LE MYELOME MULTIPLE Coordinateur Coordinateur : Pr Philippe MOREAU Rédacteurs Rédacteurs : Dr...

LE MYELOME LE MYELOME

MULTIPLE MULTIPLE

Coordinateur Coordinateur : Pr Philippe MOREAU

RédacteursRédacteurs : Dr Claire FABRE Dr Murielle ROUSSEL Dr Eric VOOG

SOMMAIRE

BIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE

INDUCTION SUJET JEUNE

MAINTENANCE SUJET JEUNE

TRAITEMENT INITIAL ET MAINTENANCE SUJET ÂGE

RECHUTES NOUVELLES DROGUES ET NOUVELLES ASSOCIATIONS

TAKE HOME MESSAGES

BIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE

Rôle pronostique des miRNA ?

Les miRNA sont de petits fragments d’ARN non codants impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle(rôle important dans la croissance et la différenciation cellulaire).

Le profil d’expression des miRNA des plasmocytes de 45 patients d’un essai du HOVON a été comparé à 4 sujets sains.

Le profil d’expression des miRNA est dérégulé et les patients peuvent être répartis en 4 groupes

MAIS : pas de corrélation avec la cytogénétique pas de valeur pronostique

S. Corthals et al., ASH 2010, # 302

Ne semble donc pas en mesure de se substituerà la cytogénétique par FISH

Y a t-il un facteur moléculaire prédisposant à la neuropathie périphérique (NP) induite par le bortézomib ?

Étude menée chez 369 patients de l’essai VAD vs PAD (HOVON)

Comparaison de :

Polymorphisme nucléotidique de zones fonctionnelles sélectionnées

GEP des plasmocytes malins purifiés

NP précoce (> 1er cycle)

« up-regulation » des gènes impliqués dans l’apoptose

NP tardive (> 2ème cycle)

« up-regulation » des gènes impliqués dans l’inflammation et la réparationde l’ADN

Vraisemblable interaction fonctionnelle entre le « contexte génétique »du patient et le GEP des plasmocytes malins

NP induite par la vincristine = gènes différents

La NP du bortézomib repose donc sur plusieurs mécanismes moléculaires

A. Broyl et al., ASH 2010, # 304

Le profil d’expression génique (GEP) peut-il prédire la RC ?

SB. Amin et al., ASH 2010, # 306

Étude (collaborative Boston/IFM) du GEP de 128 patients d’un

essai de 1ère ligne de l’IFM

(RC = 56%)

Plasmocytes purifiés recueillis au diagnostic

Multiples modèles mathématiques

Le GEP seul ne permet pas de prédire la RC au traitement Plusieurs explications ?

Epissage alternatif

Régulation par les miRNA

Modifications post-translationnelles…

Bonne nouvelle pour les fondamentalistes

Un modèle murin unique a été créé permettantde recréer un « environnement médullaire humain »

Les applications sont nombreuses et exaltantes :

Meilleure compréhension de la physiopathologiede l’atteinte osseuse

Mesure de l’efficacité de nouvelles thérapeutiques

RW. Groen et al., ASH 2010, # 981

INDUCTION SUJET JEUNE

Essai IFM 2008 : Intérêt du RVD en induction et en consolidation (Phase II)

Revlimid® 25 mg/j J1 à 14 ; Velcade® 1,3 mg/m2 J1, 4, 8, 11 ; Dexaméthasone 40 mg à J1, 8, 11. Revlimid® en entretien : 10 mg/j (puis 15 mg si bonne tolérance)

Prophylaxie des complications thrombo-emboliques par aspirine et des complications virales par valaciclovir

Sont présentés les résultats de l’induction et de la consolidation (n : 31pts)

Âge médian : 58 ans (33-65) ; ISS I/II/III : 16/10/5; t(4; 14) : 15% ; del 17p : 23%

Neuropathie sensitive grade 1/2 n=21 (68%) ; induction n=17 (55%) ; consolidation n= 4 (13%)

Toxicités grade 3/4 : neutropénie 39%, neuropathie périphérique : 0

M. Roussel et al., ASH 2010, # 624

RVD x 3RVD x 3 Endoxan de recueilEndoxan de recueil Mel 200Mel 200 Rev x 1 anRev x 1 anRVD x 2RVD x 2

Donc : Faisabilité démontrée (en particulier peu de toxicité neurologique) Efficacité forte : 48% RC et 84% VGPR !!! Préfigure le prochain essai IFM sujets jeunes

M. Roussel et al., ASH 2010, # 624

Après Induction Après ASCT Après Consolidation

n % n % n %

sCR 4 13 8 26 12 38

CR 3 10 3 10 3 10

CR+sCR 7 23 11 36 15 48

VGPR 12 39 10 32 11 36

≥ VGPR 19 62 21 68 26 84

PR 10 32 7 23 3 10

ORR 29 94 28 91 29 94

SD 2 6 2 6 1 3

out of trial 0 1 3 1 3

total 31 100 31 100 31 100

Essai IFM 2008 : Intérêt du RVD en induction et en consolidation (Phase II)

Carfilzomib, Lénalidomide et Dexaméthasone – CRD 1ère ligne Phase I/II

Carfilzomib : inhibiteur irréversible de protéasome avec meilleur profil de tolérance (moins de neuropathies périphériques) par rapport au bortézomib

Carfilzomib (20 à 36 mg/m2 J1, 2, 8, 9, 15, 16) ; Rev (25 mg/j J1 à 21) Dex (40/20 mg / semaine p.o. cycles 1-4/5-8). Reprise à J28.Après 8 cycles, consolidation possible

Si obtention d’une ≥ RP possibilité de cytaphérèse puis d’une autogreffe après 4 cycles

Résultats (N = 27 patients) Pas de toxicité neurologique. Toxicité hématologique modérée. MTD

non atteinte Après 8 cycles ≥ PR 100% ; ≥ VGPR 83% ; CR/nCR 67%

AJ. Jakubowiak et al., ASH 2010, # 862

Association prometteuse, à suivre

L. Rosiñol et al., ASH 2010, # 307

Etude de phase IIIrandomiséecomparant 3 régimesd’induction avantautogreffe

Etude de Phase III PETHEMA/GEM sur le traitement d’induction avant Autogreffe (ASCT) dans le Myélome Multiple : Supériorité de VTD sur TD et VBMCP/VBAD plus Bortézomib

Design de l’étude : MM De "novo" symptomatique < 65 ans

1ère randomisation

ASCT (MEL200)

2nde randomisation

INTERFERON-α2b THALIDOMIDE THALIDOMIDE/BORTEZOMIB

* Thalidomide: 200 mg/j ; Dexaméthasone : 40 mg J1-4, J9-12** Bortézomib : 1.3 mg/m2 J1,4,8, et J11TD et VTD à 4 semaines d’intervalle

VBMCP/VBAD x 4+

BORTEZOMIB x2 **(QT+V)

THALIDOMIDE/DEXAMETHASONE *

x6(TD)

THAL/DEX */BORTEZOMIB **

x6(VTD)

Etude de Phase III PETHEMA/GEM sur le traitement d’induction avant Autogreffe (ASCT) dans le Myélome Multiple : Supériorité de VTD sur TD et VBMCP/VBAD plus Bortézomib

Résultats :

Cette étude montre la supériorité du régime d’induction par VTD en termes de RC avant et après autogreffe, en PFS

