques péri-opératoires .....................................................................................55
Tableau 9 : Issues secondaires - Mortalité à 30 jours, classe fonctionnelle et fonction cardiaque à 3 mois .....................................................................................................................................................63
Tableau 10 : Complications postopératoires locales et systémiques suivant une chirurgie de remplacement valvulaire aortique isolée .............................................................................................65
vii
Liste des figures
Figure 1 : Questionnaire aidant à la détermination de la classe fonctionnelle du patient selon la classification de la NYHA.....................................................................................................................38 Figure 2: Distribution attendue des patients inclus dans l’étude.........................................................42
Figure 3 : Diagramme de flot - Distribution des patients randomisés .................................................50
Figure 4 : Issue primaire : Élévation des CK-MB en période postopératoire de RVA isolé ................56
Figure 5 : Issue primaire : Élévation des Troponines T HS en période postopératoire de RVA isolé.56
Figure 6 : Élévation des Troponines T HS en période postopératoire de RVA isolé en excluant les valeurs extrêmes .................................................................................................................................58
Figure 7 : Analyse de sous-groupes - Élévation des Troponines T HS en postopératoire de RVA isolé, une comparaison selon le nombre de sites de RIPC .................................................................59
Figure 8 : Analyse de sous-groupes - Élévation des Troponines T HS en postopératoire de RVA isolé, une comparaison selon le nombre de sites de RIPC en excluant les valeurs extrêmes............60
Figure 9 : Analyse de sous-groupes - Élévation des Troponines T HS selon les valeurs médianes en postopératoire de RVA isolé, une comparaison selon le nombre de sites de RIPC............................61
Figure 10 : Démonstration - Aire sous la courbe ................................................................................70
viii
Liste des abréviations francophones ATP Adénosine triphosphate AVC Accident vasculaire cérébral BBD Bloc de branche droit BBG Bloc de branche gauche CEC Circulation extracorporelle FEVG Fraction d’éjection du ventricule gauche HVG Hypertrophie ventriculaire gauche IA Insuffisance aortique ICT Ischémie cérébrale transitoire IMC Indice de masse corporelle IRA Insuffisance rénale aiguë IRC Insuffisance rénale chronique IUCPQ Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec IV Intraveineux MCAS Maladie coronarienne athérosclérotique MID Membre inférieur droit MPOC Maladie pulmonaire obstructive chronique MSD Membre supérieur droit NO Oxyde nitrique PAC Pontage aorto-coronarien PI3K Phosphatidylinositol-3-kinase PLC Phospholipase C RVA Remplacement valvulaire aortique T HS Troponines T de haute sensibilité USI Unité de soins intensifs
ix
Liste des abréviations anglophones AHA American Heart Association CABG Coronary artery bypass graft CCS Canadian Cardiovascular Society CK-MB Creatine kinase-muscle/brain ERRICA Effect of Remote Ischemic Preconditioning on Clinical Outcomes in
CABG Surgery HIF-1α Hypoxia-inducible factor 1 alpha MACCE Major cardiovascular and cerebral events NEJM New England Journal of Medicine NYHA New York Heart Association PCI Percutaneous coronary intervention RIPC Remote ischemic preconditioning RIPHeart Remote Ischemic Preconditioning in Heart Surgery STEMI ST segment elevation myocardial infarction
x
Remerciements
Je remercie tout d’abord mon directeur de maîtrise, Dr Pierre Voisine, pour son soutien,
ses bons conseils et tout le temps investi dans mon projet de recherche. Merci de m’avoir
donné, il y a déjà plusieurs années, cette belle opportunité. Merci de m’avoir initié au
monde de la recherche en me faisant confiance dans la réalisation d’un projet
d’envergure. Et surtout, merci de votre compréhension et de votre support à chacune des
étapes.
Un merci tout spécial à Dre Nathalie Gilbert, ma directrice de programme de résidence en
chirurgie vasculaire et co-directrice de maîtrise. Merci de votre compréhension, de votre
enthousiasme et de votre support constant. Et surtout, merci d’avoir toujours cru en moi et
de m’avoir encouragée à mener de front ces deux magnifiques projets.
Merci à Dr Yvan Douville pour son support et ses judicieux conseils toujours les
bienvenus.
Merci à Dre Myriam Létourneau-Montminy et Dr Pascal Rhéaume pour vos conseils et vos
encouragements.
Je remercie aussi la faculté de médecine de l’Université Laval et sa plateforme de
recherche, le département de chirurgie cardiaque de l’IUCPQ ainsi que M. Hugo
Tremblay, sans qui la réalisation de ce projet de recherche n’aurait pas été possible.
1
Introduction
Ischémie myocardique et chirurgie cardiaque L’ischémie implique un manque d’oxygène à un organe cible. Ce manque en
oxygène peut être attribuable à différentes situations cliniques. En ce qui a trait au
cœur, la souffrance du muscle cardiaque peut être secondaire à une augmentation
de la demande en oxygène du myocarde, comme lors d’un effort important ou d’un
stress physiologique majeur. Par ailleurs, l’ischémie myocardique peut aussi être
liée à une diminution de l’apport en sang oxygéné, comme dans la maladie
coronarienne athérosclérotique significative. En effet, une sténose
hémodynamiquement significative au sein d’une artère coronaire implique une
diminution de l’apport en sang oxygéné en aval de cette lésion. En somme,
l’ischémie myocardique résulte d’un déséquilibre entre la demande et l’apport en
sang oxygéné au muscle cardiaque.
Les biomarqueurs sériques permettant de mesurer l’ischémie myocardique en
clinique sont les CK-MB (créatine kinase muscle/brain) et les troponines1,2. Il existe
plusieurs sous-types de troponines, dont les troponines T et I. Ces biomarqueurs
sont utilisés en clinique et ils aident au diagnostic du syndrome coronarien aigu.
Le stress physiologique relié à une intervention chirurgicale peut entrainer une
lésion myocardique de plus ou moins grande envergure en période périopératoire,
et ce, selon deux mécanismes distincts. D’une part, il peut se produire une rupture
ou une érosion au niveau d’une plaque d’athérosclérose entrainant une thrombose
subséquente au sein d’une artère coronaire. Il s’agit alors d’un infarctus du
myocarde de type 1. D’autre part, il peut y avoir un déséquilibre entre l’apport et la
demande en oxygène du myocarde menant à de l’ischémie du myocarde sans qu’il
y ait d’instabilité ou de thrombose de la plaque d’athérosclérose. On parle alors
d’infarctus du myocarde de type 2.3
2
L’ischémie myocardique n’est souhaitable en aucune circonstance, et le domaine
chirurgical ne fait pas exception. Il a été démontré que le stress chirurgical initie
une cascade inflammatoire, tout en entrainant une hyperactivité sympathique et un
état d’hypercoagulabilité.4 À cela s’ajoutent l’hypotension en lien avec les
saignements, la vasodilatation systémique et l’hypovolémie, de même que
l’anémie et la tachycardie fréquemment présentes en période périopératoire.
Conséquemment, il en résulte souvent une hypoperfusion du muscle cardiaque
secondaire à un déséquilibre prolongé entre l’apport et la demande en oxygène
menant à de l’ischémie myocardique en période périopératoire.1,2
Dans le domaine chirurgical, la littérature est vaste en ce qui concerne les risques
associés à l’ischémie myocardique à la suite d’une intervention chirurgicale. Il a été
démontré qu’une élévation postopératoire des troponines sériques est associée à
une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire, et ce, pour
tous types de chirurgies. En effet, l’élévation postopératoire des troponines est un
facteur prédictif indépendant de complications cardiovasculaires importantes et de
mortalité à 30 jours et à un an après toute intervention chirurgicale non cardiaque
et non vasculaire.7 Les investigateurs de l’étude VISION8, qui incluait des patients
bénéficiant de chirurgies non cardiaques, ont aussi démontré une association
significative entre l’élévation postopératoire des troponines de haute sensibilité et
la mortalité à 30 jours. Cette association demeurait significative chez les patients
présentant une élévation postopératoire isolée des troponines sans autre signe
clinique d’ischémie myocardique (douleur rétrosternale ou changement à
l’électrocardiogramme).
Le domaine de la chirurgie cardiaque ne fait pas exception à la règle.
L’augmentation postopératoire des troponines et des CK-MB est fréquente, et ce,
peu importe le type de chirurgie cardiaque. Plusieurs mécanismes causaux ont été
mis de l’avant pour expliquer cette ischémie myocardique périopératoire. Parmi
ceux-ci, notons entre autres une protection myocardique inadéquate durant la
période de clampage aortique et d’arrêt cardiaque, la cardioversion
3
électrique/défibrillation, le trauma chirurgical et l’infarctus aigu du myocarde.9
Mokhtar et al.10 ont étudié l’impact clinique de l’élévation postopératoire des
troponines sériques sur la mortalité intra-hospitalière chez les patients adultes et
pédiatriques bénéficiant d’une chirurgie cardiaque non urgente. Ils ont démontré
une association claire et indépendante entre l’élévation des troponines
postopératoires (> 0,6 ng/mL) et la mortalité intra-hospitalière. Ils ont aussi
démontré que cet effet sur la mortalité est proportionnel au degré d’élévation des
troponines. Ces trouvailles sont en accord avec celles d’autres équipes qui ont
établi que l’élévation postopératoire des troponines en chirurgie cardiaque est un
facteur prédictif de complications postopératoires.9,11
Toutes les procédures chirurgicales cardiaques, que ce soit les chirurgies
valvulaires ou de revascularisation coronarienne, sont considérées comme des
procédures à risque élevé. Malgré l’amélioration des techniques chirurgicales
contemporaines et des solutions de cardioplégie qui visent une meilleure
protection myocardique périopératoire, les atteintes ischémiques du muscle
cardiaque demeurent une complication fréquente en chirurgie cardiaque moderne.
Par conséquent, les acteurs principaux du domaine, incluant les chirurgiens
cardiaques, sont en recherche constante de techniques cardioprotectrices
nouvelles pour améliorer l’évolution postopératoire cardiaque et globale des
patients nécessitant une intervention chirurgicale cardiaque.
Historique des techniques de cardioprotection Pour des raisons techniques évidentes, la majorité des chirurgies cardiaques se
déroulent sur un cœur arrêté, non battant. Pour ce faire, le chirurgien doit induire
une ischémie globale et transitoire du cœur en procédant au clampage de l’aorte
thoracique ascendante et en arrêtant le cœur. Une circulation extracorporelle est
alors nécessaire pour prendre le relais de la circulation systémique pendant l’arrêt
du cœur.
4
Depuis les débuts de la chirurgie cardiaque en 1950, des techniques
cardioprotectrices ont été instaurées pour limiter les effets délétères de cette
ischémie cardiaque induite chirurgicalement. Historiquement, les premières
chirurgies cardiaques furent effectuées sous arrêt circulatoire transitoire en
combinaison avec une hypothermie systémique à 28°C14, l’hypothermie étant
reconnue comme un mécanisme de protection par diminution des besoins en
oxygène des organes cibles, surtout le cerveau.
Le développement de la circulation extracorporelle, en 1954, a révolutionné le
domaine de la chirurgie cardiaque en permettant la perfusion systémique de sang
oxygéné et en prévenant les lésions ischémiques au cerveau et aux autres
organes cibles pendant l’intervention.15
Malgré l’utilisation de la circulation extracorporelle, il n’en demeurait pas moins que
la mortalité périopératoire était alors très élevée. Le phénomène de cœur de pierre
(stone heart) était alors fréquemment décrit. Ce phénomène commun dans les
années 1960 et 1970 résultait d’une contracture soutenue et irréversible du muscle
cardiaque, précipitée par l’utilisation d’ATP durant la période d’ischémie
myocardique prolongée peropératoire.16
La véritable révolution de la cardioprotection en chirurgie cardiaque eut lieu dans
les années 1970, grâce à l’introduction des solutions de cardioplégie à base de
potassium développées aux États-Unis et en Grande-Bretagne.17 La solution de
cardioplégie St. Thomas fut développée par le biochimiste David Hearse à Londres
et utilisée pour la première fois lors d’une chirurgie cardiaque en 1976.18,19 La
solution de cardioplégie St. Thomas était une solution cristalloïde caractérisée par
une concentration élevée (16-20 mmol/L) de potassium et de magnésium et une
concentration de calcium ionisé similaire à la concentration plasmatique. Il
s’agissait alors de la solution de cardioplégie la plus utilisée mondialement. Ainsi,
la cardioplégie à base de cristalloïde était alors la technique de cardioprotection
prédominante mondialement.20
5
Bruckberg développa ensuite les solutions de cardioplégie à base de sang du
patient.21 Ainsi, à ce jour, les solutions de cardioplégie hyperkaliémique à base de
sang demeurent les plus utilisées dans le domaine de la chirurgie cardiaque
moderne.20,22
Techniques de cardioprotection contemporaines reconnues Les techniques de cardioprotection contemporaines de base reconnues et utilisées
universellement de nos jours seront revues dans cette section.
Temps de clampage L’ischémie myocardique peropératoire associée au clampage aortique et à l’arrêt
du cœur est un processus progressif. En effet, la durée du clampage est associée
à une ischémie plus ou moins prolongée. Une ischémie myocardique qui se
prolonge est associée à des changements moléculaires et cellulaires de plus en
plus sévères qui peuvent éventuellement, sans techniques concomitantes de
protection myocardique comme la cardioplégie et/ou une reperfusion en temps
opportun, mener à la mort cellulaire des myocytes.23 Pour limiter toute lésion
ischémique irréversible du myocarde pendant une chirurgie cardiaque, il est donc
important de restreindre la durée du clampage aortique dans les limites du
possible.
Cardioplégie hyperkaliémique23
L’arrêt cardiaque via l’administration d’une solution de cardioplégie froide demeure
à ce jour la technique cardioprotectrice de référence en termes de technique
cardioprotectrice en chirurgie cardiaque. Ces solutions présentent une
concentration élevée de potassium et peuvent être à base de cristalloïde ou de
sang provenant du patient. Le principe d’action des solutions de cardioplégie
hyperkaliémique est basé sur l’arrêt cardiaque par dépolarisation cellulaire.
L’hyperkaliémie induit un nouveau potentiel de repos positif au sein des myocytes,
6
qui deviennent dépolarisés comparativement à la normale, ce qui entraine l’arrêt
cardiaque.
L’administration de la cardioplégie peut être antégrade, soit en perfusant les ostia
des artères coronaires, ou rétrograde via le sinus coronaire selon la situation
clinique. L’administration d’une solution de cardioplégie hyperkaliémique doit être
répétée à intervalles réguliers d’environ 15 à 20 minutes lors d’une intervention
chirurgicale prolongée pour optimiser l’effet cardioprotecteur.
Arrêt circulatoire et hypothermie L’arrêt circulatoire sous hypothermie profonde demeure une technique de
protection utilisée en association avec la cardioplégie lors de chirurgies cardiaques
complexes impliquant l’aorte. Cette technique a été décrite pour la première fois en
1975 en chirurgie aortique par Griepp et al.24 comme une méthode de protection
cérébrale. D’une part, l’arrêt circulatoire permet au chirurgien de travailler dans un
champ opératoire exempt de sang et d’autre part, l’hypothermie profonde diminue
le métabolisme cérébral au minimum, ce qui favorise la protection neurologique et
optimise la prévention des séquelles neurologiques pouvant découler de l’arrêt
transitoire de perfusion25. L’arrêt circulatoire systémique hypothermique en
association avec une canule de perfusion cérébrale antégrade sélective favorise
encore davantage la protection neurologique.26
L’hypothermie systémique a aussi été prouvée comme un moyen de protection
très efficace de tout organe. En effet, le métabolisme d’un organe diminue de 50%
à chaque baisse de 6°C de la température corporelle.27
Ainsi, l’arrêt circulatoire et l’hypothermie ne sont pas exclusivement des techniques
de cardioprotection, mais également des techniques de protection cérébrale et
systémique.
7
Technique de cardioprotection à l’étude
Le concept de conditionnement ischémique Parmi les techniques cardioprotectrices étudiées, on retrouve depuis longtemps le
concept du conditionnement ischémique dans la littérature chirurgicale, mais aussi
plus spécifiquement dans la littérature de chirurgie cardiaque. Ce concept fut
rapporté pour la première fois en 1986 par Murry et al.13 Il est reconnu que le
conditionnement ischémique offre une protection cardiaque en diminuant la taille
de l’infarctus en lien avec une période prolongée d’ischémie coronarienne, à
condition que cette période d’ischémie soit suivie d’une période de reperfusion. Le
conditionnement ischémique n’offre aucune protection dans le contexte d’une
occlusion coronarienne irréversible.35 Dans un article de synthèse publié en 2016
sur le sujet par Heusch et Rassaf12, plusieurs concepts clés en lien avec le
conditionnement ischémique fréquemment mentionnés dans la littérature ont été
définis:
- Ischémie : Période de blocage du flot sanguin artériel entrainant un
manque d’apport en sang oxygéné à un organe cible.
