La transplantation rénale à Necker, cinquante ans après.

Les donneurs vivants.

Jean Hamburger 1909 - 1992 André et Georges S…

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(1959 - 2008)Donneurs vivants

France

Necker

HLA-id

Notes préliminaires sur les greffes rénales.

• « Les problèmes à résoudre seraient, notamment les suivants:

1. Les échecs d’homo-greffes rénales sont-ils réellement explicables par des imperfections techniques, notamment par une irrigation sanguine insuffisante du transplant?

J. Hamburger et al., Journal d’Urologie 1947

Le rejet d’allogreffe

Notes préliminaires sur les greffes rénales.

• « Les problèmes à résoudre seraient, notamment les suivants:

2. L’incompatibilité biologique entre le rein d’homo-greffe et l’individu receveur n’obéit-elle pas à des lois analogues à celle que Landsteiner découvrit pour le sang et qui permettent d’envisager un certain nombre de groupes humains à l’intérieur desquels la compatibilité est pratiquement suffisante?

J. Hamburger et al., Journal d’Urologie 1947

J. Dausset, Acta Hematol 1958

Notes préliminaires sur les greffes rénales.

• « Les problèmes à résoudre seraient, notamment les suivants:

3. Certaines actions pharmacodynamiques, telles que l’intervention des nouveaux produits anti-allergiques d’Halpern, ne sont-elles pas capables de s’opposer dans une certaine mesure à la mort du greffon incompatible? ».

Les corticostéroïdesC. Dubost et al., Société Médicale des Hôpitaux de Paris, 1951

J. Hamburger et al., Journal d’Urologie 1947

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

• Marius R…, âgé de 16 ans, chute d’un échafaudage de 3 étages le 18 décembre 1952. Choc hémorragique et néphrectomie droite. Anurie post-opératoire!

• « Le blessé n’avait donc plus uriné parce qu’il n’avait plus de rein! »

• Dans la nuit du 25 au 26 décembre 1952:– prélèvement du rein droit de la mère (Delinotte, Oeconomos),– transplantation en fosse iliaque droite (Oeconomos, Vaysse),– ischémie chaude de 55 minutes,– anastomose urétéro-urétérale.

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

• Quelques complications:– une hématurie macroscopique (chute de la sonde urétérale),– une thrombose veineuse du membre inférieur droit,– un épanchement pleural gauche hémorragique,– une diarrhée!

• « Après le 17è jour de la transplantation, aucune complication décelable n’est plus venue perturber l’évolution; mais la satisfaction qu’on en pouvait tirer devait faire brutalement place à l’anxiété la plus vive, 6 jours plus tard, en raison de l’arrêt fonctionnel soudain du rein transplanté. »

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

• Dans l’après midi du 16 janvier 1952, anurie brutale!• Reprise chirurgicale: pas d’obstacle urinaire ni vasculaire.• Traitements entrepris:

– cortisone (200mg/j par voie intra-veineuse),– 3277RP IM (anti-histaminique de synthèse),– antibiotiques(péni + dihydrostreptomycine),– 2 exsanguino-transfusions,– 2 perfusions intestinales.

• Le patient décède le 27 janvier dans un état de mal convulsif.

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

1. Les constatations cliniques:• la brutalité de l’anurie = « apoplexie du transplant »,• la stabilité de la fonction rénale jusqu’à l’anurie,• l’augmentation de volume du rein à la palpation,• l’apparition d’une protéinurie 5 jours avant l’anurie,

2. Les constatations immunologiques:• pas d’anomalie du complément sérique,• augmentation des globulines (de 21g/l à 32g/l),• en particulier de la fraction gamma-globulinique: » on peut émettre

l’hypothèse que cette hyper-γ-globulinémie traduit la mise en circulation d’anticorps anti-greffon! ».

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

3. Les constatations anatomo-pathologiques:• rein violacé, ecchymotique par endroits,• artère, veine et uretère perméables,• oedème, infiltration interstitielle massive de cellules mononuclées,• capillaires glomérulaires ischémiques,• nécrose tubulaire sans régénération,• multiples foyers d’infarctus,• prolifération endothéliale dans les artérioles,• aspect glomérulaire évoquant la néphroangiosclérose maligne.

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

3. Les constatations anatomo-pathologiques:• rein violacé, ecchymotique par endroits,• artère, veine et uretère perméables,• oedème, infiltration interstitielle massive de cellules mononuclées,• capillaires glomérulaires ischémiques,• nécrose tubulaire sans régénération,• multiples foyers d’infarctus,• prolifération endothéliale dans les artérioles,• aspect glomérulaire évoquant la néphroangiosclérose maligne.