Le bénéfice s’observe aussi chez les patients à cytogénétique défavorable

MM à cytogénétique défavorable t(4;14), (t14;16), del 17p

QT + V TD VTD

RC 22 % 0 %35 %

VTD vs TD p=0.002 VTD vs QT+V p=0.02

L. Rosiñol et al., ASH 2010, # 307

QT + V TD VTD

RC à l’induction21%

14 %35 %

VTD vs QT+V p=0.01 VTD vs TD p=0.0001

RC post-autogreffe38 %

24 %46 %

VTD vs QT+V p=0.2VTD vs TD p=0.004

Progression 24 % 40 %12%

VTD vs TD p=0.02

Evénements indésirablesde grade 3-4

94 70 90

PFS (à 27 mois) 38 mois 27 moisNon atteinte

VTD vs TD vs QT+V p=0.006

VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double Autogreffe : Résultats de l’étude du GIMEMA

M. Cavo et al., ASH 2010, # 42

Randomisation

Induction (3 cycles tous les 21 jours)

Bortézomib-Thal-Dex (VTD)

V 1.3 mg/m2 J1, 4, 8, 11

T 200 mg/j

D 320 mg/cycle

Double ASCT

Consolidation (2 cycles de 35 jours)Bortézomib-Thal-Dex (VTD)V 1.3 mg/m2 1 fois/semaineT 100 mg/d de J1 à J70D 320 mg/cycle

Induction (3 cycles tous les 21 jours)

Thal-Dex (TD)

T 200 mg/jour

D 320 mg/cycle

Consolidation (2 cycles de 35 jours)Thal-DexT 100 mg/j de J1 à J70D 320 mg/cycle

n = 236 n = 238

Maintenance : Dex

Effets indésirables non hématologiques de Grade 3/4 lors de la consolidation

EfficacitéVTD

(n=236) TD (n=238)

Induction

≥ nCR 31% 11%

HDM 1

≥ nCR 52% 31%

HDM 2

≥ nCR 55% 41%

Consolidation

≥ nCR 62% 45%



Bonne faisabilité de la consolidation VTD sans toxicité majeure avec 11% d’EI de grade 3/4

EfficacitéVTD

(n=165)TD

(n=165) p

Evénements indésirables tous Grade 3 ou 4 18 (10.9) 17 (10.3) 0.85

Evénements indésirables non hématologiques tous Grade 3 ou 4 14 (8.5) 16 (9.7) 0.70

Evénement Gastro-intestinal (hors constipation) 3 (1.8) 1 (0.6) 0.31

Neuropathies Périphériques 2 (1.2) 0 0.15

Infections (hors zona) 3 (1.8) 7 (4.2) 0.19

Zona 1 (0.6) 1 (0.6) 1.00

Rash cutané 1 (0.6) 1 (0.6) 1.00

TVP 1 (0.6) 1 (0.6) 1.00



PFS améliorée dans le groupe VTD, pour patients avec anomalies cytogénétiques (del13, t(4;14), del17)

Mauvais pronostic de la t(4.14) gommé ?Pas de différence de survie entre les 2 bras (poids du rattrapage)

Survie sans Progression - Suivi médian 36 mois

Mois

100

60

20

0

40

80

37% réduction relative du risque de progression ou décés dans le bras

VTD

0 484236302418126

VTD

TDHR 0.63 [CI:0.45-0.88] p = 0.0061

Probabilité à 3 ans (%)

p=0.0057

VTD : 68TD : 56

Mois

100

60

20

0

40

Pro

babi

lité

de s

urvi

e a

vec

prog

ress

ion

80

0 484236302418126

t(4;14)-positive

p=0.6

t(4;14)-negative

Evaluation de la rémission moléculaire après consolidation par VTD ou VD (GIMEMA) ; sous-analyse de l’essai VTD vs VD, Cavo Lancet 2010dec3

C. Terragna et al., ASH 2010, # 861

VTD (N = 35) VD (N = 32)

MRD non détectable à J0 39% 31%

MRD non détectable à J70 64% 48%

PCR quantitative - 5 log - 1 log

RC moléculaire 45,5% 37,5%

La consolidation par VTD réduit la maladie résiduelle / VD

L’obtention d’une RC moléculaire augmente la PFS

Inclusion Patients en CR ou nCR avant la consolidation Présence d’un réarrangement des chaînes lourdes dans les plasmocytes (au

diagnostic) Évaluation de la maladie résiduelle par PCR qualitative et quantitative à J0

et 70 de la consolidation (réarrangement IgH)

VTDVTD

VDVD

autogreffeautogreffe

autogreffeautogreffe

VTD x 2VTD x 2

VD x 2VD x 2R

M. Cavo et al., ASH 2010, # 781

Myélome multipleau diagnostic,données decytogénétiques (FISH)disponibles dans100 % des cas

Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic

Design de l’étude :

Quel est l’impact d’un traitement d’induction à base de bortézomib dans des myélomes de haut risque cytogénétique au diagnostic ?

Stratification des patients en fonctiondu risque cytogénétique

218 patients5 cycles VTD

181 patients 9 cycles VMP

191 patients 9 cycles VMPT

Traitement à base de bortézomib590 patients

T(4;14)±del(13q)

84 (14%)

Del(17p)±del(13q)

54 (9%)

T(4;14)±del(17p) ±del(13q)

16 (3%)

Pas d’anomaliescytogénétiques

261 pts (44%)

Del(13q)seule

175 pts (30%)

T(4;14)del(17p)

154 pts (26%)

M. Cavo et al., ASH 2010, # 781

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

PF

S0 12 24 36 48 60

mois

t(4;14)

del(13q)

both

60*

49

24*

% à 34 mois

* p=0.00080.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60mois

PF

S

Pas d’anom.

del(13q) seule

t(4;14)±del(17p)

% à 40 mois

53

54

47

PFS des patients stratifiés selon les

anomalies cytogénétiques

PFS des patients stratifiés selon les anomalies

cytogénétiques de haut risque


N’ont pas d’effet adverse sur la survie : del 13q isolée del 17p isolée

Ont un pronostic très péjoratif sur la survie : t(4;14) et del17p associées

La survie n’est pas impactée par le pronostic défavorable de la t(4;14)

On s’achemine vers un traitement « sur mesure » avec une induction(tri ou quadrithérapie) adaptée au risque cytogénétique du patient

M. Cavo et al., ASH 2010, # 781


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60mois

VMPT

VMP

46

39

% à 33 mois

PF

S

t(4;14) ± del(17p)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60mois

VTD

TD

68

40p=0.007

% à 33 mois

PF

S

t(4;14) ± del(17p)

PFS des patients à haut risque cytogénétique randomisés selon le traitement

MAINTENANCE SUJET JEUNE

Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le Myélome : Analyse finale IFM 2005-02.

M. Attal et al., ASH 2010, # 310

La rechute post-autogreffe est liée à la persistance de la maladie résiduelle Utiliser en maintenance les nouveaux IMiDs apparaît intéressant à tester, la

thalidomide n'ayant pas fait la preuve d'un gain en survie.

Design de l’étude : Etude de phase III randomisée contre placebo 614 patients inclus

Levée d’aveugle en cours d’étude car supériorité en PFS du bras B Suivi médian 34 mois depuis la randomisation, 44 mois depuis le diagnostic

Patients < 65 ans, sans progression de la maladie, ≤ 6 mois aprèsASCT en 1ère ligne

Randomisation : stratification selon β2M, del13, VGPR

Consolidation :Lénalidomide seul 25 mg/j p.o.

