L’antibiothérapie dans l’infection cérébrale : du ... · PDF...

L’antibiothérapie dans l’infection cérébrale :

du choix à l’administration

-  Mortalité des méningites inchangée depuis 40 ans

-  Augmentation des CMI aux ATB

-  Infections Nosocomiales

- Le LCR est un milieu immuno-incompétent

- Absence d anticorps

- Faible activité opsonisante

- Phagocytose inopérante

- [ATB]LCR > 10 x CMB

Intérêt de la pharmacocinétique des Antibiotiques

Noyau

Micr

ovillo

sité

Jonc

tion

serré

eZon

ula

adhé

rens

ce

HématieLame basale

Ép

ith

éli

um

Ch

oro

ïde

Cap

illa

ire

Ventricule

Endothélium

Barrière Hemato-Encephalique (BHE)

Neutrophiles

Monocytes

Lymphocytes

Lumière Vasculaire

Péricyte

CelluleEndothéliale

Jonctions Serrées

Astrocyte

Membrane Basale

Neurone

Microglie

Astrocyte

SANG

Cerveaux

Jonctions Serrées

Cellules Endothéliales

Membrane BasaleEncephalique

Neutrophiles

Monocytes

Lymphocytes

Lumière Vasculaire

Péricyte

CelluleEndothéliale

Jonctions Serrées

Astrocyte

Membrane Basale

Neurone

Microglie

Astrocyte

SANG

Cerveaux

Jonctions Serrées



Barr

ière

Hem

ato

-ence

phaliq

ue

Barrière Hemato-Cérébrale Barrière Hemato-Liquidienne

n /patient (%) /drain (%)

Sundbarg et al. 1972 938 10,3 9,7

Narayan et al. 1982 207 9,2 9,2

Mayhall et al. 1984 172 11 8,9

Sundbarg et al. 1988 540 10 10

Ohrstrom et al. 1989 256 10,5 10,5

Winfield et al. 1993 177 5,1 4,9

Paramore et al. 1994 161 5,6 3,6

Holloway et al. 1996 584 10,4 8,6

Guyot et al. 1998 274 7,3 7,3

Alleyne et al. 2000 308 3,9 3,9

Lyke et al. 2001 157 5,6 7,1

!"#$%&'"()&*+&%,'-&#'./0'

8% des patients ont une infections sur DVE

Demie-vie (Heure)

Lapin Homme

LCR Sang LCR Sang

Ampicilline 0,8 0,5 3,6 1,4

Cefotaxime 1,0 1,0 9,3 1,7

Ceftriaxone 8 3,5 16,8 10,9

Gentamycine 2,3 0,9 ND 3

Vancomycine 8 2,5 ND 8

Trovafloxacine 3,8 2,7 10,7 14,4

Demie-vie (Heure)

Lapin Homme

LCR Sang LCR Sang


Cefotaxime 1,0 1,0 9,3 1,7




Trovafloxacine 3,8 2,7 10,7 14,4 Dacey RG et Sande MA, AAC 1974

Lustar et coll. CID 1998

Modèles Expérimentaux

Études de la pénétration des ATB dans le LCR

Homme

LCR Sang

3,6 1,4

9,3 1,7

16,8 10,9

ND 3

ND 8

10,7 14,4

Demie-vie (Heure)

Lapin Homme

LCR Sang LCR Sang


Cefotaxime 1,0 1,0 9,3 1,7




Trovafloxacine 3,8 2,7 10,7 14,4

Demie-vie (Heure)

Lapin Homme

LCR Sang LCR Sang


Cefotaxime 1,0 1,0 9,3 1,7




Trovafloxacine 3,8 2,7 10,7 14,4 Dacey RG et Sande MA, AAC 1974

Lustar et coll. CID 1998

Modèles Expérimentaux



Chez l’Homme

Variabilité Interindividuelle ++++

Fosfomycine n=6 infectés Plousler et al. JAC 2004

Levofloxacine n=10 non infectés Pea et al. AAC 2003

Linezolid n=14 infectés Myrianthef et al. AAC 2006

Linezolid n=4 infectés Beer et al. AAC 2007

Ofloxacine n=6 non infectés Nau et al. AAC 1994

Ceftazidime n=8 non infectés Nau et al. AAC 1996

Cefotaxime n=6 non infectés Nau et al. ACC 1993

Heures

Plasma

LCR ventriculaire Ceftazidime 3g

Nau R. et Coll., AAC 1996; 40:763-6

Tmax Plasma

Tmax LCR ∆T


•  CLCR/CPlasma :

•  AUCLCR/AUCPlasma

Temps de Prélèvement ?