- Reperfusion : Période correspondant à la levée du blocage du flot sanguin
suite à une période d’ischémie entrainant le retour du flot sanguin artériel dans un
organe cible.
- Préconditionnement ischémique (ou préconditionnement ischémique
direct): Épisodes transitoires d’ischémie et de reperfusion myocardique effectués
directement au niveau du cœur précédant une occlusion coronarienne prolongée
pouvant mener à un infarctus du myocarde.
- Post-conditionnement ischémique : Épisodes transitoires de ré-occlusion
coronarienne et de reperfusion dans la phase immédiate de reperfusion suivant
une occlusion coronarienne prolongée ayant mené à un infarctus du myocarde.
8
- Conditionnement ischémique à distance : Épisodes transitoires d’ischémie
et de reperfusion d’un organe à distance de l’organe cible, soit le cœur. Ces
brèves périodes d’ischémie et de reperfusion peuvent précéder
(Préconditionnement ischémique à distance ou Remote ischemic preconditioning
(RIPC)), suivre (post-conditionnement ischémique à distance) ou se produire en
parallèle (perconditionnement ischémique à distance) l’occlusion coronarienne
mettant à risque d’infarctus du myocarde.
Mécanismes d’action du préconditionnement ischémique à distance Le ou les mécanismes d’action exacts du préconditionnement ischémique à
distance en chirurgie cardiaque demeurent inconnus à ce jour. Toutefois, de
multiples hypothèses ont été avancées.
Les lésions myocardiques d’ischémie et de reperfusion se définissent comme le
dommage aux cardiomyocytes lorsque le flot sanguin est restauré après une
période plus ou moins prolongée d’ischémie. Il en résulte des dommages oxydatifs
et une augmentation de l’inflammation au sein du myocarde, ce qui peut mener à
une dysfonction cardiaque.55
Dans la littérature, le préconditionnement ischémique est souvent associé à deux
fenêtres de protection myocardique56, soit la fenêtre initiale, qui s’étend jusqu’à 3
heures suivant la reperfusion myocardique, et la deuxième, qui a lieu dans les 12 à
72 heures suivant l’intervention.57 Le mécanisme impliqué dans cette protection en
deux temps n’est pas bien compris encore aujourd’hui.
Plusieurs molécules et substances susceptibles d’expliquer l’effet cardioprotecteur
du préconditionnement ont été étudiées. Parmi celles-ci, on retrouve deux voies de
signalisation intracellulaire impliquant le phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) et la
phospholipase C (PLC). L’oxyde nitrique (NO) et les récepteurs l’adénosine
semblent aussi impliqués.58
9
Le facteur HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1 alpha) a été étudié en lien avec le
préconditionnement ischémique à distance. HIF-1α est un facteur de transcription
ayant un rôle clé dans l’adaptation cellulaire à l’hypoxie et à l’ischémie.59 Le rôle de
l’activation du facteur HIF-1α dans l’effet cardioprotecteur du préconditionnement
ischémique à distance a été étudié chez l’animal et l’humain59,60,61. Toutefois, les
résultats de plusieurs études sont contradictoires et le rôle exact du facteur HIF-1α
dans l’effet cardioprotecteur du préconditionnement reste à établir.
Le préconditionnement ischémique direct Le préconditionnement ischémique direct en chirurgie cardiaque est un concept
connu dans la littérature médicale depuis plus de 30 ans. Initialement étudié chez
les animaux, il fut par la suite étudié chez l’humain. Le préconditionnement
ischémique direct implique de soumettre le cœur lui-même à des périodes
transitoires et répétées d’ischémie et de reperfusion avant la période de clampage
aortique prolongé associé à la procédure chirurgicale.12
En effet, si on retourne aux premières expérimentations effectuées sur les
animaux, des chercheurs de l’université Duke démontraient dans les années 80
que de soumettre un organe à des périodes brèves et répétées d’ischémie n’avait
pas d’effet délétère notable.36 En effet, ils démontrèrent que de soumettre un
organe à 4 périodes de 10 minutes d’ischémie produisait une déplétion en ATP
moins importante qu’une occlusion prolongée de 40 minutes. De plus, de courtes
occlusions intermittentes n’entraînaient pas de mort cellulaire, tandis qu’une
occlusion prolongée entraînait des changements irréversibles associés à une mort
cellulaire. Ainsi, Reimer et al. démontraient alors que la reperfusion intermittente a
un effet protecteur sur les effets cumulatifs négatifs d’un dommage ischémique.
Ces périodes de reperfusion intermittente permettraient, en quelque sorte, de
nettoyer les tissus des catabolites accumulés durant le temps d’ischémie.
En 1986, Murry et al.13 ont étudié l’effet du préconditionnement ischémique direct
en procédant à de courtes occlusions répétées de l’artère circonflexe
10
entrecoupées de périodes de reperfusion, pour finir avec une occlusion soutenue
de la coronaire (40 minutes). Le groupe contrôle était soumis à une occlusion
soutenue de l’artère circonflexe (40 minutes). Les auteurs ont démontré une
diminution significative de la taille de l’infarctus dans le groupe expérimental, soit
25% de la taille de la zone d’infarctus dans le groupe contrôle. Lorsque l’occlusion
était prolongée à 3 heures, il n’y avait pas de différence entre les deux groupes
quant à la taille de l’infarctus. Ainsi, l’effet bénéfique du préconditionnement
ischémique était perdu lors d’une période très prolongée d’occlusion coronarienne.
Par ailleurs, avec leur étude, Murry et al. étaient parmi les premiers à établir un
corollaire entre leurs résultats portant sur le préconditionnement ischémique direct
et la maladie coronarienne athérosclérotique (MCAS). Ils suggéraient alors que les
périodes d’angor précédant souvent l’infarctus aigu du myocarde chez l’homme
pouvaient avoir un certain effet protecteur et retarder la mort cellulaire suivant
l’occlusion coronaire prolongée. Ils avançaient aussi que ce préconditionnement
ischémique naturel en MCAS significative permet le sauvetage d’un plus grand
capital myocardique si une intervention de reperfusion coronarienne est effectuée
dans un délai raisonnable.
Toutefois, le préconditionnement ischémique direct implique une intervention
invasive directement au niveau du cœur. Les périodes d’ischémie et de reperfusion
directes sont réalisées en procédant à un clampage séquentiel des artères
coronaires ou de l’aorte ascendante proximale, exposant ainsi le cœur lui-même à
de courtes périodes d’ischémie monitorées. Les périodes de reperfusion du réseau
coronaire qui suivent chaque période brève d’ischémie visent à prévenir les effets
néfastes cumulatifs des insultes ischémiques répétées.13 En chirurgie cardiaque, le
but premier de cette technique est de préparer le muscle cardiaque à la période
d’ischémie myocardique prolongée inévitable pendant l’intervention. En effet, le
myocarde sera soumis à un stress ischémique prolongé lors de l’arrêt du cœur,
pendant la période de clampage aortique, permettant ainsi au chirurgien de
procéder à son intervention chirurgicale.
11
Ainsi, le préconditionnement ischémique direct est une technique invasive qui
s’associe à des risques non négligeables, notamment le risque de déchirure et de
dissection de la paroi artérielle pouvant avoir des conséquences graves, voire
fatales pour le patient.
Les études antérieures portant sur le sujet ont principalement porté sur l’effet du
préconditionnement direct en chirurgie de pontages aorto-coronariens en mesurant
les biomarqueurs sériques de l’ischémie myocardique, soit les CK-MB et/ou les
troponines en période postopératoire. Bien que les résultats de l’ensemble de ces
études soient quelque peu hétérogènes, les dernières études publiées sur le sujet
par Ji et al.37, Amr et al.38 et Forouzannia et al.39 ont démontré des résultats
encourageants en ce qui a trait au potentiel cardioprotecteur de la technique en
chirurgie de revascularisation coronarienne. Le concept de préconditionnement
ischémique direct n’a donc pas été complètement délaissé dans le domaine de la
chirurgie cardiaque. Cependant, devant son profil de complications majeures
potentielles et l’absence de grandes études prospectives démontrant hors de tout
doute l’effet cardioprotecteur du préconditionnement ischémique direct, cette
technique n’est pas utilisée de façon routinière en chirurgie cardiaque moderne.
L’utilisation du préconditionnement direct ayant été assombrie par le caractère
invasif de la technique, cela n’a toutefois pas diminué l’intérêt scientifique associé
au concept de conditionnement ischémique. C’est en cherchant une technique
moins invasive, donc moins risquée pour le patient, que le concept de
préconditionnement ischémique à distance fit son apparition dans la littérature
chirurgicale au début des années 2000.12
Préconditionnement ischémique à distance Le préconditionnement ischémique à distance, de l’anglais remote ischemic
preconditioning (RIPC), a été introduit dans le domaine chirurgical comme une
alternative sécuritaire au préconditionnement ischémique direct. Le RIPC implique
qu’un organe à distance du cœur, soit un membre supérieur et/ou un membre
inférieur, soit soumis en alternance à de courtes périodes d’ischémie et de
12
reperfusion avant la période d’ischémie myocardique peropératoire attendue. Ce
concept veut que ces cycles de préconditionnement effectués sur un organe à
distance protègent le cœur de potentielles lésions ischémiques durant une
chirurgie cardiaque nécessitant l’arrêt cardiaque et l’utilisation d’une circulation
extracorporelle.
Traditionnellement, les périodes d’ischémie du membre sont réalisées à l’aide d’un
sphygmomanomètre standard qui est positionné au niveau du bras ou de la cuisse.
Le brassard est gonflé à un niveau de pression supérieur à la tension artérielle
systolique du patient, soit entre 200 et 220 mm Hg, pour occlure le réseau artériel
et induire une période transitoire d’ischémie des muscles squelettiques du membre
donné. Ces brèves périodes d’ischémie sont entrecoupées de périodes de
reperfusion durant lesquelles le brassard à pression est complètement dégonflé,
permettant ainsi une récupération de la circulation sanguine au niveau du membre.
Le préconditionnement ischémique à distance est typiquement pratiqué dans les
minutes précédant le début de l’intervention chirurgicale et l’initiation de la
circulation extracorporelle. Le patient est alors sous anesthésie générale et ne
ressent pas d’inconfort en lien avec les périodes d’ischémie du membre.
On considère le RIPC comme une alternative sécuritaire et non invasive au
préconditionnement ischémique direct. Le fait de gonfler un brassard à pression
pour occlure la circulation artérielle d’un membre pour de courtes périodes
n’entraine aucune lésion ischémique significative. En effet, si on regarde la
littérature de chirurgie orthopédique et de chirurgie plastique, il est sécuritaire
d’exposer un membre à une courte période d’ischémie à l’aide d’un brassard à
pression faisant office de garrot. Une étude rétrospective portant sur 500 patients
ayant bénéficié d’une intervention chirurgicale au membre supérieur avec
utilisation concomitante d’un garrot pneumatique a démontré que l’utilisation du
garrot pneumatique est sécuritaire40. Dans la population étudiée, il n’y a eu aucune
complication immédiate ou retardée, locale ou systémique associée à l’utilisation
13
du garrot pneumatique. Les auteurs concluent donc que l’utilisation d’un garrot à
une pression de 250 mmHg ou moins pour une durée maximale de deux heures
d’ischémie est sécuritaire, même chez les patients âgés présentant de multiples
comorbidités.40
Au cours des vingt dernières années, de nombreuses études portant sur les effets
du préconditionnement ischémique à distance en cardiologie et chirurgie cardiaque
ont été publiées. Heusch et Rassaf12 ont répertorié les publications portant sur le
RIPC. De multiples publications portant sur le préconditionnement ischémique à
distance en contexte de MCAS significative sont répertoriées dans le domaine de
la cardiologie. Le RIPC en contexte d’infarctus aigu du myocarde avec élévation du
segment ST (STEMI) et en contexte d’angioplastie coronarienne percutanée (PCI)
élective a été étudié par plus de vingt équipes de recherche, avec des résultats
encourageants démontrant pour la plupart un effet cardioprotecteur du RIPC en
STEMI et en revascularisation coronarienne élective.
L’étude du préconditionnement ischémique à distance en chirurgie cardiaque n’a
toutefois pas démontré des résultats aussi clairs quant à l’effet cardioprotecteur
potentiel de la technique.12 En effet, le RIPC a été étudié chez différentes
populations de patients en chirurgie cardiaque37,41,42,43. La majorité des
publications sur le sujet portent sur une population de patients nécessitant une
revascularisation coronarienne par pontages aorto-coronariens, associée ou non à
une autre procédure chirurgicale comme un remplacement valvulaire, par exemple.
Plusieurs équipes ont aussi étudié le préconditionnement ischémique à distance
chez une population de patients d’âge adulte ou pédiatrique, nécessitant une
chirurgie cardiaque sans égard au type d’intervention pratiquée. Ainsi, les
populations étudiées étaient souvent hétérogènes et les résultats obtenus lors de
ces études, quant au potentiel cardioprotecteur du RIPC en chirurgie cardiaque,
sont tout aussi hétérogènes. Donc, la diminution attendue des biomarqueurs
sériques de l’ischémie myocardique lors d’une exposition au RIPC n’a pas été
observée de façon reproductible dans les études publiées à ce jour.
14
Une revue systématique avec méta-analyse regroupant les essais cliniques
randomisés portant sur le RIPC a été publiée en 2015 par Le Page et al.41 Cette
revue systématique inclut des études portant sur des populations à risque élevé de
lésion myocardique, notamment en revascularisation coronarienne percutanée et
en chirurgie cardiaque ou lors de chirurgies vasculaires majeures. Les données
concernant l’élévation des biomarqueurs (CK-MB et troponines) en postopératoire
ainsi que les issues cliniques pertinentes comme la mortalité, l’infarctus du
myocarde et les complications majeures cérébrales et cardiovasculaires (MACCE :
major cardiovascular and cerebral events) étaient comptabilisées. Cette méta-
analyse, bien que portant sur une population hétérogène de patients médicaux et
chirurgicaux, a démontré que le préconditionnement ischémique à distance est une
méthode de cardioprotection efficace pour diminuer les lésions myocardiques
ischémiques et qu’il diminue les complications cliniques à long terme, incluant la
mortalité et les MACCE.
Les résultats de Le Page et al.41 vont dans le même sens que ceux publiés dans la
méta-analyse de Yang et al.72 publiée en 2013. En effet, cette méta-analyse portait
sur l’étude du préconditionnement ischémique à distance en chirurgie cardiaque et
incluait des patients d’âges pédiatrique et adulte. Tous les types de chirurgie
cardiaque étaient inclus dans la revue systématique, dont les pontages aorto-
coronariens, les chirurgies valvulaires et les chirurgies cardiaques congénitales.
Yang et al. concluaient que le préconditionnement ischémique à distance a un effet
cardioprotecteur en chirurgie cardiaque. En effet, ils ont démontré une diminution
de l’élévation des biomarqueurs de l’ischémie myocardique, les CK-MB et les
troponines, lorsque les patients sont exposés au RIPC. Ils n’ont toutefois pas
démontré d’impact sur la mortalité postopératoire.72
Dans un même ordre d’idée, Haji Mohd Yasin et al.73 publiaient en 2014 une
méta-analyse qui étudiait l’effet du RIPC en chirurgie cardiaque sur le cœur, mais
aussi sur des organes à distance comme les reins et les poumons. Elle regroupe
15
les résultats de 16 études portant sur l’effet cardioprotecteur du
préconditionnement ischémique à distance en chirurgie cardiaque de tous types.
Les résultats de la méta-analyse ont démontré un effet cardioprotecteur significatif
du RIPC. Cependant, aucun effet protecteur du RIPC au niveau rénal et
pulmonaire n’a été mis en évidence. Les études s’attardant à l’effet rénal (n=6) et à
l’effet pulmonaire (n=3) étaient toutefois peu nombreuses.
Bien que de tels résultats soient encourageants quant à l’effet cardioprotecteur de
préconditionnement ischémique à distance, les résultats des méta-analyses
présentées précédemment41,72,73 n’incluent pas les deux études d’envergure de
phase III publiées dans le New England Journal of Medicine (NEJM).42, 43 En 2015,
les études ERICCA (Effect of Remote Ischemic Preconditioning on Clinical
Outcomes in CABG Surgery) et RIPHeart (Remote Ischemic Preconditioning in
Heart Surgery) ont été publiées et concluent toutes les deux à un effet neutre du
RIPC. Ces deux études phares seront revues plus en détails.
Étude ERICCA42
Devis Il s’agit d’un essai clinique randomisé prospectif multicentrique britannique
dont le but premier était de déterminer si le préconditionnement ischémique à
distance améliore les issues cliniques des patients bénéficiant d’une chirurgie de
revascularisation coronarienne.