J1-21 tous les 28 jours pdt 2 mois

Bras A :Placebo (n=307)

jusqu’à rechute

Bras B :Lénalidomide (n=307)10-15 mg/j jusqu’à rechute


MaintenanceBras A (n = 307)

LénalidomideBras B (n = 307)

Placebo

Meilleure réponseCR (IF -) VGPR

25 %76 %

23 %71 %

p = 0.5p = 0.13

Effets secondaires de grade 3-4Neutropénie/neutropénie fébrileThrombose veineuseNeuropathies périphériques

43 %2 %

0.7 %

14 %0 %

0.3 %

Interruption du traitement pour effet secondaire 21 % 15 % NS

PFS à la randomisation

0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 6 12 18 24 30 36 42

Lénalidomide

(n=307)

Placebo

(n=307)p < 10-8

Suivi médian : 34 mois après randomisation,

44 mois après le diagnostic

OS après randomisation

0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 6 12 18 24 30 36 42

Lénalidomide

Placebo



Le lénalidomide en consolidation pendant 2 mois améliore significativement les taux et la qualité de réponses (p< 0.0001)

Le lénalidomide en maintenance améliore considérablement la PFS (p< 10-8), sans amélioration du taux de réponse : il s’agit d’un vrai effet de maintenance et non de conso, comme observé avec le thalidomide

Le bénéfice en PFS s’observe dans tous les groupes de risque(ß2-microglobuline < ou > 3 mg/L ; cytogénétique del13 + ou – et réponse post-autogreffe CR/VGPR vs non CR/VGPR)

En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de PFS sont : La maintenance par lénalidomide (p< 10-7) La qualité de la réponse post-consolidation (p< 0.001)

Sur la base de l’étude IFM 2005-02 , la question d’instaurer systématiquement un traitement de maintenance post-autogreffe peut se poser (!! Hors AMM pour l’instant)

C’est un traitement bien toléré, qui réduit le risque de progression de 50 %

Avec un suivi plus long, on attend de voir le bénéfice sur la survie globale

Références : ASCO 2010 (Abstract 8018)


H. Avet-Loiseau et al., ASH 2010, # 1944

488 patients inclus dans le protocole IFM 2005 02 étaient analysables au diagnostic pour del 13, t(4;14) et del(17p) ; del 13 retrouvée chez 45% des patients, t(4;14) chez 13,3% des patients et del(17p) (dans au moins 60% des plasmocytes) chez 6,6% des patients.

La maintenance par Lénalidomide au long cours améliore la PFS des patients avec MM de haut risque cytogénétique (IFM 2005 02)

PFS médiane (à partir de la date de randomisation) :

del 13 = 20 mois dans le bras placebo vs 36 mois dans le bras lénalidomide, p<0.001

t(4;14) =15 mois dans le bras placebo vs 27 mois dans le bras lénalidomide,

p<0.04

del(17p) =14 mois dans le bras placebo vs 29 mois dans le bras lénalidomide,

p<0.02

La maintenance par lénalidomide au long cours améliore la PFS des patients avec MM de haut risque cytogénétique (IFM 2005 02)

H. Avet-Loiseau et al., ASH 2010, # 1944

IFM 2005-02 : PFS globale

1.001.00

0.750.75

0.500.50

0.250.25

0.000.00

4242363630302424181812126600

p<0.0001p<0.0001 PlaceboPlacebo

PFS pour les patients del(13)

1.001.00

0.750.75

0.500.50

0.250.25

0.000.00

4242363630302424181812126600


LénalidomideLénalidomide

PFS pour les patients del(17p) > 60%

1.001.00

0.750.75

0.500.50

0.250.25

0.000.00

4242363630302424181812126600

p<0.02p<0.02PlaceboPlacebo

PFS pour les patients t(4;14)

1.001.00

0.750.75

0.500.50

0.250.25

0.000.00

4242363630302424181812126600


LénalidomideLénalidomide

LénalidomideLénalidomide LénalidomideLénalidomide

568 patients inclus entre 04/2005 et 07/2009 dans 47 centres, 554 patients avec données complètes

Levée d’aveugle en 12/2009 car objectif principal atteint avec 33% événements requis460 patients analysés pour cette 3ème analyse intermédiaire : 231 patients dans le bras LEN vs 229 dans le bras Placebo,

74% des patients ont reçu du lénalidomide ou du thalidomide avant l’inclusion

Maintenance par Lénalidomide vs placebo :Essai de phase III CALGB 100104

Stade I-III < 70 ansAu moins 2 cycles d’induction

Maladie stable au minimum 1 an après début du traitement

2 x 106 CD34 cells/kg

Placebo

Lénalidomide10 mg/j avec ↑↓ (5-15 mg)

Evaluation 90-100 jours post-autogreffe

Inclusion

CRPRSD

Stratification selon β2M au diagnostic ET utilisation d’Imids en induction

Mel 200 +

Autogreffe

Randomisation

PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37

Maintenance par Lénalidomide vs placebo : Essai de phase III CALGB 100104


Temps jusqu’à Progression

En nov. 2010, 122 patients du bras LEN sont toujours sous traitement

1,0

0

0,6

0,2

0,0

0,4

500

Délai depuis autogreffe (j)

1000

Pro

babi

lité

0,8

1500

TTP médian : 42,3 mois

Placebo (n=95/229)

Lénalidomide (n=46/231)

Suivi médian 17,5 mois

HR 0,39 (95% CI,0,27-0,56) p < 0.0001

Décès : 19 patients dans le bras LEN vs 28 patients dans le bras Placebo, p=0,13

1,0

0

0,6

0,2

0,0

0,4

500

Délai depuis autogreffe (j)

1000

Pro

babi

lité

0,8

1500



Survie globale

A noter, 24 seconds cancers : 15 dans le bras LEN (6 bras Placebo) dont 3 LAM/MDS, 1 LAL et 1 MH

p non significatif

Placebo (n=24/229)

Lénalidomide (n=13/231)

Suivi médian 17,5 mois

86 patients du bras Placebo ont reçu secondairementle Lénalidomide



Tolérance et toxicités : 405 patients analysés

Toxicités hématologiques : Grade 3/4: 45% pour le bras LEN vs 11% pour le bras Placebo, p<0.0001

Thrombopénie Grade 3-5 (13% vs 4%, p=0.0009), neutropénie Grade 3-5 (43% vs 9%, p<0.0001), anémie Grade 3-5 (4% vs 1%, p=0.0629)

Toxicités non hématologiques : Grade 3/5 : 33% pour le bras LEN vs 25% pour le bras Placebo,

Fatigue Grade 3-5 (5% vs 4%, p=0.4736), neutropénie fébrile Grade 3-5 (6% vs 2%, p=0.0329), infections autres Grade 3-5 (16% vs 5%, p=0.0012)

Taux d‘arrêt du traitement (en dehors des progressions)

dû aux EI : 27/231 (12%) dans le bras LEN vs 2/208 (1%), dans le bras Placebo

pour autres raisons : (20%, 46/231 dans le bras LEN vs 7%, 14/208 dans le bras Placebo

PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4

800 patients

Thalidomide 50 mg/jour

pendant 2 ans

3 x VAD 3 x PAD

CAD + GCSFCAD + GCSF

MEL 200 + PBSCT

Pour les patients allemands PR MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCT

Pour les patients allemands PR MEL 200 + PBSCT

Allogreffe

Bortézomib 1.3 mg/m2/2 semaines

pendant 2 ans

Randomisation

MM Stade II ou III, Age 18–65

P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40

Taux de réponse

Réponses A=VAD B=PAD

Post HDM1

CR+nCR ≥ VGPR

15%36%

30%61%

Per protocole

CR+nCR ≥ VGPR

34%55%

49%76%

Amélioration des réponses

SD à PR

< VGPR à VGPR

< nCR à nRC

< RC à RC

4%

13%

12%

10%

1%

11%

13%

12%


Présentation axée sur les résultats de la maintenance



Faisabilité maintenance :Bras A, 64% ont reçu la maintenance prévu dont 29% pendant 2 ans, 71% ont arrêté majoritairement pour toxicité (29%), progression (34%)

Bras B, 56% ont reçu la maintenance prévue dont 49% pendant 2 ans,51% ont arrêté majoritairement pour progression (35%) et SEULEMENT 9% toxicité

Effets secondaires G2-4 A B

Neuropathie périphérique 2/4 41% 23%

Infections 53% 64%

Troubles digestifs 17% 23%

Landmark analysis de l’impact de la maintenance après le dernier traitement intensif : Bénéfice de bortézomib vs thalidomide, p = 0.08, donc tendance seulement !!