- Cefepime: Saez Llorens X et coll., AAC 1995

30 min : 9% 8 hrs : 67%

- Meropenem: Dagan R et coll., JAC 1994

< 2 hrs : 7,8% > 2 hrs : 23,9%

- Estimation fiable du passage

- Difficile en clinique

Facteurs influençant le passage de la BHE

•  Caractère Lipophile ou Hydrophile

•  Poids Moléculaire

•  Taux de Fixation aux Protéines Plasmatiques

•  Degrés de Ionisation

•  Existence d un Transport Actif

•  Degrés d Inflammation méningée

•  Circulation du LCR

Caractère Lipophile ou Hydrophile

Lipophiles

Antibiotiques

hydrophiles

Rifampicine

Métronidazole

Fluoroquinolones

Phénicolés

Pénicillines

C3G

Glycopeptides

Aminosides

Linezolid

ATB Lipophiles => [C] LCR élevées et passage rapide

!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%

01234567894:1+;<<5=>?@

Fracas et al., AAC 2014 58:1019-1024

brain extracellular fluid (ECF)

Plasma

ECF

Microdialyse

AU

CLC

R/A

UC

Pla

sma

Nau R. et coll., J Neurol Sci 1994

Cœfficient de partition Octanol / Eau x10-3

V Poids Moléculaire

Caractère Lipophile ou Hydrophile

Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique

Teicoplanine 1885 90% Vancomycine 1450 10%

Rifampicine 822 85% Dicloxacilline 470 98% Oxacilline 435 97% Cloxacilline 435 95% Methicilline 380 49% Linezolid 337 31% Fosfomycine 138 10%

Teicoplanine

PM:1885

Vancomycine

PM:1450

Poids Moléculaire

BHE

LCR Sang

Linezolid

PM:337

Linezolid




Vancomycine

PM:1885

PM:1450

PM:337

Rifampicine 822 85%Dicloxacilline 470 98%Oxacilline 435 97%Cloxacilline 435 95%Methicilline 380 49%

Fosfomycine 138 10%

Poids Moléculaire Teicoplanine

Linezolid

Vancomycine

PM:1885

PM:1450 PM:1450

PM:337

Teicoplaninenine

Fixation Protéines Plasmatiques




Oxacilline

Dicloxacilline

PM:380

PM:435

Teicoplanine 1885 90%Vancomycine 1450 10%

Linezolid 337 31%Fosfomycine 138 10%

Pénicillines M

Dicloxacilline 470 98%Oxacilline 435 97%Cloxacilline 435 95%Methicilline 380 49%

Rifampicine 822 85%

Pénicillines M

Methicilline


illine

PM:

PM:3

PM:470

Poid Moleculaire (g/mol) Fixation Proteique

Teicoplanine 1885 90%

Vancomycine 1450 10%

Rifampicine 822 85%

Dicloxacilline 470 98%

Oxacilline 435 97%

Cloxacilline 435 95%

Methicilline 380 49%

Linezolid 337 31%

Fosfomycine 138 10%

Méthicilline : Fixation Protéique 49%

Dicloxacilline : Fixation Protéique 98%

Conce

ntr

atio

n L

CR

(µ

g/m

l)

80 mg/kg


35%

95%

Cefotaxime

Fraction totale Fraction libre

Fixation Protéique AUCLCR/AUCPlasma

12±6 %

1±0,5 %

R Nau et al. AAC 1993

n=7

n=6


% de passage BHE

Ceftriaxone

Forme libre plasmatique

µ g/m

l

0

20

40

60

F Scaglione et al. JAC 1990

h0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6

35%

95%

Cefotaxime

Fraction totale Fraction libre

Fixation Protéique AUCLCR/AUCPlasma

12±6 %

1±0,5 %

R Nau et al. AAC 1993

n=7

n=6


% de passage BHE

Ceftriaxone

Forme libre plasmatique

µ g/m

l

0

20

40

60

F Scaglione et al. JAC 1990

h0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6

Au moins 3g/j

A8BC12+$BD1C2+/6E+F<<G+Pharmacodynamie ATB dans LCR

AA88BBCC11

Zhao et al. Journal of Clinical Pharmacology 2014 54:1180–1187

(2g x2)