Protocole L’étude incluait 1612 patients à risque chirurgical élevé ayant bénéficié
de pontages aorto-coronariens impliquant une circulation extracorporelle et
l’utilisation d’une solution de cardioplégie à base de sang. La chirurgie de
revascularisation coronarienne pouvait être associée ou non à une chirurgie
valvulaire. Les participants étaient assignés aléatoirement au groupe
préconditionnement ischémique à distance ou au groupe contrôle. Le protocole de
RIPC impliquait 4 cycles de 5 minutes d’ischémie au membre supérieur, à l’aide
d’un brassard à pression gonflé à 200 mm Hg, entrecoupés de périodes de
16
reperfusion de 5 minutes. Il est à noter que la gestion anesthésique et
périopératoire des patients inclus dans l’étude ERRICA n’était pas standardisée.
Issues L’issue primaire composée de l’étude incluait la mortalité de causes
cardiovasculaires, l’infarctus du myocarde, la nécessité de revascularisation
coronarienne supplémentaire et l’accident vasculaire cérébral (AVC) à 12 mois.
L’issue secondaire incluait entre autres l’aire sous la courbe de l’élévation
postopératoire à 72 heures des troponines T HS.
Conclusion L’étude ERICCA n’a pas démontré de différence significative entre les
deux groupes en ce qui a trait aux issues primaires et secondaires préalablement
établies. Le RIPC n’a donc pas eu d’impact clinique bénéfique à 12 mois, ni
d’impact sur la diminution de la lésion myocardique postopératoire en comparaison
avec le groupe contrôle.
Étude RIPHeart43
Devis L’étude RIPHeart est un essai clinique randomisé prospectif à double
aveugle s’étant déroulé dans 14 centres hospitaliers en Allemagne. Cette étude
d’envergure avait pour objectif de déterminer si le préconditionnement ischémique
à distance pouvait avoir un impact clinique bénéfique en chirurgie cardiaque.
Protocole L’étude incluait 1403 patients d’âge adulte ayant bénéficié d’une
chirurgie cardiaque nécessitant une circulation extracorporelle, peu importe la
nature exacte de l’intervention chirurgicale. Les participants étaient assignés
aléatoirement au groupe préconditionnement ischémique à distance ou au groupe
contrôle. Le protocole de RIPC était presque en tout point similaire à celui de
l’étude ERICCA42. Il impliquait lui aussi 4 cycles de 5 minutes d’ischémie au
membre supérieur entrecoupés de période de reperfusion (5 minutes). Les
périodes d’ischémie étaient réalisées à l’aide d’un brassard à pression gonflé à
200 mm Hg ou à au moins 15 mm Hg de plus que la tension artérielle systolique
17
du patient. Le protocole anesthésique était standardisé et impliquait le maintien de
l’anesthésie générale sous propofol intraveineux.
Issues L’issue primaire composée de l’étude incluait la mortalité, l’infarctus du
myocarde, l’AVC et l’insuffisance rénale aiguë lors de l’hospitalisation
postopératoire. L’issue secondaire incluait les mêmes complications que l’issue
primaire mais à 90 jours.
Conclusion L’étude RIPHeart s’est avérée neutre. En effet, l’utilisation du
préconditionnement ischémique à distance n’a pas apporté de bénéfice clinique
significatif à court et moyen terme chez une population de patients nécessitant une
chirurgie cardiaque.
Conclusion des études contemporaines sur le RIPC En somme, les études antérieures portant sur le préconditionnement ischémique à
distance en chirurgie cardiaque ont, à ce jour, offert des résultats contradictoires et
le bénéfice réel du RIPC comme technique cardioprotectrice reste à prouver.
Plusieurs publications sur le RIPC, incluant les deux études d’envergure publiées
dans le NEJM en 201542,43, impliquent des populations chirurgicales hétérogènes,
incluant même parfois une clientèle pédiatrique. Ces études incluent des patients
bénéficiant d’une variété de chirurgies cardiaques, mais majoritairement des
chirurgies de pontages aorto-coronariens en situation de maladie coronarienne
athérosclérotique significative, ce qui pourrait avoir un impact sur l’effet du
préconditionnement ischémique à distance. En effet, la maladie coronarienne
constitue potentiellement un facteur de préconditionnement ischémique en elle-
même, puisqu’elle résulte en des périodes d’ischémie myocardique répétées.
Face à une telle hétérogénéité dans les populations étudiées, il est légitime de se
demander si un potentiel effet cardioprotecteur du préconditionnement ischémique
à distance en chirurgie cardiaque a été camouflé. Effectivement, une multitude de
pathologies cardiaques peuvent mener à une intervention chirurgicale. La
18
pathophysiologie de chacune de ces conditions diffère et elles ne sont pas toutes
associées à la même susceptibilité myocardique à l’ischémie lors d’une
intervention chirurgicale nécessitant un arrêt cardiaque et l’utilisation d’une
circulation extracorporelle.
Récemment, plusieurs équipes de recherche se sont intéressées à des
populations plus homogènes de patients chirurgicaux, soit les patients nécessitant
une chirurgie valvulaire. Ce sujet sera abordé dans une section à venir.
De plus, le concept de conditionnement anesthésique est aussi bien connu en
chirurgie cardiaque. Tel que mentionné brièvement dans une section précédente,
le propofol et les gaz volatiles, comme le sévoflurane et l’isoflurane, ont été étudiés
et leur effet cardioprotecteur est reconnu.31,32,33,34 Toutefois, l’association du
propofol et du préconditionnement ischémique à distance en chirurgie cardiaque
ne semble pas avoir l’effet cardioprotecteur global attendu des deux mécanismes
de conditionnement.
Agents anesthésiques et cardioprotection Le propofol (2,6-diisopropylphenol) est un agent anesthésique intraveineux
fréquemment utilisé pour l’induction et le maintien de l’anesthésie générale en
chirurgie cardiaque. Le propofol est reconnu pour ses propriétés
cardioprotectrices. Des études expérimentales sur les animaux ont prouvé que le
propofol diminue les lésions myocardiques d’ischémie et de reperfusion.28,29,30
Lemoine et al. ont démontré en 2016 l’implication de la mitochondrie dans l’effet
cardioprotecteur du propofol chez l’humain.31
L’effet cardioprotecteur du propofol fut aussi étudié lors de différents types de
chirurgie cardiaque. Xia et al ont démontré que l’administration de propofol à haute
dose lors d’une chirurgie de revascularisation coronarienne sous circulation
extracorporelle diminue le dommage myocardique postopératoire mesuré par le
19
dosage des troponines I lorsque comparé à un anesthésique volatil, l’isoflurane.32
Jovic et al. ont quant à eux démontré que l’association du propofol et du
sévoflurane avait un effet cardioprotecteur lors d’une chirurgie de remplacement
valvulaire aortique isolé avec circulation extracorporelle dans le contexte d’une
sténose aortique sévère. Cet effet cardioprotecteur ressortait dans différentes
voies de signalisation mitochondriales.33
Lors d’études chez les animaux, il a été démontré que les anesthésiques volatils,
et plus spécifiquement le sévoflurane44 et l’isoflurane45,46,47, diminuent la taille d’un
infarctus lorsqu’administrés avant la période d’ischémie myocardique. Chez
l’humain, l’isoflurane administré avant la clampage aortique en chirurgie de
pontages aorto-coronariens semble efficace pour diminuer l’ischémie
myocardique.48 Cependant, les études portant sur le préconditionnement
anesthésique avec les agents volatiles n’ont pas démontré des résultats aussi
uniformes chez l’humain que chez l’animal. L’effet cardioprotecteur des agents
volatiles n’a pas été démontré sans équivoque en chirurgie cardiaque.49,50-51
Finalement, des équipes de recherche ont aussi étudié l’effet du propofol
lorsqu’ajouté à la solution de cardioplégie sur la cardioprotection lors d’une
chirurgie cardiaque nécessitant une circulation extracorporelle. Lim et al. ont
démontré que le propofol en ajout à une solution de cardioplégie protège le cœur
des lésions d’ischémie et de reperfusion lors d’une chirurgie cardiaque.34
Propofol intraveineux et préconditionnement ischémique à distance Tel que discuté précédemment, on retrouve dans la littérature des éléments qui
démontrent que le propofol et les agents anesthésique volatils ont un effet
cardioprotecteur en chirurgie cardiaque. Par contre, cet effet bénéfique ne semble
pas le même en association avec le préconditionnement ischémique à distance.
20
Lorsque comparée à celle des agents anesthésiques volatils, comme l’isoflurane, il
a été démontré que l’utilisation du propofol en chirurgie cardiaque abolit l’effet
cardioprotecteur potentiel du préconditionnement ischémique à distance. Un essai
clinique randomisé par Kottenberg et al.52 démontrait que, en chirurgie de
revascularisation coronarienne, la combinaison du RIPC et de l’anesthésie
générale sous isoflurane diminuait la lésion myocardique mesurée par l’élévation
postopératoire des troponines. Aucun effet cardioprotecteur ne fut toutefois noté
lorsque le protocole de RIPC était effectué en combinaison avec une anesthésie
générale sous propofol intraveineux.
D’autres équipes en sont aussi venues à la même conclusion quant à l’abolition de
l’effet cardioprotecteur du préconditionnement ischémique à distance lors de
l’utilisation du propofol.53 Notamment, Bautin et al.53 ont démontré un effet
cardioprotecteur du RIPC en chirurgie de remplacement valvulaire aortique (RVA)
isolé lorsque le sévoflurane était utilisé comme agent anesthésiant. Le
préconditionnement ischémique à distance en combinaison avec l’utilisation du
propofol n’était pas associé à une diminution de la lésion myocardique ischémique
en RVA isolé.
Par ailleurs, une méta-analyse publiée en 2015 vient confirmer les résultats des
études précédemment mentionnées.54 En effet, Zangrillo et al. concluent qu’en
chirurgie cardiaque l’utilisation d’agents volatils seuls ou en combinaison avec le
préconditionnement ischémique à distance a un effet cardioprotecteur et diminue
la mortalité lorsque comparée à l’utilisation d’un protocole d’anesthésie
intraveineuse totale.
En somme, le propofol comme agent anesthésiant en combinaison avec le
préconditionnement ischémique à distance en chirurgie cardiaque semble abolir
l’effet cardioprotecteur tant recherché.53,54 Plusieurs questionnements relatifs à
l’effet cardioprotecteur réel du RIPC et à son ampleur font surface lorsqu’une telle
notion est mise à jour. Effectivement, il est légitime de se questionner quant aux
21
résultats neutres des deux études d’envergure de phase III publiées en 2015 dans
le NEJM.42,43 Le protocole d’anesthésie utilisé lors des cas randomisés dans
l’étude ERICCA42 n’était pas standardisé et plus de 90% des patients ont reçu du
propofol lors de leur anesthésie générale. Quant aux patients randomisés dans
l’étude RIPHeart43, ils ont tous bénéficié d’une anesthésie générale avec propofol
intraveineux. Ainsi, l’association du préconditionnement ischémique à distance et
du propofol pourrait expliquer l’absence d’effet cardioprotecteur noté chez les
patients chirurgicaux exposés au RIPC.
Préconditionnement ischémique à distance et atteinte cardiaque
Maladie coronarienne athérosclérotique (MCAS) significative La maladie coronarienne athérosclérotique est répandue dans la population adulte
et demeure encore aujourd’hui une cause majeure de morbidité et de mortalité
cardiovasculaire au Canada.64 Selon Statistique Canada, 29% des décès étaient
causés par une pathologie cardiovasculaire en 2011. Parmi ces décès, 54%
étaient secondaires à une atteinte cardiaque ischémique.65
Historiquement, on considère une sténose coronarienne comme significative et
nécessitant un traitement lorsqu’elle atteint au moins 50% du diamètre de
l’artère.62 Il s’agit du seuil reconnu et utilisé dans le traitement de la maladie
coronarienne depuis 1976.63
Le traitement de la MCAS est complexe et a beaucoup évolué dans les dernières
années. Le traitement médical optimal demeure la pierre angulaire de la prise en
charge de la MCAS.64 L’angioplastie coronarienne percutanée prend de plus en
plus de place dans le traitement de la MCAS de nos jours. Toutefois, bien que le
traitement endovasculaire de la MCAS soit en plein essor, la revascularisation
chirurgicale par pontages aorto-coronariens a encore sa place dans l’algorithme de
traitement de la MCAS.
22
Selon les dernières lignes directrices publiées en 2014 par la Société canadienne
de cardiologie64, les recommandations actuelles favorisent la revascularisation
chirurgicale chez certaines populations spécifiques de patients. Les patients
porteurs d’une maladie coronarienne pluri-tronculaire devraient être considérés
pour des pontages aorto-coronariens, surtout dans le contexte de diabète et/ou
d’insuffisance cardiaque concomitants. Les patients porteurs d’une valvulopathie à
indication chirurgicale et d’une MCAS significative sont aussi candidats à des
pontages aorto-coronariens dans le même temps chirurgical que leur intervention
valvulaire.
Malgré les développements majeurs et l’amélioration du traitement médical
préventif, la maladie coronarienne demeure très répandue et son traitement
chirurgical demeure à ce jour la procédure la plus souvent pratiquée en chirurgie
cardiaque. Ainsi, il n’est pas surprenant que les patients bénéficiant de pontages
aorto-coronariens constituent la catégorie de patients la plus représentée dans les
études portant sur le RIPC. Toutefois, tel que mentionné précédemment, force est
d’admettre que les résultats de ces études n’ont pas démontré un effet
cardioprotecteur clair et reproductible du préconditionnement ischémique à
distance dans cette population particulière de patients nécessitant une chirurgie
cardiaque.12,41,42,43
Se pourrait-il que la physiopathologie de la MCAS significative soit en fait
l’explication des résultats neutres des études portant sur le RIPC dans cette
population spécifique?
Les patients porteurs d’une MCAS à indication chirurgicale présentent des
sténoses coronariennes significatives d’au moins 50% impliquant un frein
hémodynamique certain à l’apport sanguin myocardique. Que le mode de
présentation de leur MCAS soit un infarctus aigu du myocarde ou de l’angor, ces
patients ont été exposés de façon plus ou moins importante à de l’ischémie
myocardique chronique.
23
Déjà en 1986, Murry et al.13, qui commençaient à étudier le préconditionnement
ischémique direct, suggéraient, suite à leurs premières expérimentations, que les
multiples épisodes d’angor qui précèdent souvent un infarctus du myocarde
pourraient retarder la mort cellulaire qui suit l’occlusion d’une artère coronaire.
Ainsi, cela permettrait de préserver un plus grand capital myocardique lors de la
reperfusion coronarienne.
Dès lors, il est légitime de se demander si la population de patients candidats à
une chirurgie de PAC, n’est pas dans les faits exposée à un préconditionnement
ischémique naturel de par la physiopathologie de l’atteinte cardiaque. Ainsi, le fait
d’exposer ces patients à du préconditionnement ischémique à distance
préalablement à leur intervention chirurgicale n’apporte peut-être pas de bénéfice
supplémentaire de cardioprotection. Cela n’implique toutefois pas que le RIPC n’a
pas sa place dans des chirurgies cardiaques autres que celles de revascularisation
coronarienne.
Quelle est donc la population la plus susceptible de bénéficier du
préconditionnement ischémique à distance?
Sténose aortique sévère La population étant vieillissante, on retrouve de plus en plus de patients atteints
d’une sténose aortique sévère dans le contexte d’une calcification de leur appareil
valvulaire aortique. En effet, la sténose aortique est, de nos jours, la valvulopathie
nécessitant le plus fréquemment une chirurgie de remplacement valvulaire.66
La sténose aortique se caractérise par un épaississement des feuillets et une
calcification de l’appareil valvulaire. Il s’en suit une perte de mobilité des feuillets
de la valve aortique entrainant conséquemment une augmentation des gradients
de pression transvalvulaire et une diminution significative de l’aire valvulaire
aortique. L’étiologie la plus fréquente de la sténose aortique est une atteinte
24
dégénérative. La bicuspidie et l’atteinte valvulaire rhumatismale sont aussi souvent
retrouvées comme causes de cette pathologie. La sténose aortique est une
maladie lentement progressive qui demeure souvent asymptomatique. La triade de
symptômes les plus souvent associés à la sténose aortique sévère inclut l’angine,
la dyspnée et la syncope.67
L’American Heart Association (AHA) a établi une classification de la sévérité de la
sténose aortique selon des critères échographiques spécifiques. On décrit trois
stades de sévérité de la sténose aortique68 :
Sévérité de la sténose aortique
Critères échocardiographiques Légère Modérée Sévère
Aire valvulaire aortique (cm2) 1,5 – 2,5 1,0 – 1,5 < 1,0
Gradient de pression moyen (mm Hg) 15 - 25 25 - 40 > 40
Vélocité (m/s) < 3,0 3,0 – 4,0 > 4,0
Tableau 1 : Critères échocardiographiques de la sténose aortique selon la
classification de l’American Heart Association (AHA).68
La sténose aortique s’accompagne inévitablement d’une surcharge de pression au
niveau ventriculaire gauche. Face à une atteinte sténosante significative de
l’appareil valvulaire, il se produit, avec le temps, un remodelage pathologique du
ventricule gauche. On retrouve donc, en contexte de sténose aortique sévère, une
hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) concentrique, un mécanisme
compensatoire visant à combattre la surcharge de pression au niveau de l’appareil
valvulaire.69 Initialement, ce remodelage permet de compenser l’augmentation de
la résistance au niveau de la valve, mais au long cours il s’avère insuffisant et
l’HVG concentrique importante devient un facteur de mauvais pronostic.70,71
25
L’AHA68 et la Canadian Cardiovascular Society (CCS)66 ont établi des lignes
directrices quant au traitement de la sténose aortique. Les recommandations des
deux associations reconnues sont très semblables. Retenons que les patients
présentant les critères suivants devraient être référés en chirurgie cardiaque pour
une évaluation en vue d’un remplacement valvulaire aortique :
Recommandations de classe 1
Une sténose aortique sévère symptomatique
Une sténose aortique sévère chez un patient candidat à une chirurgie cardiaque
pour une autre pathologie
Une sténose aortique sévère asymptomatique accompagnée d’une dysfonction
ventriculaire gauche (FEVG < 50%)
Recommandations de classe 2a
Une sténose aortique modérée chez un patient candidat à une chirurgie
cardiaque pour une autre pathologie
Une sténose aortique très sévère (vélocité aortique > 5,0 m/s) asymptomatique
chez un patient à risque chirurgical faible
Tableau 2 : Indications chirurgicales de remplacement valvulaire aortique.66,68
Sténose aortique sévère et protection myocardique périopératoire
L’augmentation du capital myocardique en lien avec l’HVG concentrique retrouvée
en contexte de sténose aortique sévère rend les patients porteurs de cette
valvulopathie plus susceptibles au dommage myocardique ischémique lors d’une
chirurgie de remplacement valvulaire.