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Rejet aigu mixte cellulaire et humoral

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

3. Les constatations anatomo-pathologiques:• rein violacé, ecchymotique par endroits,• artère, veine et uretère perméables,• oedème, infiltration interstitielle massive de cellules mononuclées,• capillaires glomérulaires ischémiques,• nécrose tubulaire sans régénération,• multiples foyers d’infarctus,• prolifération endothéliale dans les artérioles,• aspect glomérulaire évoquant la néphroangiosclérose maligne.

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Rejet aigu mixte cellulaire et humoral = échec

Une tentative de transplantation rénale chez l’homme.Aspects médicaux et biologiques

L. Michon et al., La Presse Médicale 1953

Rejet aigu mixte cellulaire et humoral

• « Ce fut le mérite de J.P. Merrill et de l’école de Boston de s’entêter dans les essais humains… ».

• Depuis 1952:1. Les moutardes à l’azote, la radiothérapie et la

corticothérapie ont prolongé les greffes homologues chez l’animal: l’immunosuppression.

2. Il existe un lien entre degré de parenté et durée de survie de la greffe chez l’animal: la compatibilité.

Transplantation d’un rein entre jumeaux non monozygotes.

Bon fonctionnement au quatrième mois.

J. Hamburger et al., La Presse Médicale 1959

• Georges S…, âgé de 37 ans, urémie chronique due à une néphropathie protéinurique.

• Le donneur est un frère jumeau non monozygote:– morphologie dissemblable,– empreintes digitales différentes,– groupes sanguins non identiques,– rejet d’une greffe de peau.

• Irradiation du receveur (200 rads x2) et isolement en chambre stérile 8 jours avant l’intervention.

Transplantation d’un rein entre jumeaux non monozygotes.

Bon fonctionnement au quatrième mois.

J. Hamburger et al., La Presse Médicale 1959

Transplantation d’un rein entre jumeaux non monozygotes.

Bon fonctionnement au quatrième mois.

J. Hamburger et al., La Presse Médicale 1959

Le consentement éclairé de Monsieur Georges S… le 22 juin 1959

Transplantation d’un rein entre jumeaux non monozygotes.

Bon fonctionnement au quatrième mois.

J. Hamburger et al., La Presse Médicale 1959

« Le Carré Necker »

Transplantation d’un rein entre jumeaux non monozygotes.

Bon fonctionnement au quatrième mois.

J. Hamburger et al., La Presse Médicale 1959

J. Hamburger et al., La Presse Médicale 1959

J. Hamburger et al., La Presse Médicale 1959

1. Quelle est la signification de la « crise fonctionnelle reversible du transplant »?

Sa nature immunologique est la plus probable:Maladie sériqueCrise hémolytique post-transfusion

2. « La bonne tolérance actuelle du transplant n’est-elle qu’un sursis avant le rejet ultérieur? ».

Transplantation d’un rein entre jumeaux non monozygotes.

Bon fonctionnement au quatrième mois.

J. Hamburger et al., La Presse Médicale 1959

Lettre de Monsieur Georges S… au Professeur Jean Hamburger le 28 juin 1960

Lettre du Professeur Jean Hamburger à Monsieur Georges S… le 4 août 1960

1. Le rejet est défini par la perte précoce du greffon de cause immunologique (n=5) = rejet hyperaigu

2. La « crise du transplant » (n=33 chez 29 patients), précoce ou tardive, est le plus souvent réversible:• rarement spontanément (n=3),

• le plus souvent grâce aux stéroïdes = rejet aigu3. Il peut exister des lésions glomérulaires liées à la

transplantation (n=2) = glomérulopathie d’allogreffe

Résultats de 45 transplantations rénales humaines.

J. Hamburger et al., The Lancet 1965

4. « Sur les biopsies tardives, l’infiltrat cellulaire est moins riche, mais on observe le développement d’ une sclérose interstitielle, qui s’accompagne de zones d’atrophie tubulaire. Fait remarquable, en dépit de ces lésions, l’évolution fonctionnelle du transplant est loin de se faire obligatoirement vers une aggravation progressive » = IF / TA.

Résultats de 45 transplantations rénales humaines.

J. Hamburger et al., The Lancet 1965

Problèmes moraux posés par la transplantation rénale.

J. Hamburger et al., Revue Française d’Etudes Cliniques et Biologiques 1964

• Les risques pour le donneur:– une mortalité estimée à 0,05%,– « il n’est pas douteux qu’un jour, pareil accident

surviendra… ».• Le choix du donneur: « seul peut être retenu, un

donneur volontaire, spontané, raisonnable, équilibré et sain, entièrement averti du risque qu’il court et des incertitudes du succès de la greffe (40 à 50%), enfin choisi en principe, exclusivement parmi les parents du receveur ».

Problèmes moraux posés par la transplantation rénale.

J. Hamburger et al., Revue Française d’Etudes Cliniques et Biologiques 1964

• Quelles limites pour le receveur ? • « La personnalité spirituelle du receveur est la seule à

considérer.