N=22

Rôle de l Inflammation méningée

Augmentation des vésicules de pinocytose

Lié a l action des cytokines et des radicaux libres

Neutrophiles

Monocytes

Lymphocytes

Microglie

Astrocyte

SANG

Cerveaux

Jonctions Serrées



Neutrophiles

Monocytes

Lymphocytes

Microglie

Astrocyte

SANG

Cerveaux

Jonctions Serrées



LymphocytesLymphocytes

EncephaliqueEncephalique






EncephaliqueEncephaliqueEncephaliqueEncephalique

(15-17% sur modèle in vivo)

Ouverture des jonctions serrées

'1H31E+ '1H31E+

I8B=+

I8B=+

A-)+6BD1C2J+A-)+B4B+6BD1C2J+

K-L+A-)+MN=>5:O+

K-L+A-)+MN=>5:O+

A-)+6BD1C2J+A-)+B4B+6BD1C2J+

F<+5=>P=+ Q<+5=>P=+

12'!"'34'5'464'!"'47'5'

R8BC45SC6B1+M'S734T@6:1O+

04U6V4U8C6B1+M:6T4T@6:1O+

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A 6BV8558Y4B+5JB6B=J+8H=51B21+:8+TJBJ238Y4B+71E+8BYZ64Y[H1E+

)X:1+71+: $BV8558Y4B+5JB6B=J1+

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Non Infectés Infectés

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MBbcO + +++++++++++++MBbdO+

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daG±;a\+N=>5:+


•  Phase initiale des Méningites à N. meningitidis ou S pneumoniae

•  Infection sur Dérivation Ventriculaire

•  Encéphalite Septique sur Endocardite

•  Abcès Cérébraux

•  Encéphalite à Listeria monocytogenes

•  Corticothérapie ?

Circonstances de faible inflammation méningée (Protéinorachie <1g/l)


Corticothérapie : Peu d implication en clinique

Ceftriaxone (3g/j) Ceftriaxone (3g/j) + Dexaméthasone

Buke et al. IJAA 2003

. Même délai de stérilisation (Friedland et al. AAC 1993)

. Même concentration au niveau du LCR pour cefotaxime (4,7 – 4,4 µg/ml)

Avec ou Sans dexamethasone

[ceftriaxone]LCR


Corticothérapie : Peu d implication en clinique

Sauf avec grosses molécules

Teicoplanine

PM:1885

Fernandez et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 78–83

Autres Facteurs

•  Circulation du LCR:

- variations importantes de production et résorption

- variation de la dynamique du LCR => variation interindividuelle deT1/2

exemple: Cefotaxime T1/2 5 - 26 heures (Nau R et coll. AAC 1993)

Président de l’ANARLF

Autres Facteurs





Un employé de la mairie de Marseille

Autres Facteurs





•  Degrés de Ionisation: Faible implication en clinique

- Méningites Bactériennes => Acidification du LCR (pH 6,8) - Acide Faible (Pénicillines,Céphalosporines) plus rapidement éliminés

•  Existence d un Transport Actif: Faible implication en clinique

- Pénicillines >> autres β-lactamines et Quinolones

0

20

40

60

80

100

βlactamines Aminosides Fluoroquinolones Anticocci +

CLCR/CPlasma (%)

Bonne Moyenne Mauvaise

Pénicillines M C1G et C2G Teicoplanine

Acide fucidique Daptomycine

Cyclines

Pénicillines A et G C3G

Carbapenem Vancomycine

Aminoside

Quinolones Rifampicine Phénicolés Imidazolé Linezolid

Diffusion des ATB dans le LCR

<10% 10-20% >30%

Diffusion des cyclines dans le LCR

Cerebrospinal fluid penetration of tigecycline

Plasma

Pallotto et al., Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2014; 46: 69–72

< 1%

Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2014; 46: 69–72

!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%

$"i(-#$&"+IW)+%)(-'(+++++!"#$e-&--$+j+e++R8BC45SC6B1,+\;5=>P=+TH6E+c<5=>P=>k+C4BYBH1+

IH3l16::8BC1+T:8E58Y[H1+,+f<eQ<+m=>5:++

+

!"#$e%ne++

+e++-1D428U651,+\;<eF<<+5=>P=+1B+Q+T36E1+

!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%

Streptococcus pneumoniae

Sensible Résistant T>!MIC 4 g/8 h 99.9% 63.7%

4 g/6 h 99.8% 89.8%

-1D428U651


Microdialyse

!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%

Streptococcus pneumoniae

Sensible Résistant T>!MIC 4 g/8 h 99.9% 63.7%

4 g/6 h 99.8% 89.8%

-1D428U651

Microdialyse


!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%

Microdialyse

!"#$%&'"()&*+&%,'-&#'./0'

!"#$%&'"()&*+&%,'-&#'./0'