En effet, les patients porteurs d’une sténose aortique sévère isolée, sans autre
atteinte valvulaire concomitante ni MCAS significative, présentent une grande
26
susceptibilité à l’ischémie myocardique peropératoire. Ces patients ne présentent
pas de sténose coronarienne significative et ne sont donc pas exposés à un
certain degré d’ischémie myocardique chronique.12 De plus, la masse musculaire
cardiaque susceptible à l’ischémie lors de la chirurgie est augmentée dans le
contexte d’une HVG concentrique. Les techniques usuelles de cardioprotection,
notamment l’administration d’une solution de cardioplégie23, ne garantissent pas la
protection de l’ensemble du capital myocardique chez ces patients.
Donc, il est évident que toutes les cardiopathies à critères chirurgicaux n’ont pas le
même profil de susceptibilité à l’ischémie myocardique peropératoire. Tel
qu’exposé pécédemment, les patients nécessitant une chirurgie valvulaire isolée
semblent présenter un plus grand risque de lésions d’ischémie et de reperfusion
périopératoires que les patients présentant une maladie coronarienne significative
nécessitant des pontages coronariens. Il est aussi évident que, de par leur
physiopathologie et les atteintes anatomiques qui en résultent, certaines atteintes
cardiaques peuvent bénéficier davantage de techniques cardioprotectrices
efficaces.
Ainsi, les patients porteurs d’une sténose aortique sévère isolée nécessitant une
chirurgie de remplacement valvulaire aortique (RVA) sont parmi ceux pouvant le
plus bénéficier du préconditionnement ischémique à distance.
Préconditionnement ischémique à distance et chirurgie valvulaire
Ainsi, dans les dernières années, plusieurs équipes de recherche ont étudié le
préconditionnement ischémique à distance chez des populations plus homogènes
comme les patients nécessitant des chirurgies valvulaires isolées. Certaines de
ces études, incluant des patients ne présentant que des pathologies valvulaires
chirurgicales sans maladie coronarienne significative associées, seront revues
dans la prochaine section.
27
Les atteintes valvulaires pouvant mener à une intervention chirurgicale sont
nombreuses et leur physiopathologie respective diffère. Ainsi, même dans la
population de patients nécessitant une chirurgie valvulaire, il existe une
hétérogénéité certaine. Xie et al.74 ont étudié le préconditionnement ischémique à
distance chez des patients adultes nécessitant une chirurgie au niveau de la valve
mitrale, aortique ou tricuspidienne. Le protocole anesthésique utilisé n’incluait pas
de propofol intraveineux. Les issues de l’étude incluaient l’élévation postopératoire
des troponines I, la fonction cardiaque évaluée selon la fraction d’éjection du
ventricule gauche (FEVG) et la classe fonctionnelle NYHA. Les résultats de l’étude
ont démontré un effet positif du RIPC en chirurgie valvulaire sur la diminution de la
lésion ischémique myocardique et l’amélioration de la fonction cardiaque. Xie et al.
ont été les premiers à démontrer un effet cardioprotecteur du préconditionnement
ischémique à distance en chirurgie valvulaire isolée.
Le préconditionnement ischémique à distance a aussi été étudié chez les patients
bénéficiant d’une chirurgie valvulaire dans un contexte de pathologie
rhumatismale75 et chez ceux nécessitant un remplacement valvulaire mitral isolé76.
Les résultats de ces études sont encourageants et démontrent une diminution
dans l’élévation des biomarqueurs sériques de l’ischémie myocardique à plusieurs
moments lors des dosages sériés en postopératoire.
La population de patients présentant une sténose aortique sévère isolée
nécessitant un RVA a aussi été étudiée quant à l’effet potentiel du
préconditionnement ischémique à distance. Deux études, publiées récemment en
2016 et 2017, portent sur cette population chirurgicale spécifique.77,78 Toutefois, il
est à noter qu’au moment de la création du protocole de recherche présenté dans
ce mémoire, en 2014, les études portant sur le préconditionnement ischémique à
distance en RVA isolé présentées ci-après n’étaient pas publiées. Il existait alors
un vide dans la littérature chirurgicale.
28
Song et al.77 ont étudié le RIPC en contexte d’HVG concentrique. La population à
l’étude incluait 72 patients nécessitant un RVA isolé en contexte de sténose
aortique sévère. Le protocole anesthésique impliquait du sévoflurane. L’issue
primaire de l’étude était l’aire sous la courbe de l’élévation des troponines T et des
CK-MB à 24h postopératoire. Cette étude n’a pas démontré d’effet bénéfique du
RIPC en chirurgie de RVA isolé.
Pinaud et al.78 ont aussi étudié le préconditionnement ischémique à distance chez
100 patients nécessitant un RVA dans un contexte de sténose aortique sévère
isolée sans MCAS significative surajoutée. Le protocole anesthésique utilisé
impliquait l’usage de propofol et de sufentanyl intraveineux chez tous les patients.
L’issue primaire était l’aire sous la courbe de l’élévation des troponines I à 72h
postopératoire. Les issues secondaires incluaient, entre autres, l’élévation
postopératoire des CK-MB et l’incidence d’insuffisance rénale aiguë. Pinaud et al.
n’ont pas démontré de différence significative dans l’élévation des biomarqueurs
de l’ischémie myocardique et dans l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë entre
le groupe expérimental exposé au RIPC et le groupe contrôle. Ainsi, le
préconditionnement ischémique à distance n’a pas démontré d’effet protecteur au
niveau cardiaque ou rénal dans cet essai clinique randomisé.
Il est toutefois important de noter que les études portant sur le préconditionnement
ischémique à distance en chirurgie valvulaire n’impliquaient que des groupes
restreints de patients. Les études présentées ici incluaient toutes entre 63 et 100
patients.74,75,76,77,78
Site anatomique du préconditionnement ischémique à distance Le préconditionnement ischémique à distance implique de soumettre un organe à
distance de l’organe cible, le cœur, à de brèves périodes d’ischémie et de
reperfusion. Le site anatomique le plus souvent utilisé dans les protocoles de RIPC
est le membre supérieur.12 Le membre inférieur est aussi utilisé dans les
29
différentes études. Peu d’études ont utilisé des sites multiples de RIPC dans leur
protocole expérimental.
Dans leur publication portant sur le préconditionnement ischémique à distance en
chirurgie de replacement valvulaire mitral, Wu et al.76 rapportent avoir utilisé le
membre supérieur et le membre inférieur comme sites d’ischémie et de
reperfusion. Ils ont étudié le RIPC au niveau du membre supérieur droit et le RIPC
au membre supérieur droit et au membre inférieur droit en comparant les deux
groupes expérimentaux à un groupe contrôle. Les résultats de Wu et al. ont
démontré un effet cardioprotecteur du préconditionnement ischémique à distance
par diminution des troponines à 4h et 8h postopératoires dans le groupe exposé au
RIPC à deux sites anatomiques, mais pas dans le groupe exposé au RIPC au
membre supérieur droit seulement.
Il devient donc pertinent de se questionner quant à l’effet potentialisateur de la
multiplicité des sites d’ischémie et de reperfusion sur l’effet cardioprotecteur du
préconditionnement ischémique à distance.
Résumé En somme, le préconditionnement ischémique à distance est un concept
intéressant qui est étudié depuis de nombreuses années en chirurgie cardiaque
comme une potentielle technique cardioprotectrice périopératoire. Toutefois, les
résultats des études publiées à ce jour demeurent souvent contradictoires et on ne
peut conclure hors de tout doute sur l’effet cardioprotecteur du RIPC en chirurgie
cardiaque, surtout lorsqu’on s’attarde aux études de plus grande envergure portant
sur des cohortes de patients nécessitant une chirurgie de revascularisation
coronarienne.
Par contre, les études récentes portant sur des populations plus homogènes de
patients nécessitant des chirurgies valvulaires semblent prometteuses.74,75,76 Les
études portant sur le RIPC en chirurgie de RVA isolé n’ont cependant pas réussi à
30
démontrer clairement l’effet cardioprotecteur du préconditionnement ischémique à
distance chez les patients porteurs d’une sténose aortique sévère.77,78 En raison
de la physiopathologie de leur atteinte valvulaire, les patients présentant une
sténose aortique développent une HVG concentrique. Cette augmentation du
capital myocardique potentialise la susceptibilité de ces patients au dommage
ischémique durant une chirurgie impliquant un arrêt cardiaque et l’utilisation d’une
circulation extracorporelle. De plus, en l’absence de maladie coronarienne
significative concomitante, le myocarde n’a jamais été exposé à un niveau
d’ischémie chronique, ce qui pourrait d’autant plus augmenter la susceptibilité
cardiaque à l’ischémie périopératoire de ces patients.
Les patients porteurs d’une sténose aortique sévère sans MCAS surajoutée et
nécessitant une chirurgie valvulaire sont donc, à notre avis, la population de
patients la plus à risque d’ischémie myocardique périopératoire en chirurgie
cardiaque. Par conséquent, cette population spécifique de patients chirurgicaux a
été étudiée dans le présent projet de recherche. De plus, des points spécifiques
ont aussi été pris en considération lors de cette étude quant à leur possible impact
sur le préconditionnement ischémique à distance, notamment le protocole
d’anesthésie générale utilisé et la multiplicité des sites d’ischémie et de
reperfusion.
1. Protocole de recherche
1.1 Devis de recherche Il s’agit d’une étude prédictive et quantitative. Le devis de recherche retenu est
celui de l’essai clinique randomisé à double aveugle. Cette étude clinique
unicentrique s’est déroulée dans un centre tertiaire de chirurgie cardiaque à haut
débit, soit l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec
(IUCPQ) à partir de mai 2014.
31
Ce projet de recherche a été approuvé par les comités scientifique et d’éthique de
l’IUCPQ. Le projet de recherche a été réalisé en accord avec les principes de la
déclaration d’Helsinki portant sur les études sur des sujets humains. Tous les
participants ont donné leur consentement écrit avant d’être inclus dans l’étude et
ils furent tous informés qu’ils pouvaient se retirer à tout moment du projet de
recherche.
1.2 Objectifs de recherche La présente étude a pour but de démontrer l’effet cardioprotecteur du
préconditionnement ischémique à distance lors d’une chirurgie cardiaque à risque
accru d’ischémie myocardique, soit la chirurgie de RVA en contexte de sténose
aortique sévère isolée. L’étude de cette population homogène, ne présentant pas
de maladie coronarienne significative, permet d’isoler l’effet du préconditionnement
ischémique à distance et, subséquemment, de démontrer un potentiel effet
cardioprotecteur objectivé par une réduction dans l’élévation des troponines et des
CK-MB en période postopératoire.
Secondairement, l’impact de la multiplicité des sites d’ischémie et de reperfusion
sur l’intensité de l’effet cardioprotecteur offert par le préconditionnement
ischémique à distance est aussi évalué dans l’étude.
Le potentiel effet cardioprotecteur du RIPC est mesuré par le dosage de
biomarqueurs sériques spécifiques d’ischémie myocardique, soit les troponines T
HS et les CK-MB. Des éléments cliniques tels que la mortalité, la classe
fonctionnelle et la fonction ventriculaire sont aussi étudiés pour mesurer l’impact
clinique du préconditionnement ischémique à distance.
32
1.2.1 Objectif principal Mesurer l’impact du préconditionnement ischémique à distance sur l’élévation des
troponines T de haute sensibilité (troponines T HS) et des CK-MB en période
postopératoire de chirurgie de RVA isolé.
1.2.2 Objectif secondaire Évaluer l’impact de la multiplicité des sites d’ischémie et de reperfusion sur la
réponse au préconditionnement ischémique à distance en chirurgie de
remplacement valvulaire aortique isolé.
1.3 Questions et hypothèses de recherche
1.3.1 Question de recherche principale Chez les adultes porteurs d’une sténose aortique sévère, quel est l’effet du RIPC
sur l’élévation des troponines T HS et des CK-MB en postopératoire de chirurgie
de RVA isolé comparativement à un groupe contrôle?
1.3.2 Hypothèses principales de recherche
1.3.2.1 Troponines T HS
Si le préconditionnement ischémique à distance a un réel effet cardioprotecteur, il
est attendu que la moyenne des troponines T HS en période postopératoire de
RVA isolé soit inférieure dans le groupe exposé au RIPC par rapport au groupe
témoin.
H0: Il n’y aura pas de différence significative dans l’élévation des troponines en
postopératoire entre le groupe expérimental et le groupe contrôle.
33
H1: L’élévation des troponines en postopératoire sera moins importante dans le
groupe soumis au protocole de préconditionnement ischémique à distance que
dans le groupe contrôle.
H0 : µ
Tropos-RIPC = µ
Tropos-Contrôle
H1 : µ
Tropos-RIPC < µ
Tropos-Contrôle (α = 0,05)
1.3.2.2 CK-MB
Si le préconditionnement ischémique à distance a un réel effet cardioprotecteur, il
est attendu que la moyenne des CK-MB en période postopératoire de RVA isolé
soit inférieure dans le groupe exposé au RIPC que dans le groupe témoin.
H0: Il n’y aura pas de différence significative dans l’élévation des CK-MB en
postopératoire entre le groupe expérimental et le groupe contrôle.
H1: L’élévation des CK-MB en postopératoire sera moins importante dans le
groupe soumis au protocole de préconditionnement ischémique à distance que
dans le groupe contrôle.
H0 : µ
CK-MB/RIPC = µ
CK-MB/Contrôle
H1 : µ
CK-MB/RIPC < µ
CK-MB/Contrôle (α = 0,05)
1.3.3 Question de recherche secondaire Chez les patients porteurs d’une sténose aortique sévère nécessitant un RVA
isolé, quel est l’impact de la multiplicité des sites d’ischémie et de reperfusion sur
l’effet du RIPC mesuré à l’aide des troponines T HS en période postopératoire?
34
1.3.4 Hypothèse de recherche secondaire Si le préconditionnement ischémique à distance a un réel effet cardioprotecteur et
que celui-ci est directement proportionnel à la masse musculaire soumise aux
périodes d’ischémie et de reperfusion, il est attendu que la moyenne des
troponines T HS en période postopératoire de RVA isolé soit inférieure dans le
groupe exposé au RIPC sur deux membres qu’à celui exposé au RIPC sur un seul
membre et dans le groupe témoin.
H0 : Il n’y aura pas de différence significative dans l’élévation des troponines en
postopératoire peu importe le nombre de sites soumis au préconditionnement
ischémique à distance.
H1 : L’élévation des troponines en postopératoire sera moins importante si le
nombre de sites de préconditionnement ischémique à distance est plus élevé
H0 : µ
Tropos-RIPC MSD/MID = µTropos-RIPC MSD
= µTropos-Contrôle
H1 : µ
Tropos-RIPC MSD/MID < µTropos-RIPC MSD
< µTropos-Contrôle
(α = 0,05)
1.4 Variables à l’étude Les variables à l’étude sont présentées au Tableau 3.
1.4.1 Issues primaires Comme l’objectif principal de l’étude est de déterminer si le préconditionnement
ischémique à distance a un effet cardioprotecteur en chirurgie de RVA isolé, l’issue
primaire de l’étude implique le dosage sérié des biomarqueurs sériques de
l’ischémie myocardique.
