La toxine Botulinique de type A Bref historique Structure et fonction de la toxine botulinique de...

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  • La toxine Botulinique de type A Bref historique Structure et fonction de la toxine botulinique de type A et de ses protines associes Mode daction de la toxine botulinique Les toxines botuliniques sont diffrentes et uniques
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  • BREF HISTORIQUE Approbation aux Etats-Unis par la FDA de BOTOX pour le traitement de dystonie cervicale, le strabisme, et le blpharospasme 1991 VISTABEL 1re toxine approuve en Europe pour une utilisation cosmtique (glabelle) 2003 1970s 1980s Premiers dveloppements cliniques: blpharospasme et strabisme 2002 2009 Azzalure et Bocouture
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  • Toxine Botulinique de type A - Structure Molculaire et Notion de Produit Biologique
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  • Clostridium botulinum Les toxines botuliniques sont produites par la bactrie Clostridium botulinum qui: est une bactrie anarobie dont les spores se trouvent dans le sol qui se dveloppe dans les conditions: temprature >10 o C milieu anarobie pH 4.6 sautolyse et libre la toxine native sous plusieurs formes plus ou moins complexes dpendant de la souche bactrienne
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  • Toxine de Clostridium Botulinum Toxine de Clostridium Botulinum Structure molculaire unique Neurotoxine + Protines annexes non-toxiques Schantz EJ Gasper E (1975) Jpn J Med Sci Biol 28:66-69 Clostridium Botulinum est une bactrie anarobie gram + en forme de batonnet qui produit sept serotypes distincts de neurotoxines (A, B, C1, D, E, F, G).
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  • Stabilisation de la protine de 150 kDa contre le stress thermique et au stress li au pH. 46 Ecran des pitopes antigniques sur la chane lourde de 150 kDa. 7 Protection de la neurotoxine 150 kDa contre la dgradation enzymatique. 13 Rle des protines accessoires 1. Chen et al. Inf Immun 1998;66:24205. 2. Ohishi et al. Inf Immun 1977;16:1079. 3. Wagman. Arch Biochem Biophys 1963;100:41421. 4. Kukreja & Singh. Biochem 2007;46:1431624. 5. Shimizu et al. Toxicon 2008;51:21. 6. Cheng et al. Toxicology 2008;249:1239. 7. Chen et al. Inf Immun 1997;65:62630. Figure adapted from Hasegawa et al. J Biol Chem 2007;282:2477783. Des donnes in vitro dmontrent:
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  • Formation danticorps NEUTRALISANT Dirig contre la neurotoxine - terminaison C de la chane longue NON-NEUTRALISANT Dirig contre les protines accessoires HA/NTNH 1. Atassi. Mov Disord 2004;19 (Suppl 8):S684 AUCUN effet sur lactivit biologique de la neurotoxine Neutralisent lactivit biologique de la neurotoxine partiellement ou compltement Dose 1 Frquence 1 Prdisposition gntique 1
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  • Diffrentes Mthodes de Fabrication des Neurotoxines Botuliniques Les neurotoxines botuliniques sont classes parmi les produits biologiques drivs d'organismes vivants (bactries) le type d'excipients ainsi que le procd de fabrication impactent les proprits pharmacocintiques (diffusion + migration) Il n' y a pas de produits biologiques "gnriques" ni "biosimilaires" Le procd de fabrication dfinit le produit
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  • Fabrication et formulation des diffrentes toxines botuliniques: le procd dfinit le produit Allergan toxin 1 Ipsen toxin 2 Merz toxin 3 1re approbation1989 / 20031990 / 20092005/2009 SrotypeAAA soucheHallHall Recepteur/cibleSV2/SNAP-25 ProcdCristallisationChromatographie Taille du complexe Homognit ~900 kDa 4 Homogeneous ~400 kDa 6 Heterogenous 150 kDa Homogeneous Excipients HSA (500 g) Chlorure de sodium HSA (125 g) Lactose HSA (1 mg) Sucrose Stabilisation Solubilisation pH Schage sous vide Solution saline ~7 Lyophilisation Solution saline ~7 Lyophilisation Solution saline ~7 Units (U/vial)100 / 50500 / 125100 / 50 1. Allergan toxin SPC 2003. 2. Ipsen toxin SPC, Ipsen, 2009. 3. Merz toxin SPC, Merz, 2006. SIMILITUDES DIFFERENCES 4. Schantz & Johnson. Microbial Rev 1992;56:8099. 5. Panjwani et al. Botulinum J 2008 ;1:15366. 6. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/125274s000_ChemR.pdf
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  • Produit Biologique: caractristiques biochimiques dterminent les profiles thrapeutiques 1,2 Les diffrences biochimiques des spcialits disponibles Affinit accepteur Cible intracellulaire Taille complexe Formulation Dose Efficacit Dure d'action Tolrance/scurit entrainent des diffrences de profiles thrapeutiques