Landmark analysis de l’impact de la maintenance après le dernier traitement intensif : Bénéfice de bortézomib vs thalidomide, p = 0.08, donc tendance seulement !!


Suivi médian 40 mois

PFS à partir de la dernière autogreffe OS à 36 mois : 70% vs 78%


Amélioration de la PFS et OS dans les sous-groupes de mauvais pronosticpar le bortézomib : insuffisance rénale, t4;14 et del 17p

100

75

50

25

0

Pou

rcen

tage

cum

ulé

0 12 24 36 48

292303

215257

138167

5350

812

mois

A VADB PAD

At risk

A VADB PAD

282303

171165

N F

HR = 0.82 (0.66-1.02), p=0.08

B : Bortézomib

A : Thal

100

75

50

25

0P

ourc

enta

ge c

umul

é

0 12 24 36 48

373371

320336

290306

174191

6379

mois

A VADB PAD

At risk

A VADB PAD

373371

12093

N F

HR = 0.73 (0.56-0.96), p=0.02

B : PAD-Vel

A : VAD-T


Le Bortézomib améliore le pronostic des Myélomes avec gain du 1q21 et t(4; 14) : Essai HOVON-65/GMMG-HD4

H. Goldschmidt et al., ASH 2010, # 305

VAD (N = 127) PAD (N = 131)

del 17pt(4; 14)gain 1q21

12%16,3%33,1%

6,4%13,4%34,4%

PFS (mois)t (4; 14)Pas de t (4; 14)gain 1q21pas de gain 1q21

18 362241

36403041

OS (à 3 ans)t (4; 14)pas de t (4; 14)gain 1q21pas de gain 1q21

39%79%59%

-

76%87%83%

-

VAD x 3 – autogreffe – entretien par thal 50 mg/j x 2 ansVAD x 3 – autogreffe – entretien par thal 50 mg/j x 2 ans

PAD x 3 – autogreffe – entretien par bortézomib x 2 ansPAD x 3 – autogreffe – entretien par bortézomib x 2 ansR

NB : effet possiblement favorable du bortézomib sur la SSP des patients avec del 17p mais pas assez de patients

Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone : Protocole NCIC CTG MY.10

332 patients randomisés, âge médian 58 ans, 2 bras équilibrés

Objectif principal : OS

Objectifs secondaires : PFS, qualité de vie(QoL), toxicités et incidence de TVP.

AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39

Stade I-III < 70 ansMaladie stable au minimum

1 an après début du traitement

Surveillance

Thalidomide 200 mg/j

Prednisone 50 mg1 jour sur 2

Jusqu’à progressionou 4 ans

Inclusion

CRPRSD

Stratification selon âge (<ou> 60 ans) ET réponse post -greffe (RC ou non)

Randomisation dans les 30 à 100 j

Mel 200 +

Autogreffe

Suivi médian 4 ans



PFS médiane 28 vs 17 moisà 4 ans, 32% vs 14%

OS médiane non atteinte vs 5 ans à 4 ans, 68% vs 60%50 décès dans le bras T/P vs 61 dans le bras observation OS médiane similaire à la rechute grâce au rattrapage

PFS OS

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80

166166

139124

9660

6231

4318

2311

117

72

20

HR = 1.81

p < 0.0001

Thalidomide/prednisone

Observation

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80

HR = 1.29

p = 0.18

Thalidomide/prednisone

Observation

166166

158156

125122

9586

7464

5344

2827

1314

21

Temps à partir de la randomisation (mois)Temps

Pas d’impact de la RC ni de l’âge mais seulement 14% de RC post-greffe

Traitement reçus à la rechute :

LEN 39% vs 34%,

THAL 13% vs 22%,

BOR 50% vs 46%


OS après la rechute

0

20

40

60

80

100

0 10 30 40 60 70

Median Thal/pred = 27,7 mois

Median Observation = 34,1 mois

Mois à partir de la date de progression

97122

5484

3355

2037

1018

18

%


Toxicités non hématologiques

Grade 3/4 T/P observ

Neuropathie périphérique

10% 1%

TVP 7% 0

Fatigue 7% 2

Qualité de vie

Aggravation T/P observ

physique 34% 21%

Cognitif 54% 41%

Global 40% 26%



157/166 patients ont diminué le THAL en médiane à 3,5 mois

134/166 patients ont arrêté le THAL en médiane à 16 mois

Entretien par thalidomide améliore la PFS, mais pas la survie, et altère qualité de vie

Lénalidomide Plus Dexaméthasone suivi d’une autogreffe précoce, sous-analyse de l’ ECOG E4A03 Randomized

D. Siegel, ASH 2010, # 38

Etude post hoc, rétrospective, de la survie globale (OS) par groupes d’âge, stratifiée sur greffe précoce (après 4 cycles) ou non, des patients inclus dans l’essai lénalidomide + fortes doses de Dexaméthasone (LD) vs Lénalidomide + faibles doses de Dexaméthasone (Ld)

Du fait des effectifs , focus sur les moins de 65 ans

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 1212 2424 3636 4848

Survie sans progression

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 1212 2424 3636 4848

Early SCT Non (n=131) 37.72 (24.74, NA)Early SCT Oui (n=64) NA (NA, NA)Early SCT Non (n=131) 37.72 (24.74, NA)Early SCT Oui (n=64) NA (NA, NA)

Early SCT Non

(n=131)Early SCT Oui (n=64)

Early SCT Non


94

55

94

55

43

38

43

38

18

4

18

4

0

0

0

0

MoisMois

Early SCT Non


Early SCT Non


132

58

132

58

122

64

122

64

52

34

52

34

0

0

0

0

Pro

bab

ilit

éP

rob

abil

ité

Log rank test Chi2 = 2.188 (p>0.139)Log rank test Chi2 = 2.188 (p>0.139)

Survie globale

Early SCT Non (n=141)Early SCT Oui (n=68)Early SCT Non (n=141)Early SCT Oui (n=68)

Log rank test Chi2 = 6.971 (p>0.008)Log rank test Chi2 = 6.971 (p>0.008)

Evolution chez les patients Age <65 ans

PFS HR 0,5 (0,30-0,84), p= 0,009

OS HR 0,47 (0,22-1,01), p= 0,054 Chez les patients de

moins de 65 ans, l’autogreffe précoce

après traitement d’induction par Len-Dex

donne des résultats supérieurs

à autogreffe retardée

Chez les patients de moins de 65 ans,

l’autogreffe précoce après traitement

d’induction par Len-Dex donne des résultats

supérieurs à autogreffe retardée

EA. Stadtmauer et al., ASH 2010, # 526

Etude de phase III multicentrique

Myélome de haut risque (ß2-microglobuline ≥ 4 mg/l et del 13+)

Randomisation entre : Tandem auto-auto (Melphalan 200 mg/m²) +/- Maintenance

(Thalidomide-Dexaméthasone) Autogreffe (Melphalan 200 mg/m²) + Mini-allogreffe géno-identique HLA

identique (TBI 2 Gy)