Les troponines T HS et les CK-MB sont dosés en sortie de CEC, puis à 6, 12, 24,
48 et 72 heures postopératoires, en acceptant une variation de plus ou moins 30
minutes dans le moment des prélèvements.
Les analyses de laboratoire pour le dosage des troponines T HS et des CK-MB ont
été effectuées par le laboratoire de biochimie.
35
Initialement, toutes les analyses étaient effectuées au laboratoire de biochimie de
l’IUCPQ, mais pendant la randomisation le modèle de machine utilisée pour le
dosage des troponines T HS a changé à l’IUCPQ. À partir de ce moment, les
dosages des troponines T HS furent effectués à l’hôpital de l’Enfant-Jésus pour
poursuivre les analyses biochimiques avec une machine du même modèle et éviter
toute variation dans les dosages.
1.4.2 Issues secondaires Les issues secondaires de l’étude sont davantage cliniques et impliquent
l’évolution postopératoire des patients, à court et moyen terme.
Les issues secondaires incluent :
- La mortalité à 30 jours, toutes causes confondues.
- La fonction cardiaque à trois mois, évaluée par la FEVG à l’écho-cardiogramme de contrôle.
- La classe fonctionnelle à trois mois, évaluée par les questionnaires standardisés et reconnus de la NYHA et de la CCS.
Tableau 3 : Variables indépendantes et dépendantes à l’étude
Les questionnaires relatifs à la classe fonctionnelle du patient (NYHA et CCS) sont
administrés à chaque participant avant son intervention chirurgicale et à trois mois
suivant celle-ci. Cela permet une comparaison de l’évolution de la classe
fonctionnelle dans le temps suite au traitement de leur sténose aortique sévère par
RVA et de voir si l’exposition au RIPC a un impact sur celle-ci.
Considérant le grand territoire géographique desservi par l’IUCPQ et la complexité
pour certains patients d’y revenir pour faire leurs examens de suivi,
Variable indépendante Exposition au RIPC vs Groupe témoin Variables dépendantes
Issue primaire Dosage des Troponines T HS et des CK-MB à 6, 12, 24, 48 et 72h en postopératoire
Mortalité à 30 jours Fonction cardiaque (FEVG) à 3 mois
Issues secondaires
Classe fonctionnelle (NYHA et CCS) à 3 mois
36
l’échocardiogramme transthoracique de contrôle à trois mois peut être effectué à
l’IUCPQ ou dans l’hôpital régional de référence du patient, à la convenance du
participant et selon les ressources disponibles. Les rapports d’échographies
cardiaques effectuées à l’extérieur de l’IUCPQ sont acheminés à l’équipe de
recherche avec l’accord préalable du patient pour la transmission de
renseignements cliniques.
Un suivi téléphonique à 90 jours est prévu pour chaque participant. Il permet aux
membres de l’équipe de recherche de s’informer de l’évolution de la condition
clinique du participant depuis sa sortie de l’hôpital et de répondre aux questions
relatives au projet de recherche qui pourraient persister. De plus, ce suivi
téléphonique permet l’administration des deux questionnaires standardisés (NYHA
et CCS) portant sur la classe fonctionnelle du patient à trois mois de son opération.
Les classifications reconnues de la New York Heart Association et de la Société
canadienne de cardiologie (ou CCS pour Canadian Cardiovascular Society)
permettant d’évaluer la classe fonctionnelle d’un patient sont présentées ici :
37
Classification NYHA
Classe I Cardiopathie sans limitation de l’activité physique.
Une activité physique ordinaire n’entraîne aucun symptôme.
Classe II Cardiopathie entraînant une limitation modérée de l’activité
physique sans gêne au repos. L’activité quotidienne ordinaire est
responsable d’une fatigue, d’une dyspnée, de palpitations ou
d’un angor.
Classe III Cardiopathie entraînant une limitation marquée de l’activité
physique sans gêne au repos.
Classe IV Cardiopathie empêchant toute activité physique.
Des signes d’insuffisance cardiaque ou un angor peuvent exister
même au repos.
Tableau 4 : Classification NYHA – Évaluation de la classe fonctionnelle
Classification CCS
Classe I Angine seulement lors d’exercice intense ou lors d’une activité
physique prolongée.
Classe II Limitation légère, avec présence d’angine seulement lors d’une
activité physique vigoureuse.
Classe III Limitation modérée, avec présence de symptômes lors des
activités de la vie quotidienne.
Classe IV Limitation sévère, incapacité à faire toute activité sans symptôme d’angine ou présence d’angine au repos.
Tableau 5 : Classification de la CCS - Gradation de l’angine selon le niveau d’effort
38
Le questionnaire utilisé pour aider à déterminer la classe fonctionnelle du patient
au suivi à 3 mois selon la classification NYHA est le suivant:
Figure 1 : Questionnaire aidant à la détermination de la classe fonctionnelle du patient selon la classification de la NYHA
1.5 Population à l’étude La population à l’étude inclut les adultes âgés de 18 ans et plus présentant une
sténose aortique sévère isolée rencontrant les critères chirurgicaux pour un RVA.
Les patients inclus dans l’étude ne doivent pas présenter de MCAS significative,
39
c’est-à-dire qu’ils ne présentent pas de sténose de plus de 50% des artères
coronaires à la coronarographie préopératoire.
À noter qu’un échocardiogramme transthoracique et qu’une coronarographie
diagnostique font partie des investigations de routine pratiquées en prévision d’une
chirurgie cardiaque et que cela s’effectue en dehors du présent protocole de
recherche.
Les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche, définie par une
FEVG de moins de 50%, et ceux présentant une insuffisance rénale chronique
(IRC) significative, définie par une créatinine sérique de plus de 175 µmol/L ou la
nécessité de dialyse, n’étaient pas considérés comme candidats à l’étude. En effet,
une dysfonction ventriculaire gauche préalable est associée à un risque accru
d’insuffisance cardiaque décompensée en période postopératoire, ce qui
augmente le risque d’ischémie myocardique secondaire. Par ailleurs, en
insuffisance rénale chronique significative, le dosage des biomarqueurs sériques
de l’ischémie myocardique peut être faussement élevé dans le contexte de la
diminution du débit de filtration glomérulaire et de l’accumulation secondaire des
biomarqueurs sériques.
Les critères d’inclusion et d’exclusion de l’étude sont énumérés dans le tableau 6.
40
Critères d’inclusion
• Âge ≥ 18 ans
• Sténose aortique sévère nécessitant une chirurgie de RVA
• Absence de MCAS significative (sténose < 50% à la coronarographie)
Critères d’exclusion
• Grossesse
• Dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 50%)
• Maladie valvulaire significative (à indication chirurgicale) autre que la
sténose aortique
• Histoire ancienne d’infarctus du myocarde
• MCAS significative (sténose > 50% à la coronarographie)
• IRC (créatinine > 175 µmol/L ou hémodialyse ou dialyse péritonéale)
• Utilisation de la solution de cardioplégie Del Nido
Tableau 6 : Critères d’inclusion et d’exclusion à l’étude
RVA : Remplacement valvulaire aortique. MCAS : Maladie coronarienne athérosclérotique.
FEVG : Fraction d’éjection du ventricule gauche. IRC : Insuffisance rénale chronique
1.6 Taille de l’échantillon La différence minimale significative dans l’élévation des troponines dans des
situations où l’on s’attend à une augmentation certaine des troponines est fixée à
20% dans la littérature.79 Considérant cette différence minimale attendue dans
l’élévation des troponines entre le groupe expérimental et le groupe contrôle, une
puissance (1-β) fixée à 80% et une erreur de type 1 (α) établie à 5%, il a été
calculé que la taille totale de l’échantillon devait être de 140 patients.
41
1.7 Échantillonnage et procédure de recrutement À l’IUCPQ, à partir de mai 2014, tous les patients candidats à un RVA isolé dans
un contexte de sténose aortique sévère furent approchés pour être inclus dans
l’étude.
Les programmes opératoires furent utilisés pour identifier les patients en liste pour
une chirurgie de RVA isolé. Une première sélection fut effectuée parmi ces
patients suite à l’étude de leur dossier médical et ceux ne répondant pas aux
critères d’inclusion ou présentant des critères d’exclusion furent exclus d’emblée.
Les patients répondant aux critères de l’étude furent rencontrés par un assistant de
recherche la veille de leur intervention chirurgicale pour que le projet de recherche
leur soit expliqué en détails et obtenir leur consentement écrit à participer à l’étude.
(Formulaire de consentement à l’étude en Annexe 1.)
1.8 Méthodologie
1.8.1 Randomisation Chaque participant fut randomisé dans un des deux groupes suivants, soit le
groupe expérimental soumis au préconditionnement ischémique à distance
(groupe RIPC) ou le groupe contrôle sans procédure de préconditionnement, selon
un processus 1:1 utilisant un système d’enveloppes scellées. Les patients
randomisés dans le groupe expérimental étaient ensuite attitrés à un sous-groupe,
de manière à ce que la moitié du groupe expérimental soit exposée au RIPC sur le
membre supérieur droit seulement et que l’autre moitié soit exposée au RIPC sur
deux membres (membre supérieur droit et membre inférieur droit).
Il est à noter que les patients randomisés dans le groupe expérimental sont
considérés comme un seul groupe pour les analyses principales. Des analyses de
sous-groupes sont prévues pour évaluer l’impact de la multiplicité des sites
d’ischémie et de reperfusion.
42
Figure 2 : Distribution attendue des patients inclus dans l’étude
RIPC : remote ischemic preconditioning ou préconditionnement ischémique à distance.
MSD : membre supérieur droit. MID : membre inférieur droit.
Seul l’assistant de recherche présent en salle d’opération au moment de la
randomisation était au courant de l’assignation du patient. Les patients, les
chirurgiens et les chercheurs sont demeurés à l’aveugle pour toute la durée de
l’étude.
1.8.2 Intervention expérimentale - RIPC Le préconditionnement ischémique à distance est effectué à distance du coeur,
soit au niveau du membre supérieur droit chez la moitié du groupe expérimental
(RIPC-MSD), soit au niveau des membres supérieur et inférieur droits pour l’autre
moitié (RIPC-MSD/MID).
Le protocole de préconditionnement ischémique à distance est effectué après
l’induction de l’anesthésie générale, mais précède l’incision chirurgicale et
3
43
l’initiation de la circulation extracorporelle. Le patient est alors en décubitus dorsal
sur la table d’opération. Le protocole anesthésique standardisé utilisé lors de
l’étude est présenté dans une autre section (Annexe 2).
La canule artérielle utilisée pour le monitoring hémodynamique peropératoire est
installée par l’anesthésiste au niveau du membre supérieur gauche, soit au niveau
de l’artère radiale ou de l’artère humérale. Ainsi, le membre supérieur droit de tous
les patients est libre pour procéder au protocole de préconditionnement.
L’asepsie est effectuée à l’aide d’une solution de chlorhexidine 2% et d’alcool
isopropylique 70% (Soluprep, 3M Canada, London, Ontario, Canada) au niveau du
thorax, de l’abdomen, des deux régions inguinales et de manière circonférentielle
au niveau du membre inférieur gauche chez tous les patients. Le membre inférieur
droit demeure ainsi disponible pour procéder au RIPC.
1.8.2.1 Intervention – Groupe expérimental
Les périodes d’ischémie du membre sont réalisées à l’aide de brassards à
pression artérielle usuels (Welch Allyn, Skaneateles Falls, NY, USA). La taille du
brassard est adaptée selon la morphologie du membre. Les brassards (un pour le
sous-groupe RIPD-MSD et deux pour le sous-groupe RIPC-MSD/MID) sont
gonflés à 200 mmHg lors de l’intervention bloquant ainsi toute circulation sanguine
et assurant l’ischémie transitoire du membre.
Le seuil de 200 mmHg a été choisi, car il dépasse considérablement la tension
artérielle systolique attendue. Advenant le cas d’une tension artérielle systolique
égale ou supérieure à 200 mmHg chez un patient, celui-ci recevait un traitement
anti-hypertenseur intraveineux à action rapide avant le début de l’intervention
expérimentale. Le choix de la molécule anti-hypertensive était laissé à la discrétion
de l’anesthésiste. Un seuil de 200 mmHg est souvent utilisé dans la littérature
portant sur le RIPC et il est sécuritaire pour le membre exposé.40
44
Chaque cycle inclut cinq minutes d’ischémie du ou des membres, suivi de cinq
minutes de reperfusion, moment durant lequel le brassard à pression est
totalement dégonflé (0 mmHg). Chaque patient est soumis à trois cycles
d’ischémie et de reperfusion de 5 minutes chacun, pour un total de trente minutes
d’intervention.
L’intervention, soit le RIPC, est effectuée par un assistant de recherche présent en
salle d’opération.
1.8.2.2 Intervention – Groupe contrôle
Pour ce qui est du groupe contrôle, les patients ne sont pas soumis à des périodes
d’ischémie. Toutefois, comme il s’agit d’une étude à double aveugle les mêmes
manipulations techniques sont effectuées pour le groupe témoin. Un brassard à
pression est positionné au niveau du membre supérieur droit et est gonflé, par
l’assistant de recherche, de façon intermittente à seulement 20 mmHg pour éviter
toute ischémie du membre. Les trois mêmes cycles sont effectués pour un total de
trente minutes de manipulation.
1.8.3 Intervention chirurgicale Tous les patients inclus dans l’étude ont bénéficié d’un RVA isolé requérant un
clampage aortique, l’arrêt du cœur et l’utilisation d’une circulation extracorporelle.
Une technique de canulation standard, c’est-à-dire une canulation artérielle au
niveau de l’aorte ascendante distale et une canulation veineuse au niveau de
l’appendice auriculaire droit, fut pratiquée chez l’ensemble des patients. La même
solution de cardioplégie sanguine froide fut utilisée lors de chacune des chirurgies.
La cardioplégie pouvait être administrée de façon antégrade et/ou rétrograde,
selon la présence d’une insuffisance aortique significative et la préférence du
45
chirurgien. La solution de cardioplégie utilisée était une solution hyperkaliémique à
base de sang standard.
Les patients chez qui l’utilisation d’une solution de cardioplégie de type Del Nido
était prévue par le chirurgien étaient d’emblée exclus de l’étude. Durant l’étude,
une partie des chirurgiens cardiaques de notre centre ont commencé à utiliser la
solution de cardioplégie Del Nido. Comme il s’agit d’une solution différente à durée
d’action prolongée, les patients chez qui la cardioplégie de type Del Nido était
utilisée étaient exclus de l’étude, ne connaissant pas l’impact de ce changement
de cardioplégie sur la cardioprotection globale peropératoire. Nous ne voulions pas
induire de facteur confondant.
Le type de prothèse valvulaire (biologique ou mécanique) utilisé pour procéder au
RVA était laissé à la discrétion du chirurgien cardiaque. Le choix de type et du
modèle de valve était fait en fonction de l’âge, des comorbidités, des critères
anatomiques et des préférences du patient après discussion avec le chirurgien.
Les prothèses valvulaires aortiques biologiques disponibles à l’IUCPQ durant la
période à l’étude étaient:
- Magna ease aortic valve (Edwards lifesciences corporation, Irvine California,
USA)
- Epic aortic valve (St-Jude medical/Abbott, St-Paul, Minnesota, USA)
- Inspiris resilia aortic valve (Edwards lifesciences corporation, Irvine California,
USA)
- Solo smart aortic valve (Liva Nova, London, UK)
- Perceval aortic valve (Liva Nova, London, UK)
Les modèles de prothèses valvulaires aortiques mécaniques disponibles à l’IUCPQ
durant la période à l’étude étaient:
- SJM Regent heart valve (St-Jude medical/Abbott, St-Paul, Minnesota, USA)
- ATS (Medtronic, Dublin, Ireland)
46
Les patients inclus dans l’étude sont tous, à la base, candidats à une chirurgie de
RVA isolé. Toutefois, il arrive parfois des imprévus pendant la procédure qui
obligent le chirurgien à procéder à une intervention supplémentaire. Ainsi, tout
geste chirurgical supplémentaire et nécessaire à la réussite de l’opération, par
exemple une aortoplastie ou un pontage aorto-coronarien, fut compilé.
Le protocole anesthésique utilisé chez les patients inclus dans l’étude était
standardisé et n’impliquait pas l’utilisation de propofol intraveineux en perfusion
pendant la chirurgie, étant donné les résultats des études qui démontrent que
l’utilisation de propofol semble annuler l’effet cardioprotecteur du
préconditionnement ischémique à distance en chirurgie cardiaque.52,53,54 Toutefois,
après discussion avec le groupe d’anesthésistes de l’IUCPQ il a été convenu qu’un
bolus unique de propofol intraveineux pouvait être utilisé pour l’induction de
l’anesthésie générale avant l’administration du protocole de préconditionnement
ischémique à distance.
Le protocole anesthésique utilisé durant le projet de recherche est présenté en
Annexe 2.
