La Transplantation RénaleLa Transplantation Rénale

Docteur ALLARD Catherine

CHR Bonsecours

Insuffisance rénale

• Baisse du débit de filtration glomérulaire

• Pertes des fonctions endocrines du rein:• ↓ sécrétion d’érythropoïétine• Vitamine 1, 25 OH D3 ( défaut en 1 alpha hydroxylase)• Insuline• Système rénine Angiotensine Aldostérone

Insuffisance rénale: définition

Stades Définitions DFG (ml/min/1,73 m²)

1 Maladie rénale chronique* avec DFG 60

60

2 Insuffisance rénale modérée 30-59

3 Insuffisance rénale sévère 15-29

4 Insuffisance rénale terminale < 15

ANAES , 2002

Le traitement de suppléance extra rénale

• Objectifs• Elimination des toxines urémiques responsables

du syndrome urémique protéines de bas poids moléculaire

Protéines de poids moléculaires moyen

Protéines de haut pois moléculaires

• Régulation hydro-électrolytique• Supplémentation

– Erythropoïétine– Un alpha hydroxylase

Les différentes modalités de traitement

• Hémodialyse

• Dialyse péritonéale

• Transplantation rénale:• Préemptive ( avant qu’un autre traitement ne soit

initié)• à partir d’un donneur cadavérique• à partir d’un donneur vivant

Historique

• 1954:Joseph Murray, John Merril Hartwell Harrison

• Premier succès durable d’une greffe humaine chez deux jumeaux homozygotes

• Jean Hamburger, Louis Michon Jean Vaysse.

• Nécessité de progresser dans le traitement immuno suppresseur:

• Starzl , Denver Colorado ( 1963: azathioprine, corticoides, induction par sérum anti-lymphocytaire)

Historique

• 1968: définition du concept médical et philosophique de la mort cérébrale autorisant le prélèvement d’organes à cœur battant

• 1963Première greffe hépatique

• 1967Première greffe cardiaque (Christian Barnard

au Cap en Afrique du Sud)

Historique

• 1980: Jean François Borel, l’arrivée de la ciclosporine en transplantation.. Malheureusement néphrotoxique

• Années1990 -2000 • Mycophénoate Mofétil: réduction de l’incidence du

rejet aigu• Inhibiteurs de la m-Tor: pour diminuer la toxicité de

la ciclosporine et améliorer la survie du greffon à long terme

• Recherche de nouvelles molécules capables d’induire une tolérance du greffon par l’organisme

Epidémiologie

• Incidence de l’insuffisance rénale en Lorraine: 142pmh (117 ppm en Moselle)

• En France, en 2005, 5232 patients étaient inscrits sur liste d’attente pour 1 transplantation rénale– 2572 ont été transplantés

• En Lorraine, 149 patients étaient inscrits sur liste – 87 ont été transplantés

Groupe sanguin , Rhésus

Système HLA: la carte d’identité tissulaireSystème HLA: la carte d’identité tissulaire

Le donneur

• Origine du greffon• Cadavérique• Donneur vivant• Evolution en France vers la progression des greffes

donneurs vivants, cf loi de Bioéthique du 06/08/2004

• La qualité du greffon et du prélèvement conditionnent la reprise de fonction rénale chez le receveur après la greffe:

• Age du donneur• Co-morbidités (HTA, diabète, cardiopathie ischémique…)• La cause du décès• Les conditions de réanimation (collapsus, choc)• Durée le l’ischémie froide (du clampage au déclampage des

vaisseaux du greffon)

Le donneur vivant

• Avantages:• Identité tissulaire• Programmation de l’acte chirurgical• meilleurs résultats en ce qui concerne la reprise

de fonction rénale chez le receveur

L’agence de biomédecine• Les activités de prélèvement et de greffe mais aussi de procréation,

d'embryologie et de génétique humaines, en France s'inscrivent, dans le cadre juridique de la loi de bioéthique du 6 août 2004, intégrée dans le code de la santé publique. Ces textes sont à l’origine de la création de l'Agence de la biomédecine, agence sanitaire de l'État qui reprend les missions de l'Etablissement français des Greffes, mais assure également des missions d’évaluation, de suivi et de contrôle dans les domaines de la procréation, l'embryologie et la génétique humaines. La nouvelle loi de bioéthique modifie le code de la santé publique en matière de greffe, notamment en associant tous les établissements de santé à l'activité de recensement et de prélèvement, par l’intermédiaire des réseaux. La loi élargit également le cercle des donneurs vivants mais précise que l’autorisation de prélèvement, à l’exception des pères et mères, doit être délivrée par un comité d’experts.La loi de bioéthique encourage les débats publics autour des questions que posent les nouveaux champs d’activité encadrés par l’Agence et veille à la cohérence des politique médicales, ainsi qu’au respect des principes réglementaires et éthiques par la création d’un conseil d’orientation.