710 patients inclus (43 centres USA) dont 85 à haut risque

Autogreffe en tandem avec ou sans maintenance versus autogreffe puis allogreffe non myéloablative (auto-allo) génoidentique dans le myélome de haut risque : Résultats de l’essai BMT-CTN 0102


EA. Stadtmauer et al., ASH 2010, # 526

Pas de bénéfice en survie ni en PFS avec un tandem auto-mini-allogreffe dans les myélomes de haut risque (ß2-microglobuline, del 13)

Bras Auto-Auto(n=48)

Bras Auto-mini-allo(n=37)

p

Compliance à la 2ème greffe 65 % 78 %

Toxicité - Morbidité

TRM 8 % 20 % p=0.3

aGVHD grade III-IV 9 %

cGVHD 48 %

Survie - Progression

PFS (à 3 ans) 33 % 40 % p=0.74

OS (à 3 ans) 67 % 59 % p=0.46

Progression 53 % 33 % p=0.09

Réponse

Réponse (à J56 après la 2ème greffe)57 % VGPR

37 % CR et nCR48 % VGPR

41 % CR et nCR

Autogreffe en tandem avec ou sans maintenance versus autogreffe puis allogreffe non myéloablative (auto-allo) génoidentique dans le myélome de haut risque : Résultats de l’essai BMT-CTN 0102

Double autogreffe avec ou sans maintenance vs auto-mini allogreffe chez les patients à risque standard : Résultats du protocole BMT CTN 0102

A. Krishnan et al., ASH 2010, # 41

Patients standards i.e pas de del 13 en cytogénétique et β2M < 4 436 pts bras double auto vs 189 bras auto-mini allo en réponse identique avant la 1ère greffe 366/436 patients ont reçu la 2nde greffe et 156/189 la mini allo Conditionnement allo TBI 2 Gy, prophylaxie de la GVH par CsA et MMF Résultats habituels : pas de différence d’efficacité mais une toxicité accrue (26% d’ aGVH II-

IV et 47% de cGVH à 1 an)

Progression/Rechute

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Mois

p = 0.41

Auto/Auto, 46% à 3 ans

Auto/Allo, 40% à 3 ans

Treatment-related Mortality

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

p < 0.001

Auto/Auto, 4% à 3 ans

Auto/Allo, 12% à 3 ans

Mois

MM indolent à haut risque de progression : étude multicentrique randomisée de phase III, de l’association Lénalidomide-Dexaméthasone en traitement d’induction suivi d’une maintenance par Len seul vs surveillance

MV. Mateos et al., ASH 2010, # 1935

Myélome Multiple indolent à haut risque de progression en MM symptomatique (>50% à 2 ans) ≥ 10% de plasmocytes médullaires, pic monoclonal >30g/L, >95% de plasmocytes anormaux en immuno-phénotypage, ou un ratio anormal de FLC.

LEN-Dexn=57

SURVn=61

Age 61 (39-89) 65 (42-80)

Plasmocytose médullaire, % 20 21

Pic monoclonal, g/l 32 30

Del13/t(4;14)/t(14;16)/del 17p, %

42/11/5/3 36/14/5/9

Temps à partir du diagnostic, mois

9 (1-60) 6 (1-60)

Nombre de cycles induction, médiane n=4 (range 1-9), durée de la maintenance, médiane = 8 mois (range 1-15)

Essai de phase III, randomisant Len-dex en induction (9 cycles de 21 jours à 25 mg + dexaméthasone 20 mg/j 4 jours J1-4 et 12-15) puis Len seul (10 mg 3 semaines sur 4 tous les mois) en maintenance jusqu’à progression vs surveillance.

Objectif principal : Allongement du temps jusqu’à progression (TTP) 124 patients recrutés entre 10/2006 et 06/2010, 118 évaluables pour cette 2nde analyse intermédiaire.

Taux de réponse en ITT (bras LEN) : Induction ORR=75% dont 51% RP, 12% VGPR, 5% RC et 7% sRC si 9 cycles induction, n=33 : 15% VGPR, 9% RC

et 9% sRC Après la maintenance, n=32 : 6 patients améliorent

leur réponse

Suivi médian de 16 mois (range : 1-33) 4 progressions dans le bras LEN (+ 8 progressions biologiques contrôlées par le LEN) vs 21 dans le bras SURV (11 progressions osseuses)

MM indolent à haut risque de progression : étude multicentrique randomisée de phase III, de l’association Lénalidomide-Dexaméthasone en traitement d’induction suivi d’une maintenance par Len seul vs surveillance

MV. Mateos et al., ASH 2010, # 1935

En termes de toxicités, pas d’EI gr. 4 : anémie gr. 3 : 2%, fatigue gr. 3 : 7%, rash gr. 3 : 2%, TVP 6%

TTP médian : 25 mois

dans le bras SURV vs non atteint dans le bras LEN (p<0.0001)

Pas de différence de survie avec 1 décès dans le bras LEN vs 2 dans le bras SURV

Temps jusqu’à progression (n=118)Suivi médian : 16 mois (1-33)

1.01.0

0.80.8

0.60.6

0.40.4

0.000.00

4040

HR: 6.7 95%IC(2.3-19,9) ; p<0,0001HR: 6.7 95%IC(2.3-19,9) ; p<0,0001

Sans traitementTTP médian : 25 mois Sans traitementTTP médian : 25 mois

Len-dexLen-dex

0.20.2

30302020101000

Mois après inclusionMois après inclusion

2 patients Progressions symptomatiques 2 patients Progressions symptomatiques

1 patient Arrêt après le 1er cycle1 patient Arrêt après le 1er cycle1 patient Arrêt après le 8ème cycle1 patient Arrêt après le 8ème cycle

Un traitement précoce par Len Dex retarde certes la progression en myélome symptomatique mais modifie t’il la survie ? Suivi médian trop court

TRAITEMENT INITIAL ET MAINTENANCE SUJET ÂGÉ

Phase III testant différents schémas d’induction comportant du Bortézomib suivi d’un entretien par Bortézomib (sujets ≥ 65 ans)

% Vel dex N = 100 Vel Thal dex N = 100 Vel Mel pred N = 100

Induction Entretien Induction Entretien Induction Entretien

ORR 68 71 78 79 71 73

CR + nCR 24 31 36 38 31 34

≥ VGPR 36 39 44 47 40 44

PFS (mois) 13,8 18,4 17,3

NeuropathieG ≥ 3

15 5 26 6 20 2

VD : Vel (1,3 mg/m2) Dex X 8VD : Vel (1,3 mg/m2) Dex X 8

RPuis bortézomib

(1,6 mg/m2)hebdo. X 5 semaines

VTD : Vel (1,3 mg/m2) Thal (100 mg) Dex X 8VTD : Vel (1,3 mg/m2) Thal (100 mg) Dex X 8

VMP : Vel (1,3 mg/m2) Mel Pred X 8 VMP : Vel (1,3 mg/m2) Mel Pred X 8

R. Niesvizky et al., ASH 2010, # 619

L’entretien par bortézomib semble améliorer la réponse mais au prix d’une toxicité neurologique importante

Il n’y avait pas de bras comparateur pour la maintenance

L’entretien par Rev (par rapport à MP Rev) diminue de 69% (HR 0.314 ; p< 0.001) le risque de rechute, quelque soit la réponse à l’induction Ne modifie pas la durée de la réponse à une 2ème ligne en cas de rechute À une tolérance acceptable

Phase III testant MP ± Rev suivi d’un entretien par Revchez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed.