1.9 Profil de sécurité de l’intervention Le profil de sécurité de l’intervention pratiquée dans le cadre de l’étude, soit des
périodes d’ischémie à l’aide d’un brassard à pression à un niveau surpassant la
tension artérielle systolique du patient, fait aussi partie des analyses prévues au
protocole de recherche.
En comparaison avec l’utilisation du garrot en chirurgie orthopédique, considéré
comme sécuritaire lorsque gonflé à 250 mmHg pour une durée maximale de 2
heures au niveau d’un membre40, on peut d’emblée qualifier la manipulation
pratiquée lors de l’étude comme très peu risquée pour le patient. Les potentielles
atteintes aux membres soumis au préconditionnement ischémique à distance sont
47
tout de même répertoriées. Ces atteintes éventuelles incluent, par exemple, une
douleur ou une fatigue au bras ou à la cuisse et une rougeur ou une ecchymose au
site de gonflement du brassard à pression.
Par ailleurs, toutes les complications postopératoires sont répertoriées et leur
fréquence pourra ainsi être comparée entre les deux groupes à l’étude. Une
attention particulière est portée aux complications locales en lien avec
l’intervention chirurgicale pratiquée ainsi qu’aux complications postopératoires
systémiques.
Les complications chirurgicales répertoriées incluent : les troubles du rythme,
soient la fibrillation auriculaire et les blocs de conduction auriculo-ventriculaire; la
tamponnade; le bas débit cardiaque et les infections locales, telles la médiastinite
et l’endocardite.
Les complications postopératoires systémiques compilées incluent : la surinfection
bronchique et la pneumonie, l’infection des voies urinaires, l’insuffisance rénale
aiguë, l’accident vasculaire cérébral (AVC) et le décès toutes causes.
1.10 Analyses statistiques Des statistiques descriptives sont utilisées afin de rapporter les données
démographiques de base au moment de la chirurgie ainsi que les paramètres
mesurés en périopératoire et en postopératoire. La moyenne et l’écart-type sont
les mesures de représentativité utilisées pour les variables dont la distribution des
valeurs s’apparente à la distribution d’une loi de probabilité gaussienne i.e.
normale. Dans le cas contraire, les résultats sont représentés en utilisant la
médiane avec l’étendue interquartile. Les variables nominales sont exprimées en
pourcentage.
Pour l’analyse statistique des variables continues comparant les groupes, un
modèle d’analyse de variance à un facteur a été utilisé en considérant des
variances hétérogènes entre les groupes. Par la suite, le modèle statistique a été
réduit en imposant une variance commune aux trois groupes et comparé
48
statistiquement au modèle avec l’hétérogénéité afin de déterminer la meilleure
structure. Le nombre de degrés de liberté associés aux tests statistiques a été
défini selon l’approche proposée par Kenward-Roger pour les variables analysées
en considérant des variances hétérogènes. La comparaison a posteriori entre les
groupes s’est faite à l’aide de la méthode de comparaisons multiples de Tukey.
Les paramètres (troponines T HS et CK-MB) pour lesquels des mesures ont été
obtenues à la fin de la chirurgie ainsi que 6, 12, 24, 48 et 72 heures après la
chirurgie sont analysés avec un modèle d’analyse de la variance d’un plan
hiérarchisé-croisé à effets mixtes. Deux facteurs expérimentaux sont définis; un
représentant la comparaison entre les groupes et un facteur représentant la
comparaison entre les six mesures obtenues (0, 6, 12, 24, 48 et 72 hrs), ce dernier
étant considéré comme un facteur à mesures répétées. La variabilité entre les
sujets a été considérée comme un facteur à effet aléatoire. Un modèle à effets
mixtes a été utilisé avec un terme d’interaction entre les facteurs fixes. Une
corrélation avec une structure générale parmi les observations et hétérogène entre
les groupes est introduite pour toutes les analyses statistiques, car quelques
valeurs étaient manquantes. Le nombre de degrés de liberté associés aux tests
statistiques est défini selon l’approche proposée par Kenward-Roger. Les
hypothèses de normalité univariées sont vérifiées à l’aide du test Shapiro-Wilk une
fois que les résidus du modèle sont transformés par la métrique de Cholesky. Le
test de variation statistique de Brown et Forsythe est utilisé pour sa part afin de
vérifier l’homogénéité des variances entre les groupes.
Les résultats ont été considérés significatifs lorsque la valeur-p ≤ 0.05. Toutes ces
analyses statistiques sont effectuées à l’aide du progiciel SAS v9.4 (SAS Institute,
Cary, NC).
49
1.11 Protocole portant sur l’analyse de biopsies cardiaques Un protocole annexe portant sur l’échantillon de patients inclus dans l’étude
portant sur le préconditionnement ischémique à distance en chirurgie de RVA isolé
a été prévu par l’équipe de recherche.
Après avoir donné leur consentement écrit (voir formulaire de consentement au
prélèvement de biopsies cardiaques en Annexe 3), les patients inclus dans l’étude
ont eu un prélèvement d’une biopsie d’oreillette droite au moment de la
cannulation veineuse, donc avant le début de la circulation extracorporelle, et à la
décannulation veineuse après le sevrage de la circulation extracorporelle. Il s’agit
de biopsies de tissus frais, congelées immédiatement après le prélèvement,
directement en salle d’opération.
Ces biopsies ont été prises chez les patients des deux groupes (RIPC et contrôle),
en vue de faire des analyses pour mieux comprendre les mécanismes
moléculaires associés au préconditionnement ischémique à distance en chirurgie
cardiaque. Bien qu’il aurait été intéressant d’effectuer ces analyses sur des
biopsies de muscle ventriculaire gauche, le risque potentiel associé à une biopsie
ventriculaire gauche était déraisonnable. Ainsi, il fut décidé d’effectuer des biopsies
d’oreillette droite au niveau de l’appendice auriculaire au site de cannulation, une
technique qui ne présente pas de risque notable pour les patients.
Les analyses moléculaires effectuées sur les biopsies d’oreillette droite en pré et
post-circulation extracorporelle dépassent le but du présent document et ne seront
pas discutées dans ce mémoire.
50
2. Résultats N.B. Les résultats présentés dans ce mémoire sont des résultats
préliminaires portant sur 81 patients. La randomisation est toujours
en cours et la population finale comptera 140 patients.
2.1 Population à l’étude De mai 2014 à juin 2018, 81 patients ont été randomisés dans l’étude (Figure 3). De ce
nombre, 48 patients sont inclus dans le groupe RIPC et 33 patients sont inclus dans le
groupe témoin. Le groupe expérimental est divisé en sous-groupes et 24 patients ont
été exposés au préconditionnement au niveau du membre supérieur droit (RIPC-MSD)
tandis que le même nombre de participants a été exposé au préconditionnement au
membre supérieur droit et au membre inférieur droit (RIPC-MSD/MID).
Figure 3 : Diagramme de flot - Distribution des patients randomisés
La population totale était composée à 58% d’hommes et l’âge moyen était de 68,7
ans. Les caractéristiques de base des patients des deux groupes à l’étude étaient
similaires en ce qui concerne les données démographiques, les comorbidités et les
51
facteurs de risques cardiovasculaires ainsi que les caractéristiques
échocardiographiques préopératoires (Tableau 7). La seule différence
statistiquement significative entre les deux groupes se retrouve au niveau de
l’évaluation de la classe fonctionnelle préopératoire selon la classification de la
NYHA (p=0,02). En effet, les patients du groupe expérimental avaient globalement
une moins bonne classe fonctionnelle que les patients du groupe contrôle. Au total,
45,8% des patients du groupe RIPC avaient une limitation marquée à l’activité
physique (NYHA Classe 3) tandis que la majorité, soit 63,6%, du groupe contrôle
ne présentait qu’une limitation modérée à l’activité physique (NYHA Classe 2) au
questionnaire précédant l’opération.
Les patients inclus dans l’étude présentaient de nombreux facteurs de risque
cardiovasculaires. La majorité des patients inclus dans les deux groupes étaient
connus et traités pour une hypertension artérielle et une dyslipidémie. Plus de 20%
des patients de chaque groupe présentaient aussi un diabète de type 2. La
population globale présentait aussi un surpoids comme en témoigne l’indice de
masse corporelle moyen (IMC) calculé à 28,5 kg/m2 (RIPC : 28,3 ± 4,1 kg/m2 vs
contrôle 28,9 ±6,4 kg/m2, p > 0,05). Une faible proportion de patients étaient des
fumeurs actifs (Population globale : 12,3%, RIPC 8,3%, contrôle 18,2%, p>0,05),
mais environ le tiers des patients (RIPC 29,2%, contrôle 39,4%, p>0,05) étaient
d’anciens fumeurs.
Les patients des deux groupes présentaient des caractéristiques
échocardiographiques similaires et attendues dans le contexte d’une sténose
aortique sévère. Les patients du groupe expérimental présentaient une
insuffisance aortique concomitante modérée à sévère dans une plus grande
proportion (29,2% vs 12,1%, p=0,2).
Pour ce qui est de la masse ventriculaire gauche indexée, il n’y a pas de différence
entre les groupes (RIPC : 98,8 ± 30 g/m2; contrôle : 98,9 ± 30,7 g/m2, p=1).
Toutefois, il est pertinent de noter que l’écart type est important dans les deux
52
groupes, ce qui témoigne d’une grande variabilité dans les valeurs mesurées. Les
valeurs minimale et maximale retrouvées dans le groupe RIPC sont : 51,8 et 198,6
g/m2. Celles retrouvées dans le groupe témoin sont : 54,7 et 207,2 g/m2. Ainsi, ce
ne sont pas tous les patients porteurs d’une sténose aortique sévère inclus dans
l’étude qui présentaient une masse myocardique augmentée.
En ce qui a trait aux gradients transvalvulaires, les gradients transaortiques
moyens dépassaient 40 mmHg de mercure dans les deux groupes (RIPC : 45,3 ±
20,2 mmHg; contrôle : 53,3 ± 17,9 mmHg, p>0,05). Ainsi, les patients inclus dans
l’étude présentaient des sténoses aortiques sévères.
53
Tableau 7 : Caractéristiques de base - Données démographiques, comorbidités et
facteurs de risques cardiovasculaires et caractéristiques anatomiques dans la
population à l’étude RIPC : Remote ischemic préconditioning (Préconditionnement ischémique à distance). MPOC : Maladie pulmonaire obstructive chronique. AVC : Accident vasculaire cérébral. ICT : Ischémie cérébrale transitoire. MVAS : Maladie vasculaire athérosclérotique. IMC : Indice de masse corporelle. NYHA : New York Heart Association. FEVG : Fraction d’éjection du ventricule gauche. G : Gauche. IA : Insuffisance aortique.
Groupe RIPC (n = 48)
Groupe contrôle (n = 33)
Données démographiques Âge moyen (ans) 69,3 ± 8,1 67,8 ± 6,1 Sexe masculin 29 (60,4) 18 (54,6) Comorbidités et facteurs de risque cardiovasculaires Diabète 11 (22,9) 8 (24,2) Dyslipidémie 42 (87,5) 24 (92,7) Tabagisme
• Actif • Cessé • Nil
4 (8,3) 14 (29,2) 30 (62,5)
6 (18,2) 13 (39,4) 14 (42,4)
Hypertension artérielle 34 (70,8) 26 (78,8) MPOC 2 (4,2) 3 (9,1) Asthme 3 (6,3) 2 (6,1) ACV - ICT 2 (4,2) 2 (6,1) Fibrillation auriculaire 1 (2,1) 2 (6,1) MVAS 1 (2,1) 0 (0) Alcoolisme 0 (0) 2 (4,2) IMC (kg/m2) 28,3 ± 4,1 28,9 ± 6,4
Tour de taille (cm) 100,8 ± 11,8 102,1 ± 14,7
Surface corporelle (m2) 1,9 ± 0,2 1,8 ± 0,3 Classification NYHA p= 0,0227
• 1 • 2 • 3 • 4
9 (18,8) 17 (35,4) 22 (45,8) 0 (0)
6 (18,2) 21 (63,6) 6 (18,2) 0 (0)
Créatinine (µmol/L) 76,8 ± 17,6 73 ± 17,1
Caractéristiques anatomiques Aire valvulaire aortique (cm2) 0,8 ± 0,3 0,7 ± 0,2 Gradient transaortique maximal (mm Hg) 75,7 ± 30,1 88,2 ± 27,7 Gradient transaortique moyen (mm Hg) 45,3 ± 20,2 53,3 ±17,9 FEVG (%) 59,4 ± 4,7 60,3 ± 5,1 Masse ventriculaire G indexée (g/m2) 98,8 ± 30 98,9 ± 30,7
IA associée modérée à sévère 14 (29,2) 4 (12,1)
Les valeurs sont présentées en fréquence (%), sauf lorsqu’indiqué autrement.
54
Les caractéristiques périopératoires des deux groupes étaient en tous points
similaires (Tableau 8). Les patients ont bénéficié d’un remplacement valvulaire
aortique biologique dans la très grande majorité des cas. Le modèle de valve le
plus utilisé dans la population à l’étude est la Magna ease (Edwards lifesciences
corporation, Irvine California, USA). Elle fut implantée chez 58,3% des patients
soumis au RIPC et chez 78,8% du groupe contrôle.
Tel qu’attendu, la majorité des patients a bénéficié d’un remplacement valvulaire
aortique isolé (RIPC : 77,1% et contrôle 84,8%). Un seul patient, randomisé dans
le groupe RIPC, a nécessité un pontage aorto-coronarien en plus de sa chirurgie
valvulaire. Bien que ce patient ne présentait pas de sténose coronarienne
significative à la coronarographie préopératoire, il a présenté une hypokinésie
inférieure sévère lors d’une première tentative de sevrage de la circulation
extracorporelle. Il a bénéficié d’un pontage aorto-coronarien sur l’artère
interventriculaire postérieure, ce qui a permis le sevrage de la circulation
extracorporelle. Une certaine proportion des patients a aussi bénéficié d’une
aortoplastie concomitante à leur chirurgie valvulaire aortique pour avoir un résultat
optimal (RIPC : 20,8% et contrôle 15,2%). Il n’y avait pas de différence significative
entre les deux groupes quant au type de chirurgie reçue (p=0,6).
Il n’y avait pas de différence entre les groupes quant aux caractéristiques
postopératoires, comme les transfusions reçues (p=0,8), le taux de réadmission
aux soins intensifs (p=0,4363) et la durée d’hospitalisation (p=0,2).
55
Groupe RIPC (n= 48)
Groupe Contrôle (n= 33) Valeur P
Type de valve aortique 0,8096
Magna Ease 28 (58,3) 26 (78,8)
Epic 6 (12,5) 2 (6,1)
Inspiris Resilia 6 (12.5) 2 (6,1)
Autres 8 (16,7) 3 (9,1)
Taille des valves 0,3927
Caractéristiques opératoires et postopératoires Type de chirurgie
• RVA isolé • RVA + PAC • RVA + aortoplastie
37 (77,1) 1 (2,1) 10 (20,8)
28 (84,8) 0 (0) 5 (15,2)
0.6415
Transfusion√ 26 (51,5) 17 (54,2) 0,8280 Réadmission USI 2 (4,2) 1 (3) 0,4363 Durée d’hospitalisation (jours) 6,9 ± 3,5 6,2 ±1,7 0,2128 Les valeurs sont présentées en fréquence (%), sauf lorsqu’indiqué autrement.
Tableau 8 : Caractéristiques périopératoires √ Transfusion : culot globulaire, plasma frais congelé, aphérèse plaquettaire, cryoprécipités. RIPC : Remote ischemic préconditioning (Préconditionnement ischémique à distance). RVA : Remplacement valvulaire aortique. PAC : Pontage aorto-coronarien. USI : Unité de soins intensifs.
2.2 Issues primaires
Le dosage des CK-MB était supérieur à la normale jusqu’à 24h postopératoire, et
ce, dans les deux groupes à l’étude (Figure 4). Le dosage des troponines T HS
était supérieur à la normal jusqu’à 72h postopératoire dans les deux groupes
(Figure 5).
Il n’y a pas de différence significative dans l’élévation postopératoire des CK-MB
entre le groupe RIPC et le groupe contrôle (p>0,05 à tout temps postopératoire,
Figure 4).
56
Figure 4 : Issue primaire : Élévation des CK-MB en période postopératoire de RVA
isolé
Figure 5 : Issue primaire : Élévation des troponines T HS en période postopératoire
de RVA isolé
57
La Figure 5 démontre elle aussi l’absence de différence significative dans
l’élévation postopératoire des troponines T HS entre le groupe RIPC et le groupe
contrôle (p>0,05 à tout temps postopératoire). Il est intéressant de noter qu’à
plusieurs moments postopératoires, mais surtout à 48h, le dosage des troponines
T HS est supérieur dans le groupe soumis au préconditionnement ischémique à
distance que dans le groupe témoin. Bien que cette différence ne soit pas
statistiquement significative, ces résultats demeurent contraires à l’hypothèse de
base selon laquelle l’exposition au préconditionnement devrait diminuer la lésion
myocardique et se traduire par une réduction des taux de troponines T HS
postopératoires.