Le Receveur

• Envisager une transplantation rénale nécessite de réaliser un bilan:

– De la faisabilité de l’acte chirurgical– Du rapport bénéfices- risques de cette transplantation

Le bilan prégreffe hématologique

• Groupe sanguin ABO, Rhésus

• Carte d’identité tissulaire HLA

• Recherche d’anticorps anti HLA

• Sérologies virales et parasitaire• HSV, CMV• EBV• Hépatite A, B et C ( D)• VIH1, VIH2• Toxoplamose, tréponématose

Le bilan prégreffe: radiologie

• Radiographie pulmonaire• Selon résultat peut être complété par TDM pulmonaire,

fibroscopie LBA

• Evaluation des axes vasculaires:• Echodoppler des axes aorto-iliaques• Angioscanner des axes aorto-iliaques• Ou Angio IRM des axes aorto-iliaques

• Evaluation de la fonction cardiaque• Echographie cardiaque• Echographie de stress• Scintigraphie myocardique• Coronarographie

Radiologie

Evaluation des voies excrétrices urinaires• Cystographie rétrograde à la recherche d’un résidu

post-mictionnel• Echographie de la prostate chez l’homme

• Radiographie pulmonaire• Selon résultat peut être complété par TDM

pulmonaire, fibroscopie LBA• Recherche d’un foyer infectieux profond

• Bilan ORL et stomatologique– Radiographies des sinus et OPT– Recherche d’un foyer infectieux profond

• Bilan gynécologique– Frottis cervico vaginal– Mammographie– À la recherche d’une pathologie néoplasique

• Bilan digestifSelon antécédents

Contre indications à la transplantation rénale

• Chirurgicales ou anesthésiques– Exemple: cardiopathie ischémique sévère

• Pathologie tumorale évolutive– Exemple: cancer pulmonaire

• Pathologie infectieuse en cours– Exemple: cardiopathie ischémique sévère

• Pathologie psychiatrique grave

L’appel de greffe

Le choix du receveur

• Se fait selon:• Groupe sanguin• Degré d’immunisation • Rang de la greffe• Incompatibilités tissulaires• Appariement à l’âge du donneur• Appariement au poids, à la taille• Durée d’attente en dialyse

Notion de score en vigueur depuis 2006: harmonise l’accès à la transplantation ( diminue l’effet centre)

L’intervention

Le traitement immuno- suppresseur

• Objectif: bloquer le système immunitaire au niveau du lymphocyte pour éviter les phénomènes de rejet

• Séquence thérapeutique:• Induction• Traitement d’entretien

Récepteur T

Lymphocyte T auxiliairedu receveur

CD4

HLA II

Fragment antigénique

CPA

Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

Les outils

Les outils

• Plusieurs classes de molécules– Sérums antilymphocytaires polyclonaux

• Globulines de cheval• Globulines de lapin

– Sérums antilymphocytaires monoclonaux• Anticorps anti CD3• Anticorps anti CD25

• Anticalcineurines• Ciclosporine• Tacrolimus

• Inhibiteurs de la mTOR• Sirolimus• Everolimus

• Antimétabolites• Azathioprine• Mycofenolate mofetil

Les outils

Sites d’action des Immunosuppresseurs en Transplantationd’après Ph. Halloran. N Engl J Med 2004 ; 351 : 2715 – 29

Signal 4

Signal 3

Signal 2

Signal 1

Calciumdépendant

Calcineurinedépendant

Fixation du facteur de transcription NFATsur les promoteurs de gènes de cytokines

Le signal 1 d’activation du récepteur T :

Signal 1d’activation

du récepteur T

Anti-calcineurinesCiclosporine (Néoral R )

Tacrolimus (Prograf R )

Les signaux 1 et 2 :Signal 2

decostimulation

Calciumdépendant

Fixation des facteurs de transcription AP-1 et NF-B sur les promoteurs de gènes de cytokines

Calcineurinedépendant

Signal 1d’activation

du récepteur T

MAP kinasesdépendant

StéroïdesPrednisone (Cortancyl R

Solupred R )

Interleukine 2 (mais non interleukine 15)

Expression de la chaîne du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25)

Les signaux 1 et 2 :Signal 2

decostimulation

Signal 1d’activation

du récepteur T

IL 2

Synthèse de Cytokines :

Le signal 3 :

signal de progression du cycle cellulaire

G1S

mTOR• Synthèse de protéines de

progression du cycle cellulaire

• mTOR dépendant (+++)

• Passage de la phase G1 à la phase S

IL 2

• Analogie structurale avec IL2

• Non inhibée par la Ciclosporine

Rôle de l’IL-15

G1S

mTOR

Le signal 3 :

signal de progression du cycle cellulaire

IL 15

• Origine : Macrophages – C. MusculairesC. Endothéliales – Kératinocytes

C. Tubulaires rénales

Anti-TORSirolimus (Rapamune R )Everolimus (Certican R )

Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques

signal de mitose et de prolifération clonale

Le signal 4 :

Anti-PurinesAzathioprine (Imurel R )

Mycophénolate (Cellcept R )Myfortic R

Bases puriques Bases pyrimidiques

Guanine

Adénine

Thymine

Cytosine

6MP

Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

G1 S

Signal 3

• Polyclonaux

• Sirolimus

• Everolimus

• Anti IL-2R

Signal 1

• Polyclonaux

• Ciclosporine

• Tacrolimus

Signal 2

• Polyclonaux

• Anti CD 40-L

• CTLA4-Ig

• Stéroïdes

Signal 4

• Azathioprine

• MMF

• Leflunomide

Signal 4

Signal 3Signal 2Signal 1IL 2

Sites d ’Actions des Immunosuppresseurs

Les moyens

• On distingueLe traitement d’induction

Le traitement d’entretien

Le traitement du rejet aigu

Effets secondaires des médicaments

• Stéroides : Poids - Diabète - Ostéoporose...