A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622

MP, n = 154 MPR, n = 153 MPR-R, n = 152

CR 4% 16% 16%

≥ VGPR 12% 33% 32%

PFS (mois)* 13 14 31

MP x 9 puis placebo jusqu’à progression = MPMP x 9 puis placebo jusqu’à progression = MP

MP Rev (10 mg/j J1-21) puis placebo jusqu’à prog = MPR MP Rev (10 mg/j J1-21) puis placebo jusqu’à prog = MPR

MP Rev (10 mg/j) puis Rev (10 mg/j J1-21) jusqu’à prog = MPR-RMP Rev (10 mg/j) puis Rev (10 mg/j J1-21) jusqu’à prog = MPR-R

• Quelque soit ISS, β 2M, clairance créat., âge• Bénéfice plus marqué chez les pts de 65-75 ans ++• Pas de différence de Survie globale

R

1

*Analyse basée sur des données jusqu’à Mai 2010

Suivi médian 24 mois

Temps (mois)

Pa

tie

nts

(%

)

HR 0.398

p < 0.0000001

PFS Médiane

MPR -R

MPR

MP 13 mois

MPR -R 31 mois

MPR 14 mois

MP

0 5 10 15 20 25 30 35 400

25

50

75

100

0 5 10 15 20 25 30 35 400

25

50

75

100

0 5 10 15 20 25 30 35 400

25

50

75

100

HR 0.804

p = 0.153

Survie sans progression tous patients : 60% de réduction du risque de progression



Survie sans progression tous patients

1

0 5 10 15 20 25 300

25

50

75

100

Temps (mois)

Pat

ient

s (%

)

55

HR 0.314 p < 0.001

MPR -R

MPR

MPR -R

MPR

Lénalidomide en traitement continuMPR

Cycle 10



Analyse de Landmark : 69% de réduction du risque de progression

Analyse de Landmark

L’entretien par lénalidomide, dans un schéma MPR puis R :

diminue de 69% (HR 0.314 ; p< 0.001) le risque de rechute, quelle que soit la réponse à l’induction, quel que soit l’âge

Ne modifie pas la durée de la réponse à une 2ème ligne en cas de rechute

À une tolérance acceptable



CTD

CVAD

MP

CTDa

Entretien par Thalidomide : Essai MRC IX

Pts jeunes

G. Morgan et al., ASH 2010, # 623

Durée médiane de l’entretien : 7 mois (toxicité neurologique +++)

A la rechute 47% ont reçu thalidomide, 30% des nouveaux agents

L’entretien par thalidomide augmente la Survie Sans Progression de 13% (HR: 1,45; p = 0.0003) mais n’augmente pas la Survie Globale

Pts âgés

Thal (50-100 mg/j)jusqu’ à progression

(n=408 pts)

Thal (50-100 mg/j)jusqu’ à progression

(n=408 pts)

pas d’entretien(n=410 pts)

pas d’entretien(n=410 pts)

R

autogreffeR

R

Entretien chez le patient âgé : SYNTHESE

Peut comporter thalidomide, lénalidomide ou bortézomib

Augmente la SSP (lénalidomide, thalidomide, bortézomib)

Pas de donnée sur la survie globale

Attention à la toxicité neurologique (thalidomide, bortézomib)

Induction d’une résistance à la thalidomide (?)

La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore la survie et réduit le risque osseux : Résultats de l’essai MRC Myeloma IX

GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311

Design de l’étude Myeloma IX du MRC :

Intensive

Acide zolédronique (4 mg IV durant 3-4 semaines) +

CT intensive ou non-intensive (n=981)

Acide zolédronique (4 mg IV durant 3-4 semaines) +

CT intensive ou non-intensive (n=981)

Clodronate (1,600 mg/j p.o.) + CT intensive ou non-

intensive (n=979)

Clodronate (1,600 mg/j p.o.) + CT intensive ou non-

intensive (n=979)

Traitement continu par Bi-phosphonates au moins jusqu’à progression

Traitement continu par Bi-phosphonates au moins jusqu’à progression

R

Non-intensive

Acide Zolédronique

CVAD

Acide Zolédronique

CVAD

ClodronateCVAD

ClodronateCVAD

Acide Zolédronique

C-TD

Acide Zolédronique

C-TD

ClodronateC-TD

ClodronateC-TD

MEL-200ASCT

R

Acide Zolédronique

MP

Acide Zolédronique

MP

ClodronateMP

ClodronateMP

Acide Zolédronique

C-TDa

Acide Zolédronique

C-TDa

ClodronateC-TDa

ClodronateC-TDa

- Thal

+ Thal

MAXresponse

- Thal

+ Thal

Tra

item

ent

pro

lon

gé

jusq

u’à

pro

gre

ssio

n

R

R R

N=1,960

Patients nouvellement diagnostiqués MM (stage I, II,

III)



Résultats :

Le zolédronate réduit de façon significative le risque d’événements osseux Moins 26 % par rapport au clodronate HR=0.74, p=0.0004)

A l’induction, quelque soit le bras de traitement Quelle que soit l’extension des lésions osseuses initiales Durant la maintenance

HR (Hazard ratio) en faveur du zolédronate

Réduction du risque

p

Bras intensifOSPFS

0.840.90

16 %10 %

0.0850.173

Bras non intensifOSPFS

0.830.87

17 %13 %

0.0490.065

Effectif totalOSPFS

0.8420.883

16 %12 %

0.01180.0179


Après un suivi médian de 3,7 ans :Quand l’induction comporte de la thalidomide, le bénéfice du zolédronateest optimal sur le taux de réponse, la survie globale et la réduction du risque osseux

Références : Morgan, ASCO 2010, Abstract 8021

Conclusion :

Au total, l’acide zolédronique améliore de façon indépendante la survie des patients, et devient un standard de traitement dans la prise en charge supportive des myélomes de novo

La tolérance est correcte (< 5 % d’ostéonécrose). Se pose la question de la durée optimale du traitement

Lire la publication complète de cet essai : Lancet 2010, dec. 3 online


RECHUTESNOUVELLES DROGUES ET

NOUVELLES ASSOCIATIONS

X. Leleu et al., ASH 2010, # 859

Etude de phase II

Myélomes en progression après ≥ 2 cycles de lénalidomide +/- 2 cycles de bortézomib

Sont inclus des patients réfractaires au bortézomib ET au lénalidomide

Schéma :Bras A : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j J1-21, cycle de 28 jours et dexaméthasone 40

J1, 8, 15, 22

Bras B : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j en continu sur 28 jours et dexaméthasone 40 J1,8,15,22

92 patients inclus, 84 patients analysables


L’étude IFM 2009-02 explore 2 modalités différentes d’administrationdu Pomalidomide (CC4047).

Pomalidomide (CC4047) plus Dexaméthasone faible dose : deux modalités d’administration dans le traitement du Myélome Multiple en rechute : IFM 2009-02

X. Leleu et al., ASH 2010, # 859

Résultats :

Tolérance : Myélo-suppression, pas de neuropathie ni de complication thrombo-embolique

Tolérance :

Le pomalidomide est un nouvel IMiD actif et bien tolérésans résistance croisée avec le lénalidomide

Pas de différence évidente pour la réponse et la survie entre les 2 schémas testés

Bras A (n=43) Bras B (n=41)

Taux de réponse globale 18 (42 %) 16 (39 %)

Temps médian pour meilleure réponse 2 mois (1-9) 1.7 mois (1-9)

Temps jusqu'à progression 7 mois 9. 7 mois

Survie globale (à 6 mois) 88 % 85 %

Pomalidomide (CC4047) plus Dexaméthasone faible dose : deux modalités d’administration dans le traitement du Myélome Multiple en rechute : IFM 2009-02

M. Lacy et al., ASH 2010, # 863

Etude de phase II séquentielle Pomalidomide/Dexaméthasone

Myélomes réfractaires au lénalidomide ET au bortézomib

Schéma :

Bras A : Pomalidomide (p.o.) 2 mg/j, J1=J28 avec dexaméthasone (p.o.)