Par ailleurs, la différence plus importante à 48h s’explique par une valeur extrême
dans le groupe expérimental. En effet, un patient faisant partie du sous-groupe
RIPC-MSD/MID a présenté un dosage très élevé de troponines T HS à 3963 ng/L
à 48h. Ce patient a présenté une évolution postopératoire compliquée d’un
infarctus du myocarde associé à un choc cardiogénique important ayant entrainé
une défaillance multiorganique menant au décès du patient au sixième jour
postopératoire.
La Figure 6 illustre l’élévation des troponines T HS selon l’exposition ou non au
préconditionnement ischémique à distance en excluant le patient ayant présenté
une valeur extrême de troponines T HS.
Au total, 36,9% des patients ont nécessité au moins une cardioversion électrique/
défibrillation en sortie de circulation extracorporelle. Une cardioversion électrique
directe sur le cœur peut entrainer une augmentation secondaire des biomarqueurs
de l’ischémie myocardique et fausser les résultats de l’étude. Ainsi, le nombre et
l’intensité (en joules) de toutes les cardioversions effectuées ont été répertoriés.
L’impact de la cardioversion électrique comme potentiel facteur de confusion a été
évalué et il s’avère que la cardioversion électrique n’influence pas de manière
58
significative l’élévation postopératoire des CK-MB et des troponines T HS dans la
cohorte étudiée.
Figure 6 : Élévation des troponines T HS en période postopératoire de RVA isolé
en excluant les valeurs extrêmes
Tel que prévu dans le protocole initial, des analyses de sous-groupes ont été
effectuées pour évaluer l’impact de la multiplicité des sites d’ischémie et de
reperfusion sur l’effet du préconditionnement ischémique à distance. La Figure 7
illustre l’absence de différence significative dans l’élévation postopératoire des
troponines T HS entre les deux sous-groupes RIPC-MSD et RIPC-MSD/MID et le
groupe contrôle (p>0,05 à tout temps postopératoire).
Lorsqu’on s’attarde davantage au graphique (Figure 7), on note encore une fois
l’effet de la valeur extrême d’élévation des troponines T HS à 48h chez un patient
du sous-groupe RIPC-MSD/MID. Toutefois, si on fait abstraction de cette valeur
extrême, les courbes d’élévation des troponines T HS du groupe contrôle et du
sous-groupe RIPC-MSD/MID se superposent dans les premières 24h
59
postopératoires, tandis que les valeurs du sous-groupe RIPC-MSD sont
supérieures pendant cet intervalle de temps. Bien qu’il n’y ait pas de différence
significative entre les trois groupes, il est étonnant de noter cette tendance à des
valeurs de troponines T HS plus élevées chez les patients soumis au
préconditionnement ischémique à distance à un seul site.
Les résultats d’élévation des troponines T HS postopératoires pour les trois sous-
groupes, en excluant les valeurs extrêmes, sont présentés à la Figure 8. Cette
façon de présenter les résultats permet de mieux illustrer les tendances des trois
sous-groupes. Les patients soumis au RIPC-MSD ont tendance à avoir des
dosages de troponines T HS supérieurs aux autres dans les premières 24h suivant
l’opération. De 24h à 72h, les patients du groupe contrôle et ceux exposés au
RIPC à un seul site ont des valeurs d’élévation des troponines superposables
tandis que les patients du sous-groupe RIPC-MSD/MID ont tendance à avoir des
valeurs inférieures. Il n’y a cependant pas de différence significative entre les
groupes (p>0,05 à tout temps postopératoire).
Figure 7 : Analyse de sous-groupes - Élévation des troponines T HS en
postopératoire de RVA isolé, une comparaison selon le nombre de sites de RIPC
60
Figure 8 : Élévation des troponines T HS en postopératoire de RVA isolé, une
comparaison selon le nombre de sites de RIPC en excluant les valeurs extrêmes
À noter que si les résultats du dosage sérié des troponines T HS de chaque sous-
groupe sont présentés selon les valeurs médianes (Figure 9) pour éliminer l’effet
des valeurs extrêmes, les courbes ressemblent à celles présentées dans la Figure
8. Toutefois, on peut noter une tendance à la séparation des trois courbes, surtout
après 24h postopératoire. Il n’y a pas de différence significative entre les groupes
(p>0,05 à tout temps postopératoire).
61
Figure 9: Analyse de sous-groupes - Élévation des troponines T HS selon les
valeurs médianes en postopératoire de RVA isolé, une comparaison selon le
nombre de sites de RIPC
2.3 Issues secondaires Les résultats en lien avec les issues secondaires sont présentés dans le Tableau
9.
Il y a eu un décès à 30 jours dans la cohorte totale de patients, pour un taux de
mortalité à 30 jours de 1,2%. Le patient décédé faisait partie du groupe RIPC
(sous-groupe RIPC-MSD/MID). Ce patient a présenté un infarctus du myocarde en
postopératoire et a développé une insuffisance cardiaque secondaire avec bas
débit cardiaque important qui a nécessité la mise en place d’un ECMO
(Extracorporeal membrane oxygenation ou oxygénation par membrane
extracorporelle). Le patient est malheureusement décédé d’une défaillance multi-
organes six jours après son intervention chirurgicale initiale. À noter qu’il s’agit du
62
patient ayant présenté des valeurs extrêmes d’élévation des troponines T HS dont
il a déjà été question précédemment. Par ailleurs, lors du suivi téléphonique à 3
mois, aucun décès supplémentaire n’a été répertorié dans la population à l’étude.
Pour ce qui est de l’évaluation de la classe fonctionnelle des patients, elle a été
répertoriée selon les classifications de la NYHA et de la CCS à 3 mois lors du suivi
téléphonique prévu au protocole initial. Quant à la classification de la NYHA à 3
mois, il n’y a pas de différence significative entre les deux groupes (p=0,09), il ne
semble donc pas y avoir d’effet spécifique du préconditionnement ischémique à
distance à ce niveau. Il est intéressant de noter que la classe fonctionnelle des
patients s’est améliorée de façon importante après leur chirurgie de RVA, la
majorité des patients des deux groupes présentant une limitation légère, tout au
plus modérée, à l’activité physique.
Pour le groupe RIPC, 79,2% des patients se retrouvaient dans les classes 1 ou 2
de la NYHA à 3 mois versus 54,2% en préopératoire. La proportion de patients
présentant une limitation marquée de leur tolérance à l’activité physique (classe 3)
a grandement diminué à 3 mois (45,8% en préopératoire vs. 4,2% en
postopératoire).
Pour le groupe contrôle, 81,8% des patients se retrouvaient dans les classes 1 ou
2 de la NYHA à 3 mois vs. 78,8% en préopératoire. Toutefois, la proportion de
patients ne présentant pas de limitation à l’activité physique (classe 1) a
grandement augmenté en postopératoire (18,2% en préopératoire vs. 57,6% en
postopératoire).
Une amélioration de la classe fonctionnelle en postopératoire était attendue avec
le traitement de la sténose aortique sévère et les résultats présentés
précédemment en témoignent.
63
Groupe RIPC (n= 48)
Groupe Contrôle (n= 33) Valeur P
Issues secondaires
Décès à 30 jours 1 (2,1) 0 (0) 1 Classification NYHA à 3 mois
• 1 • 2 • 3 • 4 • Non disponible
18 (37,5) 20 (41,7) 2 (4,2) 0 (0) 8 (16,7)
19 (57,6) 7 (21,2) 4 (12,1) 0 (0) 3 (9,1)
0.0852
Classification CCS à 3 mois • 1 • 2 • 3 • 4 • Non disponible
32 (66,7) 8 (16,7) 0 (0) 0 (0) 8 (16,7)
25 (75,8) 4 (12,1) 1 (3) 0 (0) 3 (9,1)
0.5154
FEVG à 3 mois (%) 60 ± 3,1 60,4 ± 9,6 0,8671 Les valeurs sont présentées en fréquence (%), sauf lorsqu’indiqué autrement.
Tableau 9 : Issues secondaires – Mortalité à 30 jours, classe fonctionnelle et
fonction cardiaque à 3 mois RIPC : Remote ischemic preconditioning (Préconditionnement ischémique à distance). NYHA : New York Heart Association. CCS : Canadian Cardiovascular Society. FEVG : Fraction d’éjection du ventricule gauche.
Pour ce qui est de la classification de la CCS à 3 mois, il n’y a pas de différence
significative entre les deux groupes (p=0,5). La grande majorité des patients, dans
les deux groupes, ne présentait aucune douleur thoracique à l’effort physique,
même intense (classe 1) (RIPC : 66,7% vs. contrôle : 75,8%). Aucun patient ne
présentait de douleur thoracique au repos 3 mois après l’intervention chirurgicale.
Finalement, la fonction cardiaque ventriculaire gauche a été évaluée à 3 mois avec
la mesure de la FEVG lors d’un échocardiogramme de contrôle. Les patients des
deux groupes présentaient une FEVG normale à 3 mois (RIPC : 60 ± 3,1% et
contrôle : 60,4 ± 9,6%, p=0,9). Toutefois, 30,8% des patients n’ont pas eu
d’échocardiographie de contrôle à 3 mois.
64
2.4 Complications et effets indésirables Le profil de sécurité de l’intervention spécifique du préconditionnement ischémique
à distance effectuée à l’aide d’un brassard à pression gonflé à 200 mm Hg pour de
brèves périodes a été évalué. La technique utilisée s’est avérée très sécuritaire.
Aucune atteinte locale aux membres soumis au préconditionnement ischémique à
distance (douleur, fatigue, rougeur, ecchymose, etc.) au site du brassard à
pression, n’a été répertoriée lors de l’étude.
Les complications postopératoires locales et systémiques sont présentées dans le
tableau 10. Il n’y a pas de différence significative entre les deux groupes par
rapport aux complications postopératoires (p>0,05).
Dans les deux groupes, la complication postopératoire la plus fréquemment
répertoriée était la fibrillation auriculaire (RIPC : 43,8% vs. contrôle : 48,5%,
p=0,8).
Les complications graves, comme l’endocardite, le bas débit cardiaque, la
tamponnade et l’AVC, étaient rares. Aucun patient n’a présenté de médiastinite en
période postopératoire.
Parmi les patients ayant présenté une insuffisance rénale aiguë après leur
intervention chirurgicale (RIPC : 8,3% vs. contrôle : 9,1%, p=1,0), aucun n’a
nécessité de dialyse à sa sortie de l’hôpital.
65
Groupe RIPC (n= 48)
Groupe Contrôle (n= 33) Valeur P
Complications postopératoires
Infection Surinfection bronchique / Pneumonie 2 (4,2) 1 (3) 0.4363 Médiastinite 0 (0) 0 (0) 1 Endocardite 0 (0) 0 (0) 1 Fibrillation auriculaire 21 (43,8) 16 (48,5) 0.8207 Bas débit cardiaque 2 (4,2) 0 (0) 0,5111 Trouble de conduction (BBD, BBG) 4 (8,3) 2 (6,1) 1 Tamponnade 1 (2,1) 1 (3) 1 Insuffisance rénale aiguë 4 (8,3) 3 (9,1) 1 AVC 1 (2,1) 0 (0) 1 Décès à 30 jours 1 (2,1) 0 (0) 1
Tableau 10 : Complications postopératoires locales et systémiques suivant une
chirurgie de RVA isolé RIPC : Remote ischemic preconditioning (Préconditionnement ischémique à distance).
BBD : Bloc de branche droit. BBG : Bloc de branche gauche. AVC : Accident vasculaire
cérébral.
66
3. Discussion
3.1 Population à l’étude Cet essai clinique randomisé à double aveugle est innovateur dans sa
méthodologie, en étudiant l’effet du préconditionnement ischémique à distance
chez une population homogène de patients chirurgicaux en plus d’évaluer l’impact
de la multiplicité des sites d’ischémie et de reperfusion.
Quand on s’attarde à la population étudiée, soit des patients d’âge adulte porteurs
d’une sténose aortique sévère sans maladie coronarienne significative
concomitante, on retrouve des facteurs de risques cardiovasculaires attendus chez
ce type de patients (Tableau 6). En effet, la grande majorité des patients des deux
groupes présentaient une hypertension artérielle et une dyslipidémie tandis qu’un
peu plus d’un patient sur cinq était traité pour un diabète de type 2. Les patients à
l’étude présentaient aussi un surpoids comme en témoigne l’IMC global de la
population (28,5 kg/m2). Une faible proportion de patients, soit 12,3%, étaient des
fumeurs actifs, ce qui est représentatif de la population canadienne qui comportait
15% de fumeurs actifs en 2012.80
Les patients inclus dans l’étude sont donc représentatifs de la population générale
présentant une sténose aortique sévère. Tel que publié par l’American College of
Cardiology (ACC) en 2017 dans l’étude CANHEART Aortic Stenosis Study81 visant
à étudier la relation entre les facteurs de risque cardiovasculaires et l’incidence de
la sténose aortique sévère chez les patients de plus de 65 ans ne présentant pas
de MCAS ou d’insuffisance cardiaque concomitantes, l’hypertension artérielle, la
dyslipidémie et le diabète sont tous associés à une augmentation du risque de
développer une sténose aortique sévère.
67
Lorsqu’on analyse les caractéristiques échographiques préopératoires (Tableau 6),
on note que la masse ventriculaire gauche indexée moyenne se situe dans les
limites de la normale dans les deux groupes (RIPC : 98,8 ± 30 g/m2; contrôle : 98,9
± 30,7 g/m2, p=0,9901). En effet, les valeurs normales reconnues pour la masse
ventriculaire gauche indexée sont de <110 g/m2 chez la femme et de <134g/m2
chez l’homme.82 Ainsi, bien que tous les patients présentaient une sténose
aortique sévère, ils ne présentaient pas tous une hypertrophie ventriculaire gauche
(HVG) concentrique significative se traduisant par une masse ventriculaire gauche
augmentée. Toutefois, on observe une certaine hétérogénéité dans les résultats
comme en témoignent les écarts types importants associés aux valeurs moyennes
et les valeurs maximales (RIPC : 198,6 g/m2 et contrôle : 207,2 gm2) de masse
ventriculaire gauche indexée dans les deux groupes. Il y a donc une certaine
proportion des patients qui présentait une HVG concentrique significative avec
augmentation du capital myocardique susceptible à l’ischémie peropératoire. Cette
proportion de patients à risque augmenté est toutefois moins importante que celle
attendue.
Lorsque l’ensemble des patients seront randomisés dans l’étude, c’est-à-dire 140
patients au total, il sera intéressant d’évaluer si la tendance dans l’élévation des
biomarqueurs de l’ischémie myocardique diffère selon la présence ou non d’une
HVG concentrique significative lors d’une exposition au préconditionnement
ischémique à distance. Tel que discuté précédemment, les patients présentant un
HVG concentrique sans MCAS significative associée sont plus à risque de lésion
myocardique ischémique périopératoire et sont plus susceptibles de bénéficier
d’un potentiel effet cardioprotecteur du RIPC. Des analyses de cette sous-
population présentant de l’HVG significative seront donc effectuées lors des
analyses finales pour avoir un nombre de patients suffisant dans chaque sous-
groupe.
Par ailleurs, la majorité des patients des deux groupes ont subi, tel que prévu, une
chirurgie de RVA. Une valve biologique fut utilisée dans la très grande majorité des
68
cas, ce qui était prévisible étant donné l’âge moyen de la population approchant
les 70 ans (68,7 ans) et la durée de vie attendue d’environ 15 ans d’une valve
biologique.
3.2 Issues primaires
Rappelons que les analyses présentées dans ce document sont des analyses
préliminaires portant sur 81 patients et que la randomisation est toujours en cours
pour inclure un total de 140 patients, tel que prévu dans le protocole initial.
L’analyse des issues primaires, soit le dosage sérié des biomarqueurs sériques de
l’ischémie myocardique, les CK-MB et les troponines T HS, n’a pas démontré de
différence significative entre les deux groupes et ce, à tout moment postopératoire.
Ainsi, un effet cardioprotecteur objectivable par une diminution de la lésion
ischémique n’a pas été illustré dans la présente étude.
Toutefois, il est intéressant d’analyser plus en détail les courbes d’élévation des
troponines T HS des deux groupes à l’étude. Effectivement, si on s’attarde à la
figure 6 qui présente les résultats en excluant les valeurs extrêmes entrainant de
façon trompeuse la courbe du groupe RIPC vers le haut (Figure 5), on note
qu’après les premières 24h suivant la chirurgie, les courbes se croisent et le
groupe RIPC présente des valeurs de troponines T HS inférieures au groupe
contrôle. Cette différence entre les deux groupes est minime (< 50 ng/L) et n’est
pas cliniquement pertinente. Toutefois, il est légitime de se demander si les
mêmes analyses sur un échantillon plus important de patients permettraient de
mettre en évidence une différence statistique.