<8*GHI"9=9@"&'

Staph. Coagulase - 13

Staph aureus 5

E. Faecalis 1

Acinetobacter 2

E. Cloacae 1

E. Coli 1

P. Aeruginosa 1

S. Marcescens 1

} 76 %

} 24 %

Korinek et al. 2005

!"#$%&'"()&*+&%,'-&#'./0'

Pseudomonas aeruginosa: 4

Escherichia Coli: 4

Proteus mirabilis: 2

Hafnia alvei: 1

Streptocoque agalactiae: 1

Acinetobacter baumanii: 1

Enterobacter aerogenes: 1

Enterobacter cloacae: 1

76 % BG-

n = 222 DVE

<8*GHI"9=9@"&'J":9(&'

$"i(-#$&"+IW)+0!#o)$(A+M/R(O++

+

!"#$e-&--$+j++e++R8BC45SC6B1,+\;5=>P=+TH6E+c<5=>P=>_+C4BYBH1+

IH3l16::8BC1+T:8E58Y[H1+,+f<eQ<+m=>5:++e++A6B194:67+,+c<<5=+U+f>_+M@43E+!00O++

I6+JC4:4=61+7H+E13l6C1+,+T1H+71+I!)0+12+I()0, +++

- Fosfomycine 200 mg/kg – Rifampicine - Fosfomycine 200 mg/kg – Céfotaxime 200 mg/kg/j

+!p1BY4B+"8j+T4H3+D4ED45SC6B1++

Staphylococcus spp 15 jours British Society for Antimicrobial Chemotherapy

Pharmacodynamie ATB dans LCR

Plasma (n=14) LCR (n=9)

CMI (0,5µg/l)

CMI (4µgl/l)

Linezolid

Myrianthef P et coll. AAC 2006 (50)3971-6

AUC 0,7 ± 0,1 LCR/plasma

T>CMI (4µg/ml) 10 heures

14 patients de réanimation DVE infectés



CMI (0,5µg/l)

CMI (4µgl/l)

Linezolid




Temps dépendant

Cottagnoud P et coll. AAC 2000 (46)981-5

Modèle de méningite chez le lapin

BACTERIOSTATIQUE

Beer R et coll. AAC 2007

J&:C#'K'LMN'O2µg/mlP'Q'RR63'5'



CMI (0,5µg/l)

CMI (4µgl/l)

Linezolid




Temps dépendant

Cottagnoud P et coll. AAC 2000 (46)981-5

Modèle de méningite chez le lapin

BACTERIOSTATIQUE

Beer R et coll. AAC 2007

J&:C#'K'LMN'O2µg/mlP'Q'RR63'5'

Attention à l’antagonisme in vitro Vancomycine – Linezolid Chiang FY et Climo M ACC 2003 (47)3002-4

$"i(-#$&"+IW)+0!#o)$(A+M/R(O++

+

!"#$e%ne+8l1C+8CY4B+8BYTS4C68B6[H1++

e  -1q8967651+,+F=+TH6E+\<<+5=>P=>k+C4BYBH1+Mce?=>_O+

e  -1D1T651+,+++++F=+TH6E+ce?=>_++C4BYBH1+

e  0134T1B15+,+\=+TH6E+fec=>_++C4BYBH1+

e  $56T1B15+,++"&"+

+ BGN 21 j British Society for Antimicrobial Chemotherapy

Z4:HE+F=+TH6E+ce?=>k4H3++++++++++/4E8=1+_F+EH3+/R(+Bb+\;+/4BBJ1E+T13E4BB1::1E+

-1q8967651+

<+

\<+

F<+

f<+

Q<+

;<+

c<+

d<+

?<+

S=8#:8' TL!'


60% ± 28%

Imipenem 3g/j LCR : < 1 µg/ml

L8IU8C&(&:#'