40 mg J1,8,15,22

Bras B : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j, J1=J28 avec dexaméthasone (p.o.)

40 mg J1,8,15,22


Cette étude explore 2 doses différentes de pomalidomide

Pomalidomide plus Dexaméthasone faible dose dans le Myélome Réfractaire au Bortézomib et Lénalidomide : Comparaison de deux doses

M. Lacy et al., ASH 2010, # 863

Pom/Dex dans les myélomes en rechute (Lacy, JCO, 2009)Pom/Dex dans les myélomes réfractaires (Lacy, Leukemia, 2010 online)

Références :

Résultats :

Pomalidomide permet d'obtenir un taux de réponse entre 40-49 %, y compris chez des patients réfractaires au bortézomib et au lénalidomide

Pas de bénéfice évident à utiliser 4 mg plutôt que 2 mg/j

Bras A (n=35) Bras B (n=35)

Taux de réponse globale 49 % 40 %

Durée médiane de réponse 12 mois ND

Temps médian pour meilleure réponse

1 mois (1-4) 1.7 mois (1-6)

Survie globale à 6 mois 78 % 69 %

Toxicité de grade III-IV 49 % 66 %

Pomalidomide plus Dexaméthasone faible dose dans le Myélome Réfractaire au Bortézomib et Lénalidomide : Comparaison de deux doses

PG. Richardson et al., ASH 2010, # 864

Etude de phase I-II multicentrique randomisée en ouvert avec escalade de dose

Myélome réfractaires ou en rechute ayant déjà reçu un traitement incluant lénalidomide ET bortézomib

Schéma de la phase I :Pomalidomide 2, 3, 4, 5 mg/j, J1-21, cycle de 28 jours et ajout de dexaméthasone 40 mg/ semaine après 4 cycles, en l’absence de réponse ou progression

Neutropénie/anémie = événement de grade 3-4 le plus fréquent

Pomalidomide seul ou en association à Dexaméthasone faible dose dans le myélome en rechute et réfractaire ayant déjà reçu Lénalidomide et Bortézomib : Résultats d’un étude de phase 1/2


PG. Richardson et al., ASH 2010, # 864

Taux de meilleure réponse (≥ PR) au pomalidomide seul : 18 %

Temps médian pour meilleure réponse : 16.1 semaines

Durée médiane de réponse : 20.1 semaines

Durée médiane de PFS : 20.1 semaines

Durée médiane d'OS : 79.6 semaines

28% étaient réfractaires à carfilzomib

PR > 27 % et MR > 95 %

Etude de phase II : 221 patients inclus. Analyse en cours

La réponse obtenue avec le pomalidomide est durable

Il est possible de ré-induire une réponse en ajoutant la dexaméthasone

Pomalidomide seul ou en association à Dexaméthasone faible dose dans le myélome en rechute et réfractaire ayant déjà reçu Lénalidomide et Bortézomib : Résultats d’un étude de phase 1/2

Pomalidomide et Dexaméthasone dans l’amylose AL :Etude de phase II

A. Dispenzieri et al., ASH 2010, # 987

Chez les patients atteints d’amylose en rechute ou réfractaires (43% aux IMiDs)avec maladie mesurable, atteinte d’organe symptomatique, PS 0 à 2,pas de cytopénie préexistante et créatinine< 25 mg/L.

Pas de patient avec neuropathie grade 3/4 ni NYHA=III ou troponine>0,1 µg/mL

Pomalidomide 2 mg/j 28j/28 et dexaméthasone 40 mg/semaine + ASA

33 patients inclus et 32 évaluables, 43% réfractaires aux IMiDsAtteinte cardiaque, n=27 dont 3 stade I, 21 stade II et 7 stade III de la Mayo

rénale, n=12 neurologique, n=8

Réponse hématologique globale= 41% dont 9% VGPR et 31% RPRéponse d’organe chez 5 patients (3 cardiaques et 2 rénales)

Durée médiane de réponse = 8,3 mois (0,9-16,8)

Toxicité hématologique au premier plan avec 31% neutropénie grade 3/426% infection, 23% fatigue, 6% neuropathie

Pomalidomide et Dexaméthasone dans l’amylose AL :Etude de phase II

A. Dispenzieri et al., ASH 2010, # 987

Suivi médian 10 mois (1-21), 25 patients vivants

Survie globale et PFS En fonction de l’atteinte cardiaque

0

20

40

60

80

100

% R

éuss

ite

0 6 12 18 24

OS

PFS

OS à 12 mois : 77% (95%CI: 62-95)

PFS à 12 mois : 59% (95%CI: 42-82)

Mois

0

20

40

60

80

100

% R

éuss

ite

0 6 12 18 24

12 mois OS:

Stade I : 100%

Stade II : 73% (95%CI:52-100)

Stade III : 71% (95%CI:44-100)

Mois

Résultats intéressants chez ces patients le plus souvent réfractaires aux IMiDs

D. Siegel, et al., ASH 2010, # 985

Phase II PX171-003, Carfilzomib monothérapie chez les patients atteints de Myélome en rechute ou réfractaires

266 patients inclus progressifs après leur dernier traitement, en rechute après au moins2 lignes de traitement ; 73% réfractaires au bortézomib.Nombre médian de lignes de traitements antérieurs= 5 (1-20), 28% de patients avec cytogénétique défavorable, 77% neuropathie préexistante

Objectif primaire : ORR

Carfilzomib pour 12 cycles C1 20 mg/m² puis 27 mg/m² J1, 2, 8, 9, 15, 16 /28 jours IV

Réponses, n=257 n (%)

CR 1 (0.5)

VGPR 13 (5)

PR 48 (19)

ORR 62 (24)

16% des patients ont reçu les 12 cycles prévus.12% d’arrêt de traitement pour toxicités, 57% pour progression

Taux de réponse globalement identiqueQuelque soit les sous-groupes de patients

Toxicités grade 3/4, n=266 (%)

Thrombopénie 27

Anémie 22

neutropénie 10

fatigue 7

Neuropathie périphérique <1

Efficacité en monothérapie chez des patients déjà lourdement traités justifiant le développement d’associations avec les IMiDs et la dexaméthasone

D. Siegel, et al., ASH 2010, # 985

Durée de réponse : 8, 3 mois (6,2 -10,3)

OS Globale médiane : 15,5 mois (12,7-19)PFS Globale médiane : 3,7 mois (2,8-4,6)

VGPRPRMRSDPD

11.68.88.13.60.5

PFS Médiane en fct de la réponse

34% des pts

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

port

ion

de p

atie

nts

sans

Pro

gres

sion

0 4 8 12 16

PFS (mois)

VGPRPRMRSDPD

ND

ND

ND

12.7

5.3

OS Médiane en fct de la réponse

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

port

ion

de p

atie

nts

sans

Pro

gres

sion

0

Mois suivant l’inclusion

5 10 15 20 25

Phase II PX171-003, Carfilzomib monothérapie chez les patients atteints de Myélome en rechute ou réfractaires

P. Richardson et al., ASH 2010, # 986

Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dosede Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou réfractaire (patients naïfs de Len)

Ac monoclonal humanisé Anti CS1 (protéine de surface d’expression réduiteaux plasmocytes et cellules NK), activité augmentée en association avecle lénalidomide et la dexaméthasone

Etude multicentrique randomisant 2 doses d’elotuzumab : 10 (n=31) ou 20 (n=32) mg/kg+ REV 25 mg/j 21/28 et dexaméthasone 40 mg/sem. jusqu’à progression avec prémédication par methyl-prédnisolone (50 mg IV), diphenhydramine(25–50 mg PO ou IV) ou équivalent, ranitidine (50 mg IV) ou équivalent,et paracétamol (650–1000 mg p.o.) 30 à 60 minutes avant l’injection

Objectif primaire: efficacité avec taux d’ORR

Objectifs secondaires : toxicité, PFS…

Déterminer la dose optimale d’elotuzumab


Réponses Thal antérieur Bor antérieur

Elotuzumab 10

Elotuzumab 20

Elotuzumab 10

Elotuzumab 20

Pts, n (%) 19 18 18 16

sRC/RC 1 (5) 1 (5) 2 (11) 1 (6)

VGPR 5 (26) 4 (22) 7 (39) 3 (19)

≥ PR 17 (90) 12 (67) 15 (83) 10 (63)

Efficacité

Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dosede Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou réfractaire

Résultats très intéressants chez ces patients en rechute ou réfractaires, quelque soit le nombre de ligne de traitement antérieur, mais naïfs pour le lénalidomide.

