L’ATHEROTHROMBOSE ou« la cascade infernale »

Service de Médecine Interne - Hôpital Birtraria - El Biar - Alger3ème congrès de la SAMEV

Hôtel Aurassi – Alger - 5 -7 mars 2010

S. ZEKRI, A. HATRI, M. BROURI

50% des décès par maladies chroniques relèvent d’une MCV

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

VIH

Tuberculose

Paludisme

MCV

Cancer

Mies Resp C

DécèsNx103

17.5 M de décès par MCV en 2005

OMS 2005

1 décès sur 3 est dû à une Mie cardiovasculaire ou cérèbro-vasculaire1 évènement cardiaque toutes les 4 secondes1AVC toutes les 4 secondes

L’ATS réduit l’espérance de vie

de 8 à 12 ans après 60 ans

ATS : Pathogénie - Historique • 1740 : Krell parle de « plaque osseuse »

• 1755 : Albrecht von Haller « Athéroma » (athéré en grec….)

• 1852 : Karl Von RokitanskyThéorie thrombotique : Dépôts de produits dérivés du sang (fibrine)

• 1860 : R. VirchowThéorie inflammatoire: remaniements subis par l’intima

• 1908 : Ignatowski - 1913 : Anitschow – ChalatovThéorie de l’imbibition: responsabilité du cholestérol

athérome: imbibition lipidique de la paroi artérielle

• 1930 : Lobstein introduit le terme « Athérosclérose »pour le durcissement de la paroi artérielle

• 1970: Ross et Glomset :Théorie inflammatoire remise au goût du jour �1�

�1�Ross R: N Engl J Med, 1999, 340/ 115-126

2

>2

SIECLES

L’étiopathogénie de l’ATS se heurte à un certain nombre de problèmes non encore résolus:

• Aucune cause authentique de l’ATS n’est encore connue

• Les recherches étiologiques n’ont identifié que des FDR qui ne sont ni nécessaires, ni suffisants, pouvant expliquer au mieux

60% de la maladie athéromateuse

• L’ATS atteint des personnes dont la cholestérolémie est normale ou basse et souvent sans aucun FDR vasculaire classique

Problématique (1)

Problématique (2)

• La plaque d’athérome, véritable foyer d’inflammation chronique, est considérée aujourd’hui comme une réponse à diverses agressions

Si l’inflammation locale ( CRPus ) exprime les remaniements de la plaque

l’inflammation systémiquepourrait être responsable des premières étapes de

la formation, de l’accélération et des complications des plaques athéroscléreuses

• Identifions-nous tous les patients à Haut Risque Vasculaire…….?

Stades du développement de la plaque d’ATS

Fruchart

Endothélium anormalEndothélium normal

Dysfonction

Dysfonction endothéliale: 1ère étape dans le développement de l’ATS

Liao Clin Chem. 1998; 44: 1799-1808

LDLcHTA Diabète

Tabagisme

Vasoconstriction � Adhésion

des plaq/ Leuc

CroissanceMigration des CML

� Dépôt de lipides � clearance

Tonus vasc Inhibe

l’ adhésion des plaq/ Leuc

Inhibe la croissanceMigration des CML

Barrière au LDLc

Modification de l’endothélium vasculaire au cours de l’ATS

Fruchart

Formation de la plaque 1 — Strie lipidique

Formation de la plaque 2 — Core lipidique

L’accumulation de lipides dans le centre de la plaque provoque la mort des cellules

Formation de la plaque 3 — Chape fibreuse

Plus la chape est résistante, plus le risque de rupture de la plaque est faible.