+ risque d épilepsie

Meropenem 3 – 6 g/j continue

Meilleure pénétration, pas d épilepsie

A8BC12+$BD1C2+/6E+F<<G+Pharmacodynamie ATB dans LCR

AA88BBCC11

Bb+\;+/4BBJ1E+T13E4BB1::1E+


Bb+\;+/4BBJ1E+T13E4B

Microdialyse

0134T1B151+

A8BC12+$BD1C2+/6E+F<<G+Administration continue

AA88BBCC11

STABILITÉ: influence du délai d’administration

MEROPENEM Pas plus de 6h


AA88BBCC11

ATTENTION A LA STABILITÉ influence de la concentration

12 h d’incubation


AA88BBCC11

6 g/j continue

11 13

/24h /12h /6h

Pas plus de 1,5 g / 50 ml

ATTENTION A LA STABILITÉ influence de la concentration

12 h d’incubation

$"i(-#$&"+IW)+0!#o)$(A+M/R(O++

!"#$e-&--$+j+e++R8BC45SC6B1,+\;5=>P=+TH6E+c<5=>P=>_+C4BYBH1+

IH3l16::8BC1+T:8E58Y[H1+,+f<eQ<+m=>5:++e++A6B194:67+,+c<<5=+U+f>_+M@43E+!00O+

I6+JC4:4=61+7H+E13l6C1+,+T1H+71+I!)0+12+I()0, ++

- Fosfomycine 200 mg/kg - Rifampicine - Fosfomycine 200 mg/kg - Céfotaxime 200 mg/kg/j


!"#$e%ne+8l1C+8CY4B+8BYTS4C68B6[H1

e  -1q8967651+,+F=+TH6E+\<<+5=>P=>k+C4BYBH1+Mce?=>_O+e  -1D1T651+,+++++F=+TH6E+ce?=>_++C4BYBH1+e  0134T1B15+,+\=+TH6E+fec=>_++C4BYBH1+

+

$"i(-#$&"+IW)+0!#o)$(A+M/R(O++



I6+JC4:4=61+7H+E13l6C1+,+T1H+71+I!)0+12+I()0, ++





+

Refaire des PL de contrôle (J2-J3)

Culture et glycorachie N

Si non recherche complications (TDM++)

$"i(-#$&"+IW)+0!#o)$(A+M/R(O++



I6+JC4:4=61+7H+E13l6C1+,+T1H+71+I!)0+12+I()0, ++





+

Staphylococcus spp 15 j BGN 21 j ARRET APRES 3J SI CULTURE NEG

British Society for Antimicrobial Chemotherapy

Refaire des PL de contrôle (J2-J3)

Culture et glycorachie N

Si non recherche complications (TDM++)

#3862151B2+71E+l1B236CH:621E+

RETRAIT DU MATERIEL INCRIMINÉ +++

#3862151B2+71E+l1B236CH:621E+

RETRAIT DU MATERIEL INCRIMINÉ +++

96 % OUI 36 % NON

Succès ATB RETRAIT MATERIEL

96 % OUI

36 % NON

Succès ATB RETRAIT MATERIEL S

Bisnol AL, ASM 1989 93-109

Injections Intra-ventriculaires (Hors AMM) (((HHH AAAMMMMMM)))

Vancomycine intra-ventriculaire:

Vancomycine 10mg/10ml Nacl0.9%

n=3

Pfausler et coll. CID 1997

Vanco

myc

ine [LC

R](µ

g/l)

Heures

Nagl et coll. AAC 1999

Staph Aureus

+ 1 h + 21 h

B Pfausler et al. J Neurosurg 2003


Vancomycine intra-ventriculaire:

Colimycine

Rifampicine

M Pachon-Ibanez et al. AAC 2010

Taux de succès élevé


Colimycine intra-ventriculaire:

Intrathécal 5 à 10 mg/j

+ Intraveineux

-4:65SC6B1+78BE+:1E+5JB6B=621E+g+!C6B124Z8C213+

Taux de succès élevé

Intrathécal g/j gg5 à 10 mg

+ Intraveineux

VJ<'"(GI8W&(GI"*%=8"I&'

R8BC45SC6B1+ +;+r+F<+5=+

+

-4:65SC6B1+ + +\<+5=>+FQ@++4H+;5=+>+\F@+

+

n1B2856C6B1 + +\<+r+F<+5=+

!56P8C6B1++ + +F<+r+;<+5=+Mf<+5=>kO+

!

Pas d intérêt aux injections lombaires Manipulations => Risque de contaminations

Pharmacodynamie ATB dans le Plasma

Concentration dépendant (Aminosides)

Temps dépendant (βLactamines)

Killing Curves

t1 t2 T>CMI

Cmax

Cmin CMI

AUIC

AUC AU

Q.I

Temps

Concentr

ation

Q.I=Cmax/CMI

AUIC=AUC0 24/CMI

T>CMI=T avec C>CMI

ATB

Killing Curves

Conclusions

ATB Lipophiles et de petit PM ATB Bactéricides Administration continue Détermination de la CMI ++ Suivi Thérapeutique : Dosage des ATB dans LCR

Pour les questions merci de les poser à

C. Dahyot, D. Frasca, W Couet et S Marchand

qui sont les vrais spécialistes

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