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  • Les BoNTA sont diffrentes ET les units sont spcifiques et non-interchangeables US FDA Alert [08/2009]: information for healthcare professionals OnabotulinumtoxinA (BOTOX /BOTOX Cosmetic) AbobotulinumtoxinA (Dysport ) IncobotulinumtoxinA (Xeomin ) Les units sont spcifiques chaque toxine botulinique, les doses et units dactivit biologique ne peuvent pas tre compares ou converties dune toxine une autre. Cette nouvelle terminologie renforce ces diffrences et le manque dinterchangeabilit entre les produits. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety
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  • Mode d'action au niveau du muscle stri
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  • Injection intramusculaire Dnervation chimique locale et temporaire de la plaque motrice Inhibe la libration du neuromdiateur ACh au niveau des terminaisons nerveuses Le muscle se rinerve progressivement par formation de nouvelles terminaisons nerveuses Efficacit constate de 3-4 mois environ Myorelaxant action priphrique
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  • * Transmission Neuromusculaire Normale Simpson, L. L. (1995) Mov Disord.10: 362-70Simpson, L. L. (1995) Mov Disord.10: 362-70; Graphique: Arnon Stephen S et al. JAMA 2001 Feb 28;285(8):1059-1070Arnon Stephen S et al. JAMA 2001 Feb 28;285(8):1059-1070 1:contraction musculaire : fusion des vsicules dAch au niveau de la menbrane prsynaptique du motoneurone et libration de lAch dans la fente synaptique
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  • * 2- Clivage par la chaine lgre de la toxine botulinique du SNAP 25 empchant la libration de lAch : BoNT/A = SNAP 25 BoNT/B = VAMP Toxine Botulinique - Mcanisme d'Action Simpson, L. L. (1995) Mov Disord.10: 362-70Simpson, L. L. (1995) Mov Disord.10: 362-70; Graphic: Arnon Stephen S et al. JAMA 2001 Feb 28;285(8):1059-1070Arnon Stephen S et al. JAMA 2001 Feb 28;285(8):1059-1070
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  • Blocage : 1-Chaine lgre de la toxine libre dans le cytosol 2-Clivage de la protine SNAP- 25 3-Blocage de la liaison des vsicules dactylcholine la terminaison nerveuse 4-Inhibition de la libration de lactylcholine Repousse nerveuse : mission de bourgeons de la terminaison nerveuse Rtablissement de la connexion neurologique : libration dactylcholine partir des bourgeons et rgulation par des rcepteurs nicotiniques. Neurotransmission fonctionnelle Rgression des bourgeons : aprs un certain temps, la formation de nouvelles terminaisons rtablit une conduction normale restitution ad integrum de la jonction NM De Paiva et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 32003205. Toxine Botulinique - Mcanisme d'Action Rversible
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  • Muscles Faciaux Les muscles faciaux bougent en rponse nos penses, sentiments, motions and impulsions Pour obtenir des rsultats optimaux en esthtique faciale il est ncessaire de connaitre et de comprendre parfaitement lanatomie du visage Les muscles du visage comportent: Levator labii superioris alaeque nasi Corrugator Frontalis Orbicularis oculi Procerus Depressor anguli oris Depressor septi Nasalis (transversal) Levator labii superioris Masseter Orbicularis ori
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  • Muscles complexes de la Glabelle Les rides de la glabelle sont formes par laction des muscles suivants: Werschler & Baumann. Skin Aging 2001; 9:3642. Frontalis Contraction elevates the brows Corrugator Contraction squeezes the brows medially Orbicularis oculi Contraction pulls brows medially and inferiorl) Procerus Contraction pulls the brow inferiorly
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  • Les Rides de la glabelle Les rides de la Glabelle sont des rides verticales visibles lors du froncement entre les 2 sourcils Elles sont dynamiques, consquence de lattraction sur la peau par la musculature profonde 1 La toxine botulinique de type A bloque la libration dactylcholine au niveau prsynaptique de la terminaison nerveuse cholinergique conduisant la dnervation du muscle et donc une paralysie 2 1. Pierard & LaPiere. Arch Dermatol 1989;125:10902.
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  • Traitement des rides glabellaires Les toxines botuliniques sont indiques dans la correction temporaire des rides verticales intersourcilires modres svres observes lors du froncement des sourcils, chez l'adulte de moins de 65 ans, lorsque la svrit de ces rides entrane un retentissement psychologique important chez le patient. Contre-indications Elles sont contre-indiques : En cas dhypersensibilit connue la toxine botulinique de type A ou lun des constituants du produit En cas de myasthnie grave ou de syndrome de Lambert-Eaton En cas dinfection au point dinjection.