Les macrophages jouent un rôle essentiel dans la fragilisation de la plaque par - Libération de cytokines inflammatoires- Production de facteur tissulaire (augmente le recrutement cellulaire)- Diminution de la resistance de la chape fibreuse

Inflammation de la paroi vasculaire

� résistance de la chape fibreuse

� Recrutementcellulaire

Cellules musculaires lisses

Facteur tissulaireLDL Oxydées (CE+++)

Macrophages

Cytokines

Vulnérabilité de la plaque

• Rôle des macrophages dans la dégradation de la chape fibreuse� Libération de métalloprotéases qui :

- dégradent chape fibreuse entourant le centre lipidique- dégradent le tissu conjonctif situé dans le centre lipidique

Fragilité de la chape fibreuse

Dégradation tissu conjonctif dans le centre lipidique

Sécrétion de métalloprotéases

Vulnérabilité de la plaque :

Formation du thrombus Facteurs etiol.

Stress oxydatif

Plaque athérome

Remaniements infl.

Rupture

Aggregation plaquettaire

De la plaque à la thrombose

L’occlusion partielle est source d’embols cruoriques, qui peuvent provoquer des occlusions vasculaires distales.

Acides gras glucose

PKC

AGE/GENETIQUE

Glu

Vasoconstriction

Adhésion

RecrutementInflammation

�Agrégation PLThrombose

�Chape fibreuseDéstabilisationplaqueStress oxydatif

Acides gras glucose

�NO �TXB2�PGI2 �ET1

�VCAM-ICAMP séléctine

�MCP 1IL6 TNF�

�PAI 1 �FVW�FT �NO

Apoptose CMLV�MMP

Hyperglycémie, augmentation des acides gras et ATS

� Collagénases et métalloprotéases

Perte de la fonction anti-athérogéne des HDL

Infl.chroniqueS.Métabolique

ObésitéDiabète

Augmentation modérée mais permanente des

protéines de l’inflammation

HDL

ApoA1ApoA1 AAApoA1SAAApoA1SAA

CRP , SAA

HDL Anti athérogéne HDL athérogéne

HDL

ApoA1 ApoA1

Ansell et al Circulation 2003Kontush A et al. ; Nat clin Pract cardio vasc Med 2006;3.Chait A et al. ; J lipid Res 2005;46

Copyright ©1997 American Heart Association

Libby, P. et al. Circulation 1997;96:4095-4103

Direct effects of infectious agents on intrinsic vascular wall cells

INFECTION SYSTEMIQUE ET ATS

• LIUBA P.�1�

Infections aigues � oxydation des Ldl � � risque d’ATS dans l’enfance

• CHARAKIDA M. �2�

Les infections aigues sont associées à une dysfonction endothéliale � Rôle important de l’infection dans la pathogénie de l’ATS.

• MADJID M . �3�

L’infection systémique entraine une exagération de l’ inflammation locale ( � inflammatoires+++) au sein des lésions athéromateuses

�1� ( Eur Heart J. 2003; 24�2� (Circulation 2005, 111)�3� ( Tex Heart Inst J. 2007;34 (1) )

Kiechl, S. et al. Circulation 2001;103:1064-1070

ORs of new carotid plaques according to chronic infection status and level of C-reactive protein

Habitants de Bruneck (Bolzano- Italie) – Etude prospective

Forte corrélation entre le développement de nouvelles plaques d’ATS et un taux de CRP >1mg/l. Tendance développement de nouvelles plaques d’ATS + importante chez les sujets porteurs d’infection chronique.

L’ATS est responsable des décès tardifs LES

La mortalité coronarienne représente la 3ème cause de mortalité après les causes rénales et infectieuses au cours du LES.

L’ATS CORONAIRE EST FRÉQUENTE

NEJM 2003;349:2407-15

LES

65 lupiques vs 69 sujets contrôles , sans ATCD de Mie coronaireLes 2 groupes sont similaires en âge , sexe , race

LES PLAQUES CAROTIDIENNESSONT FRÉQUENTES ET PRÉCOCESLES

Roman MJ, et. al. N Engl J Med. 2003;349:2399–2406. [Evidence Level B]

ATS carotidienne infraclinique

� Etude prospective: 98 PR / 98 témoins appariés sur l’âge, le sexe� Bilan des FRV� Echodoppler des carotides � Evaluation de la sévérité de l’affection , du traitement et des

marqueurs de l’inflammation

PR contrôle

Plaques d’athérome 44 % 15 % p<0.001

Conclusion : les patients avec PR ont une prévalence élevée de lésions athéroscléreuses infracliniques indépendamment des FDR traditionnels, suggérant que l’inflammation chronique et probablement la sévérité de l’affection sont athérogènes dans ce groupe de malades .