Réponse rapide en médiane entre 0,9 à 1,7 mois


Non hématologiques n (%)

Crampes 32 (51)

Fatigue 26 (41)

Fièvre 21 (33)

Diarrhée 20 (32)

Nausées 20 (32)

Toxicités

Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dosede Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou réfractaire

56 % des patients ont 1 EI de grade 3 ou plus, 24% reliés à l’elotuzumabImportance de la prémédication pour la tolérance

Dose recommandée d’elotuzumab 10mg/kg pour la phase III à venir début 20101

Hématologiques n (%)

Anémie

grade 3/4

16 (25)

5 (8)

Neutropénie

grade 3/4

14 (22)

9 (14)

Thrombopénie

grade 3/4

12 (19)

8 (13)

P. Moreau et al., ASH 2010, # 312

Etude internationale multicentrique de phase III multicentrique internationale randomisée (MMY-3021)

Myélome en rechute ou progression après une 1ère ligne, naïfs de bortézomib 222 patients (53 centres dans 10 pays) inclus, stratifiés selon le stade ISS et le

nombre antérieur de traitements

SC :Bortézomib 1.3 mg/m2, days 1, 4, 8, 11

si ≤ PR après 4 cycles :Ajout 20 mg Dex,

J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12

SC :Bortézomib 1.3 mg/m2, days 1, 4, 8, 11


J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12

IV :Bortézomib 1.3 mg/m2, J 1, 4, 8, 11


J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12

IV :Bortézomib 1.3 mg/m2, J 1, 4, 8, 11


J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12

1

8 cycles prévus2R

Comparaison de l’administration sous-cutanée et intraveineuse de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute : Etude MMY-3021




Objectif primaire :

Réponse en %(après 4 cycles de Bortézomib)

Bortézomib IV (N=73)

Bortézomib SC (N=145)

ORR (CR + PR) 42 42

CR 8 6

≥VGPR (CR + nCR + VGPR) 16 17

Etude PK/PD :

Les 2 voies d’administration (SC et IV) sont équivalentes en termes :

D’exposition systémique au bortézomib (AUC médian) (PK)

D’inhibition du protéasome 20 S (PD)


Tolérance : Meilleur profil de tolérance avec la voie (SC)

Bortézomib (SC) : Une alternative intéressante à la forme (IV), garantissant une efficacité et un profil pharmacocinétique identiques au bortézomib « traditionnel » et moins toxique !!!

Bortézomib IV (N=74)

Bortézomib SC (N=148)

p

Polyneuropathie, % 53 38 0.04

Grade 2, % 41 24 0.01

Grade 3, % 16 6 0.03

Références : Moreau, Haematologica, 2008 : Résultats de l’étude de phase I Velcade (SC)


Bortézomib hebdomadaire plus Temsirolimus (inhibiteur de mTor) chez les patients réfractaires ou en rechute :Résultats finaux étude de phase I/II

I. Ghobrial et al., ASH 2010, # 990

Objectif primaire : réponses partielles ou mieux 20 patients inclus dans la phase I et 43 dans la phase II,

pouvant être réfractaires au bortézomib (n=32) Nombre médian de lignes de traitement = 5 (1-11) phase I et 4 (1-14)

phase II Pas de dexaméthasone autorisée

Dose level, N=20 Traitement , 1 cycle = 35 jours

Level 1 3Bortézomib 1.3 mg/m2 J1, 8, 15 et 22.

CCI-779 15 mg J 1, 8, 15, 22 et 29

Level 2 3Bortézomib 1.6 mg/m2 J1, 8, 15 et 22

CCI-779 15 mg J1, 8, 15, 22 et 29

Level 3 5Bortézomib 1.3 mg/m2 J1, 8, 15 et 22

CCI-779 15 mg J 1, 8, 15, 22 et 29

Level 4* 9Bortézomib 1.6 mg/m2 J1, 8, 15 et 22

CCI-779 15 mg J1, 8, 15, 22 et 29

* 1 DLT = décès sur choc septique* 1 DLT = décès sur choc septique

Bortézomib hebdomadaire plus Temsirolimus (inhibiteur de mTor) chez les patients réfractaires ou en rechute :Résultats finaux étude de phase I/II

I. Ghobrial et al., ASH 2010, # 990

33% de RP ou mieux dans la phase II dont 5% de RC, 9% VGPR et 19% RPPour les patients réfractaires au bortézomib: 9 % de RP

Toxicités de grade 3/4 gérables, principalement hématologiques avec 48% thrombopénie, 36% neutropénie, 26% anémie, 9% diarrhée et 0 neuropathie. A noter, 34% de neuropathie de grade 1/2

Toxicités de grade 3/4 gérables, principalement hématologiques avec 48% thrombopénie, 36% neutropénie, 26% anémie, 9% diarrhée et 0 neuropathie. A noter, 34% de neuropathie de grade 1/2

OS médian à 11,4 moisavec 3 décès pendant le traitement

OS médian à 11,4 moisavec 3 décès pendant le traitementPFS médiane à 5,6 moisPFS médiane à 5,6 mois

0.0

0.4

0.2

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20

Mois

0.0

0.4

0.2

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20

Mois

Take home messages

Sujets jeunes Induction : plusieurs schémas éprouvés : VTD, VRD, Rev dex

et des challengers (carfilzomib+lénalidomide+dexaméthasone) L’indication d’autogreffe demeure (pour l’instant)

Consolidation = nouveau standard (?). Entretien post-greffe = nouveau standard (?).

Lénalidomide : réduction du risque de progression de 50% à 60%

Bortézomib aussi efficace que le thalidomide Pas de différence sur la survie globale Allogreffe : encore une étude négative

Sujets âgés Un entretien est à considérer sérieusement = nouveau standard (?).

Lénalidomide : réduction du risque de progression de 70%

Bortézomib et thalidomide efficaces mais attention à la neuropathie

Suivi médian trop court pour observer une différence sur la survie globale

Rechutes Efficacité démontrée du pomalidomide chez des patients lourdement

traités, réfractaire au lénalidomide et bortézomib

Appréciation du pronostic La cytogénétique demeure.

L’évaluation moléculaire de la réponse est pronostique (SSP)

Avenir Le bortézomib pourra être administré par voie SC

Très nombreuses molécules en développement : la difficulté sera de définir une stratégie pour les intégrer dans notre arsenal thérapeutique

LE MYELOME MULTIPLE Coordinateur Coordinateur : Pr Philippe MOREAU Rédacteurs Rédacteurs : Dr...

Documents

Transcript of LE MYELOME MULTIPLE Coordinateur Coordinateur : Pr Philippe MOREAU Rédacteurs Rédacteurs : Dr...