• Le respect sans faille de cette personnalité est le meilleur critère pour guider la décision du médecin

• Rien n’est permis au delà de cette limite, mais tout est permis en deçà. »

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220Évolution de l'activité

(1959 - 2008)Donneurs vivants

France

Necker

HLA-id

Une politique restrictive

H. Kreis, Transplantation Proceedings 1985

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220Évolution de l'activité

(1959 - 2008)Donneurs vivants

France

Necker

La période actuelle (04-08)

Survie du greffon(n = 701)

398 donneursdéc 1952 - 2007

398 donneursdéc 1952 - 2007

398 donneursdéc 1952 - 2007

398 donneursdéc 1952 - 2007

398 donneursdéc 1952 - 2007

88 non retrouvés

310 retrouvés

64non résidents

24 perdus de vue

44décédés

266 vivants

398 donneursdéc 1952 - 2007

88 non retrouvés

310 retrouvés

64non résidents

24 perdus de vue

44décédés

266 vivants

266vivants

8 Non

258 Oui

53sans réponse

205 avec réponse

TéléphoneQuestionnaire:

MedicalPsycho-socio

266vivants

8 Non

258 Oui

53sans réponse

205 avec réponse

TéléphoneQuestionnaire:

MedicalPsycho-socio

6Regret = parfois

199 Regret = jamais

• Age actuel = 72 ± 9 ans [57 - 78], 61% Femmes• Temps après le don = 39 ± 4 ans [32 - 49]

• Créatininémie = 95 ± 22 µmol/l [56 - 150]• DGFe (MDRD) = 65 ± 17 ml/min/1,73m2 [35 - 104]

• Protéinurie = 0.07 ± g/l [0 - 0,7], 0,1g/gcréat (3 > 0,2)

• Microalbuminémie = 42 ± 118 mg/l [0 - 724]

67don > 30ans

8Non

59 Oui

Remerciement au Dr Marc Froissart

• Age actuel = 72 ± ans [57 - 78], XX% F• Temps après le don = 39,6 ± ans [32 - 49]

• HTA = 36% [65-74ans, 65% F, 69,9% H]

• Diabète = 7%

67don > 30ans

8Non

59 Oui

Remerciement au Dr Guillaume Bobrie

Remerciement au Pr Paul Landais

Toute la période (59-07)

Même période que NEJM (63-07)

* par million de personnes à risque

Personnes-années

Nombre de cas

Taux d’incidence (pmpr*)

1

Hommes Femmes Total

2447

409

2841

2

704 567

5288

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Personnes-années

Nombre de cas

Taux d’incidence (pmpr*)

1

Hommes Femmes Total

2303

434

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390 411

4866

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NEJM

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REIN

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Remerciement au Pr Paul Landais

Toute la période (59-07)

Même période que NEJM (63-07)

* par million de personnes à risque

Personnes-années

Nombre de cas

Taux d’incidence (pmpr*)

1

Hommes Femmes Total

2447

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Personnes-années

Nombre de cas

Taux d’incidence (pmpr*)

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Hommes Femmes Total

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NEJM

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REIN

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Remerciement au Pr Paul Landais

Toute la période (59-07)

Même période que NEJM (63-07)

* par million de personnes à risque

Personnes-années

Nombre de cas

Taux d’incidence (pmpr*)

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Hommes Femmes Total

2447

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704 567

5288

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Personnes-années

Nombre de cas

Taux d’incidence (pmpr*)

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Hommes Femmes Total

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4866

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NEJM

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REIN

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= IRT

= Hématurie

A propos d’un cas.

SurditéCataracteHématurie/protéinurieCréatinine: 320 µmol/LPBR:Absence α 3 et 5

Hématurie

24 ans

Remerciement au Pr. Hubert Nivet

30 ans40 ans

Survie du greffon(1959 - 2008)

n = 8

DVA = 58% Hommes = 66%Age receveur = 27ansAge donneur = 27ansTemps DIA = 18moisNeph Glom = 30%

26 Vivants GF

499 receveurs1959 - 1977

56 1ere TR > 30 ans

21 décès

9 pertes de greffon

Cancer = 40%CV = 20%

26 Vivants GF

499 receveurs1959 - 1977

56 1ere TR > 30 ans

21 décès

9 pertes de greffon

Hépatite virale = 55% Prothèse H = 34%Cancer cutané = 71%CV = 57%

Traitement à 30 ans:-stéroïdes = 28%-sté + aza = 38%-aza = 14%

Rejet aigu = 51%Ac. anti-HLA = 23%

Remerciements

« Le grand destin de l’homme est de refuser son destin » Jean Hamburger

Remerciements

« Le grand destin de l’homme est de refuser son destin » Jean Hamburger

Remerciements

« Le grand destin de l’homme est de refuser son destin » Jean Hamburger

Remerciements

« Le grand destin de l’homme est de refuser son destin » Jean Hamburger