M.S. Roman et al: ann.intern Med. 2006; 144 : 249-256

PR

Atteinte macrovasculaire asymptomatique

Alkaabi JK et al :rhumatlogy 2003; 42

PR

Groupe PR Groupe contrôle

EIM 0.7 0.62

IPS <1 25% 2.5%

Etude prospective, PR n= 40 vs groupe contrôle Pas de différence significative dans la prévalence de l’HTA- diabète - profil lipidique entre les 2 groupes .

Conclusion : les patients porteurs de PR ont un risque élevé d’atteinte vasculaire asymptomatique, avec une forte prévalence de lésions carotidiennes et de l’AOMI .

ATS accélérée : par quels mécanismes ?

Les cytokines (TNF-�, IL-1�, IL-6) ont plusieurs sites d’action� TNF-� altère l’insulinosensibilité au niveau du muscle� IL-6 et TNF-� stimulent la lipolyse � augmentation des AGL

responsables d’un stress oxydatif.

Circulation�2003;�108:�2957�63

� Une dyslipidémie (� HDL, � TG, LDL petites et denses ) athérogène� Une dysfonction endothéliale avec � des molécules d’adhésion� Un état prothrombotique : (� fibrinogène, � vWF, plaquettes)

Les cytokines interviennent à 2 niveaux dans l’histoire naturelle de l’athérogénése

Médecine/science 2001: 17: 162-9

INFLAMMATION DE LA PR � MCV

Circulation�2003;�108:�2957�63

�Traumatisme pariétal:�Mécanique�Hémodynamique�Chimique,infl.�Infection aigue,chr.�Inflammation syst.

Facteurs de risque endogènes� Génétique�Age� Sexe� Hyperhomocysteinemie

• …..

Facteurs de risque exogènes•Diabète•Hypercholestérolémie•HTA•Tabac …..

remaniements pariétauxDepots lipidiqueProlifération- migration CMLInflammation locale

•

Maladies CV

AGRESSION

Dysfonction endothéliale

Plaque athérothrombose

Stress oxydatif

Atteinte cérébro-Vasculaire

Atteinte artérielle périphérique

24.7%

3.8% 11.8%

29.9%

3.3%

7.4%

19.2% ~26% des patients ont des manifestations

atherothrombotiques dans plus d’un territoire

26.2%†

�1�. Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(Suppl): 227.

Atteinte coronaire

*Data from CAPRIE study (n=19,185)

Particularités topographiques des lésions athéromateuses en fonction des FDR vasculaires

AVC HTA – Diabète- Tabac……

Coronaropathie Dyslipidémie – HTA…..

ATS Aorto-iliaque Tabac – Diabète

ATS fémoro-poplitée Tabac – Diabète

ATS sous-poplitée Diabète - Tabac

CONCLUSION

• L’ATS est actuellement considérée comme un processus inflammatoire, du début de la constitution des 1 ères lésions jusqu’à l’évènement vasculaire….La recherche continue….

• La modélisation de l’athérogénèse au cours de la PR peut s’appliquer à toutes les pathologies inflammatoires chroniques.

• Il n’est pas impossible que dans un futur proche, la mesure de l’EIMau niveau de la carotide ou de l’IPS fassent partie du bilan évolutif d’une pathologie inflammatoire chronique et qu’ ils constituent des éléments décisionnels dans la prise en charge thérapeutique.

Maladiesinflammatoireschroniques

=HAUT RISQUE VASCULAIRE