• Ciclosporine : HTA - Tox. rénale - Pilosité

Hypertrophie gingivale...

• Tacrolimus : HTA - Tox. rénale - Diabète…

• Azathioprine : Myélotoxicité - Tox. Hépatique...

• MMF : Diarrhées - Myélotoxicité...

• Rapamycine : Aphtes - Hyperlipémie - AcnéPneumopathies -Retard de cicatrisation...

Effets collatéraux des anti-rejets

• Les anti-rejets au long cours :

- Inhibent surtout les défenses anti-virales et contre les germes intra-cellulaires.

- Peuvent favoriser ou aggraver toutes les infections

• Prophylaxie habituelle les premiers mois :- Pneumocystis carinii- CMV

Traitements adjuvants

• Prophylaxie anti CMV• D+/ R-• Valacyclovir ou Cymévan• Rovalcyte

• Prophylaxie pneumocystose• Bactrim

Le suivi

• Période post opératoire

• Premier trimestre

• Première année

• Années suivantes

Les complications de la greffe

• On distingue:• Les complications précoces• Les complications au cours des premiers mois• Les complications au long cours

Les complications de la greffe

• Urologiques• Immunologiques

• Rejet aigu• Dysfonction chronique du greffon

• Infectieuses• HSV,CMV• EBV• Maladies dites opportunistes

» Tuberculose» Toxoplamasmose» Pneumocystose , Nocardiose

• Diabète post transplantation• Complications cardio- vasculaires• Complications osseuses

Thrombose de la veine du greffonThrombose de la veine du greffon

PrécoceFacteurs favorisants:

obésité, vaisseaux multiplesClinique:

IRA oligo-anuriquegros greffon douloureux

Diagnostic: échodoppler

Traitement:chirurgical

Les complications chirurgicales

Intérêt de la sonde JJ uretérale

Traitement: Drainage en aspirationRéanastomose uretéro-vésicale

Sténose de l’artère du greffon

Antigènes HLA du greffon

Cellule présentatrice

Lymphocyte T4

Lymphocyte B

Greffon

Rejet d’allogreffe

Mémoire

Lymphocyte T8

IL2

Anticorps

Les outils

Complications carcinologiquesComplications carcinologiques

Risque de tumeurs plus élevés que dans la population générale

Cancers de la peauCancers de la peau

EOA spinocellulaire> EOA basocellulaireincidence 20-25% au cours des 10 premières années, puis40-50% multiples et récidivants

EVICTION DE L’EXPOSITION SOLAIRE

Lymphomes non HodgkiniensLymphomes non Hodgkiniens1,5% des greffes rénalesle + souvent tardifsEBV induits+++Mortalité 30-35%

Sarcome de KaposiSarcome de KaposiHHV8HHV8

Ttt antiviral et radiothérapieTtt antiviral et radiothérapie

Population du pourtour méditerranéenPopulation du pourtour méditerranéen

Adénocarcinome rénalAdénocarcinome rénal

Fréquence acccrue comme chez le dialyséFréquence acccrue comme chez le dialysé

Nécessite une surveillance accrueNécessite une surveillance accrue

Toute tumeur nécessite une ↓voir un arrêt de l’IS

Résultats

• Rapport 2005 de l’activité du CHU Nancy

• 86 greffes– 76 à partir d’un donneur cadavérique– 10 par donneur vivant

• Donneurs• 25% ont >60 ans• 50% son DCD d’un AVC hémorragique

• Receveur• Âge moyen 52 ans• 23,7 % ont>60 ans• Durée moyenne d’attente 15, 5 mois

» A: 11 mois» B 4 mois» 0 10 mois» AB 9 mois

– Greffe préemptive 4%

• Evolution à court terme• Donneur vivant

» Reprise de diurèse immédiate dans 100% des cas» Durée moyenne d’hospitalisation 10 jours

• Donneur cadavérique» 1 greffon non fonctionnel » 3 transplantectomies pécoces» 1 décès précoce» 67% De reprise retardée de la fonction rénale» 45% des cas: hémodialyse post greffe ( Moyenne 4

séances)

• Sur le plan immunologique» 22% rejet aigu ( PBG) ( DV: 33%)» 13% infection CMV

Conclusion

• La transplantation rénale reste le meilleur traitement de suppléance rénale

• Elle permet une meilleure survie ainsi qu’une meilleure qualité de vie pour le patient

• Les progrès chirurgicaux et des ttt IS repoussent plus loins les limites de la greffe