Comme mentionné dans la section Résultats, 36,9% des patients ont reçu au
moins une cardioversion électrique/défibrillation directe dans un contexte
d’arythmie maligne lors de la sortie de circulation extracorporelle en fin de
69
procédure. Les cardioversions électriques directes répétées pendant une chirurgie
cardiaque, surtout si plus de deux chocs électriques sont nécessaires, peuvent
induire une augmentation supplémentaire des troponines et des CK-MB.83 Il était
donc légitime de se demander si la cardioversion électrique, en considérant le
nombre de répétitions et l’intensité de ces dernières, avait eu un impact sur
l’élévation des troponines T HS et des CK-MB en période postopératoire chez les
patients inclus dans l’étude. Après analyses, il s’est avéré que la cardioversion
électrique n’a pas eu d’impact significatif sur l’élévation des biomarqueurs sériques
de l’ischémie myocardique. Il ne s’agit donc pas vraisemblablement d’un facteur
confondant. Cela s’explique possiblement par la petite proportion de la cohorte
globale de patients (12,3%) ayant reçu plus de deux cardioversions électriques.
Tel qu’attendu après les résultats des analyses initiales, les analyses de sous-
groupes n’ont pas démontré d’impact de la multiplicité des sites d’ischémie et de
reperfusion sur l’élévation des troponines. Il est cependant intéressant de porter
une attention particulière aux courbes présentées à la Figure 8 qui présente les
résultats en excluant les valeurs extrêmes entrainant de façon trompeuse la
courbe du sous-groupe RIPC-MSD/MID vers le haut dans la Figure 7. On observe
que la courbe d’élévation des troponines T HS des patients exposés au RIPC à un
seul site dépasse celle du groupe contrôle avec une différence plus importante
dans les premières 24h postopératoires, une tendance, bien que non significative,
allant à l’encontre de l’hypothèse initiale. On remarque aussi que les patients ayant
été exposés à deux sites de préconditionnement ischémique à distance présentent
les valeurs des troponines T HS sériées les plus basses. Bien que cette différence
ne soit pas statistiquement ou cliniquement significative, elle va dans le même
sens que l’hypothèse initiale de travail. Un échantillon plus grand va permettre de
mieux démontrer cette tendance et de confirmer ou non un effet cardioprotecteur
du RIPC.
En résumé, les analyses préliminaires présentées ici n’ont pas permis de
démontrer un effet cardioprotecteur du préconditionnement ischémique à distance
70
en chirurgie de RVA isolé. Ces résultats sont en accord avec ceux de Song et al.77
et de Pinaud et al.78 qui ont étudié le RIPC chez des populations chirurgicales
similaires.
Effectivement, Song et al.77 ont étudié le RIPC en contexte d’HVG concentrique
secondaire à une sténose aortique sévère chez 72 patients nécessitant une
chirurgie de RVA isolé. Bien que la population de patients était comparable, l’issue
primaire de cette étude était différente et impliquait l’aire sous la courbe de
l’élévation des troponines T et des CK-MB à 24h postopératoire.
De leur côté, Pinaud et al.78 ont aussi étudié le RIPC chez 100 patients nécessitant
une chirurgie de RVA en contexte de sténose aortique isolée sans MCAS
surajoutée. Dans ce cas-ci, l’issue primaire impliquait l’aire sous la courbe de
l’élévation des troponines I à 72h postopératoire.
Ces deux études comparables ont obersvé des résultats neutres, ne démontrant
pas d’effet cardioprotecteur du préconditionnement ischémique à distance en RVA
isolé. Bien que ces conclusions soient globalement les mêmes que celles établies
dans la présente étude, il faut être prudent dans la comparaison. En effet, les deux
études présentées ici ont utilisé l’aire sous la courbe de l’élévation des troponines
comme issue primaire. Cette façon de mesurer l’augmentation des troponines
postopératoires peut être trompeuse. Comme illustré dans la figure 10, la même
valeur d’aire sous la courbe peut impliquer des patrons bien différents dans
l’élévation postopératoire des troponines.
Figure 10 : Démonstration - Aire sous la courbe
71
D’un point de vue clinique, une élévation légère, mais prolongée des troponines
sériques n’a pas la même signification qu’une élévation importante et brève. Une
élévation plus importante des troponines sériques implique une lésion
myocardique plus importante et un pronostic global plus sombre. Ainsi, les
analyses basées sur l’aire sous la courbe de l’élévation postopératoire des
troponines doivent être interprétées avec prudence.
Par ailleurs, le protocole de recherche prévoyait certaines contraintes
anesthésiques notamment en ce qui a trait à l’utilisation du propofol intraveineux
pendant la chirurgie. Selon le protocole d’anesthésie disponible en Annexe 2, seul
un bolus initial de propofol intraveineux était permis à l’induction de l’anesthésie
générale. Le maintien de l’anesthésie générale devait se faire à l’aide du
sévoflurane. Ce choix avait été fait en collaboration avec l’équipe d’anesthésistes
de l’IUCPQ, puisqu’on retrouve dans la littérature des études qui soutiennent que
l’utilisation du propofol intraveineux annule l’effet cardioprotecteur du RIPC en
chirurgie cardiaque. Rappelons que Bautin et al.53 avaient démontré un effet
cardioprotecteur du préconditionnement ischémique à distance en RVA isolé
lorsque combiné à une anesthésie générale sous sévoflurane. Cet effet n’était pas
noté lors du maintien de l’anesthésie générale avec du propofol intraveineux.
Comme l’utilisation d’un bolus initial de propofol intraveineux était permise à
l’induction à la demande des anesthésistes, on peut se questionner si cela a pu
avoir un impact négatif sur l’effet cardioprotecteur du préconditionnement
ischémique à distance.
3.3 Issues secondaires Selon les résultats présentés, l’exposition au préconditionnement ischémique à
distance n’a pas eu d’impact clinique significatif par rapport à la mortalité à 30 jours
et à l’amélioration de la classe fonctionnelle et de la fonction cardiaque à 3 mois.
Cela mérite toutefois une analyse plus approfondie.
72
Au cours de l’étude, un seul patient est décédé dans les 30 jours suivant la
chirurgie, suite à des complications postopératoires multisystémiques majeures.
Bien que ce patient fasse partie du groupe RIPC, le taux de mortalité est trop faible
pour pouvoir se prononcer sur un quelconque effet du préconditionnement
ischémique à distance sur la mortalité en chirurgie de RVA isolé. Un plus grand
échantillon de patients serait nécessaire pour permettre de conclure sur ce sujet.
Cependant, il est intéressant de noter un taux de mortalité faible à 30 jours (1,2%),
ce qui se compare favorablement au taux de mortalité postopératoire de 1,5 à
3,7% en chirurgie de RVA répertorié dans la littérature.84
En ce qui a trait à la classe fonctionnelle et à la fonction cardiaque à 3 mois, un
effet bénéfique du RIPC sur ces variables n’a pas été mis en évidence. Il est
attendu que la chirurgie valvulaire en elle-même permet, en traitant la sténose
aortique sévère, d’améliorer drastiquement la tolérance à l’effort des patients en
postopératoire. Ainsi, l’amélioration de la classe fonctionnelle notée chez les
patients des deux groupes à l’étude était attendue. L’étude manque toutefois de
puissance pour pouvoir démontrer une quelconque différence attribuable au
préconditionnement ischémique à distance entre les deux groupes. Pour ce qui est
de l’évaluation de la fonction cardiaque postopératoire, il était prévisible que celle-
ci soit normale pour l’ensemble des patients; les patients présentant une FEVG
inférieure à 50% étaient d’emblée exclus du projet de recherche. Ce résultat
permet toutefois de conclure que l’intervention pratiquée n’a pas eu d’effet délétère
sur la fonction cardiaque des participants.
3.4 Profil de sécurité et complications postopératoires L’absence d’atteinte locale en lien avec l’utilisation de brassards à pression au
niveau d’un membre pour procéder aux périodes d’ischémie témoigne de la
sécurité de l’intervention pratiquée. Ceci est en accord avec la littérature portant
sur l’utilisation du garrot en chirurgie orthopédique.40
73
Pour ce qui est des complications postopératoires, il n’y a pas de différence entre
les deux groupes et les complications graves demeurent somme toute rares. La
fibrillation auriculaire est la complication la plus fréquente dans les deux groupes.
Ce résultat n’est pas surprenant compte tenu que la fibrillation auriculaire/flutter
auriculaire postopératoire est la complication la plus fréquemment retrouvée en
chirurgie cardiaque, étant diagnostiquée dans environ 35% à 45% des cas85,86.
C’est une complication encore plus fréquente en postopératoire de RVA et certains
rapportent même une incidence allant jusqu’à 74% dans cette population
spécifique.86 Ainsi, les taux de fibrillation auriculaire postopératoire de 43,8% dans
le groupe RIPC et de 48,5% dans le groupe contrôle sont tout à fait attendus.
Quelques cas de troubles de conduction, des blocs de branche droit ou gauche
(BBD, BBG) ont aussi été répertoriés (RIPC 8,3% et contrôle 6,1%) et sont une
complication attendue dans environ 5% des chirurgies de RVA.87
En somme, peu de complications majeures menaçant le pronostic vital du patient
ont été répertoriées chez les participants à l’étude. Les complications infectieuses
étaient aussi rares.
3.5 Limitations et forces de l’étude
Les limites de l’étude se situent surtout au niveau du manque de puissance
statistique pour juger de l’impact clinique du préconditionnement ischémique à
distance chez la population étudiée. Le nombre d’évènements indésirables,
notamment la mortalité à 30 jours, est trop faible pour pouvoir conclure sur un
éventuel impact, positif ou négatif, du préconditionnement ischémique à distance.
La puissance de l’étude a été calculée selon l’issue primaire, soit l’élévation des
troponines postopératoires, et non en fonction des issues secondaires cliniques.
La puissance de l’étude est donc insuffisante présentement pour évaluer l’impact
clinique du RIPC.
74
Il y a eu peu de pertes au suivi pour ce qui est du suivi téléphonique à 3 mois.
Toutefois, près du tiers (30,8%) des patients n’ont pas bénéficié d’une
échocardiographie de contrôle à 3 mois. Les résultats concernant la fonction
cardiaque étant assez homogènes chez ceux ayant bénéficié d’un suivi
échographique, le fait que plusieurs examens soient manquants n’a possiblement
pas modifié de façon importante l’évaluation de la fonction cardiaque à 3 mois. Ce
nombre important d’examens non disponibles s’explique en partie par la
particularité géographique du Québec. En effet, l’IUCPQ est le centre de référence
en chirurgie cardiaque pour tout l’Est de la province ainsi qu’une partie du
Nouveau-Brunswick francophone. Il s’agit d’un territoire immense (plus de 2
millions de personnes), ce qui implique que bon nombre de patients n’ont pas de
suivi postopératoire à l’IUCPQ, mais plutôt à l’hôpital régional à proximité de leur
domicile. Ainsi, l’accès à une échocardiographie de contrôle à 3 mois ou
simplement l’accès au rapport d’examen n’est pas toujours facile selon les régions.
On peut aussi se questionner sur la validité externe de l’étude. L’IUCPQ est un
centre tertiaire de chirurgie cardiaque à haut débit ayant d’excellents résultats
périopératoires. Les taux de complications et de mortalité se comparent
préférentiellement aux autres centres de chirurgie cardiaque. De plus, les patients
admis aux soins intensifs en période postopératoire immédiate reçoivent des soins
expérimentés par une équipe d’intensivistes présents 24h/24, ce qui a amélioré
l’évolution postopératoire globale des patients de l’IUCPQ dans les dernières
années. Ainsi, la population à l’étude ne se compare pas nécessairement aux
patients traités dans des centres à débit chirurgical moindre.
Par ailleurs, la présente étude comporte de nombreuses forces, notamment sa
méthodologie. Il s’agit d’un essai clinique randomisé à double aveugle. Bien que
l’étude ne soit pas multicentrique, elle s’est déroulée dans un hôpital universitaire
tertiaire présentant un haut débit chirurgical. Par ailleurs, la population à l’étude
était homogène contrairement à de nombreuses études portant sur le
75
préconditionnement ischémique à distance publiées par le passé. Le choix des
patients randomisés dans l’étude a été réfléchi pour y inclure une population de
patients homogènes, mais aussi à risque accru d’ischémie myocardique
périopératoire, donc pouvant potentiellement bénéficier davantage de techniques
cardioprotectrices efficaces. La population de patients présentant une sténose
aortique sévère sans maladie coronarienne surajoutée semblait ainsi un choix
pertinent.
De nombreux points ont été pris en considération lors de l’élaboration initiale du
protocole de recherche. D’une part, une attention particulière a été portée au
protocole anesthésique standardisé utilisé. D’autre part, la collecte de données
était exhaustive pour permettre des analyses complètes qui prenaient en
considération plusieurs aspects périopératoires, notamment les cardioversions
électriques et les complications de tous types.
Cette étude innove aussi en étudiant l’effet de la multiplicité des sites d’ischémie et
de reperfusion sur l’impact du préconditionnement ischémique à distance. Bien
que les résultats soient neutres à date, cette analyse de sous-groupes est un bel
ajout au protocole et mériterait d’être étudiée chez un échantillon plus vaste de
patients.
Comme il a été mentionné, les résultats présentés dans le présent document sont
préliminaires, ne portant que sur une partie de la population prévue pour cette
étude. Un total de 140 patients seront randomisés dans l’étude, ce qui en fera
l’étude sur le préconditionnement ischémique à distance en chirurgie de RVA isolé
ayant le plus grand nombre de participants à ce jour.
Finalement, les résultats présentés précédemment témoignent de la sécurité de
l’intervention de RIPC pratiquée. En effet, aucun effet indésirable en lien avec le
protocole de RIPC n’a été rapporté
76
Conclusion L’hypothèse initiale prévoyait que l’exposition au préconditionnement ischémique à
distance en chirurgie de RVA isolé aurait un effet cardioprotecteur et diminuerait la
lésion ischémique au niveau du myocarde en période postopératoire. L’étude n’a
toutefois pas réussi à démontrer cet effet cardioprotecteur, le RIPC n’entraînant
pas de réduction significative de la lésion myocardique objectivée par le dosage
des biomarqueurs sériques CK-MB et troponines T HS. Toutefois, la puissance
statistique de l’étude, portant sur des résultats préliminaires, était insuffisante pour
se prononcer sur l’impact clinique du préconditionnement ischémique à distance.
Dans un futur rapproché, les analyses finales de la présente étude seront
effectuées en incluant la population totale de 140 patients. Il serait intéressant
d’étudier le préconditionnement ischémique à distance en chirurgie de RVA isolé
dans un large essai clinique randomisé multicentrique permettant d’avoir une plus
grande puissance pour étudier l’effet cardioprotecteur éventuel sur la lésion
myocardique postopératoire et sur les éléments cliniques, comme la mortalité à 30
jours. Une plus grande population pourrait-elle permettre de démonter un avantage
quant à la multiplicité des sites d’ischémie et de reperfusion?
Finalement, d’autres avenues sont à considérer dans l’étude du
préconditionnement ischémique à distance en chirurgie cardiaque. En effet, les
mécanismes moléculaires exacts impliqués dans le RIPC demeurent inconnus,
mais plusieurs hypothèses existent dans la littérature et méritent une attention
particulière. Ainsi, le protocole de recherche effectué en parallèle au protocole
principal et impliquant l’analyse moléculaire de biopsies de l’oreillette droite
prélevées avant et après la circulation extracorporelle vise à étudier les
mécanismes moléculaires spécifiquement associés au RIPC.
77
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87
Annexes Annexe 1 : Consentement général : Formulaire d’information et de consentement
Annexe 2 : Protocole anesthésique
Annexe 3 : Consentement biopsies cardiaques
88
Annexe 1 : Consentement général : Formulaire d’information et de consentement
89
90
91
92
93
94
Annexe 2: Protocole d’anesthésie standardisé
Protocole anesthésique – Projet de recherche RIPC
Induction de l’anesthésie générale
Médicaments intraveineux autorisés :
• Propofol (2,6-diisopropylphenol) • Bolus initial : 0,5 à 1 mg/kg IV
• Narcotiques
• Versed (Midazolam)
• Kétamine (Chlorhydrate de kétamine) • Dose autorisée : 0.5 mg/kg IV
• Curares
Médicaments non autorisés :
• Décadron (Dexamethasone)
Maintien de l’anesthésie générale
Médicaments autorisés : • Sévoflurane
• Ordonnance sous CEC : 2 à 3% inspiré, selon l’anesthésiste
• Versed (Midazolam) • Perfusion intraveineuse
• Narcotiques • Perfusion intraveineuse, au réchauffement
Médicaments non autorisés :
• Propofol (2,6-diisopropylphenol) • En perfusion ou en bolus IV, avant la fermeture sternale
IV : Intraveineux. CEC : Circulation extracorporelle
95
Annexe 3 : Formulaire de consentement : Biopsies cardiaques
