La respiration et sa régulation -...

La respiration et sa rLa respiration et sa réégulation gulation rrééponses physiologiques et physiopathologiques ponses physiologiques et physiopathologiques àà

l'altitudel'altitude

UE physiologie, pharmacologie, pathologieUE physiologie, pharmacologie, pathologie

Master Biologie cellulaire, Master Biologie cellulaire, physiologie et et pathologiephysiologie et et pathologie

Etienne RouxEtienne Roux

Adaptation cardiovasculaire Adaptation cardiovasculaire àà ll’’ischischéémie INSERM U 1034mie INSERM U 1034UFR des Sciences de la Vie UniversitUFR des Sciences de la Vie Universitéé Bordeaux SegalenBordeaux Segalen

contact: etienne.roux@ucontact: [email protected]

composition gazeuse de l’air sec en %

composant %

O2 20,95

CO2 0,05

N2 78,09

Argon 0,93

données générales

effets physiques de leffets physiques de l’’altitudealtitude composition de l’air

pression partielle en vapeur d’eau

température pression de vapeur saturante

0°c 4,6 mmHg

37°C 47 mmHg

Dans un poumon :pression de vapeur d’eau = pression de vapeur saturante = 47 mmHg.

pression de l’air sec = pression atmosphérique - pression de vapeur saturante

pression atmosphérique au niveau de la mer : 760 mm Hg (101,3 kPa)pression de l’air sec: 760 – 47 = 713 mmHg.

L’air sec : 21% d’oxygènePIO2 (pression partielle en O2 dans l’air inhalé) = 150 mmHg.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9200

300

400

500

600

700

800

pres

sion

atm

osph

ériq

ue (

mm

Hg)

altitude (1000 m)

pressions ( mmHg) niveau de la mer 5500 m différence

p. atmosphérique 760 380 380

PO2 160 80 80

PIO2 150 70 80

PCO2 0,23 0,11 0,12

PICO2 0,21 0,11 0,11

effet de l’altitude

composition de l’air

diminution de la pression atmosphérique

composition de l’air en fraction : inchangée

effets directs de leffets directs de l’’altitudealtitude

l’équation de l’air alvéolaire

pression alvéolaire

pressions & concentrations en gazeffets directs de leffets directs de l’’altitudealtitudedioxyde de carbone

˙

PACO2 : ne dépend pas de l’air inspirédépend de la production de CO2

PACO2 = (VCO2 / VA)K˙˙

K : constante VCO2 : débit de CO2 produit VA : débit alvéolaire˙˙

→ pas d’effet de l’altitude

pression alvéolaire

pressions & concentrations en gazeffets directs de leffets directs de l’’altitudealtitudedioxygène

PAO2 = (PIO2 –( PACO2/R) + F

R : quotient respiratoire F : constante (F = 0 si R = 1)

→ altitude : diminution de la PAO2

l’équation de l’air alvéolaire

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,70

102030405060708090

100

temps dans le capillaire (sec)

PO2

mm

Hg)

PAO2 (hypoxie)

PAO2 (normoxie)

PaO2 (normoxie)

PaO2 (hypoxie)

PO2 dans le sang, en fonction du temps de passage dans le capillaire, selon la PAO2

pressions & concentrations en gazeffets directs de leffets directs de l’’altitudealtitude

diffusion alvéolo-capillaire

quantité d’O2 présente dans le sang – en ml O2/100 ml de sang :

(1,39 x Hb x (Sat/100)) + 0,003 PO2

Hb : concentration en hémoglobine du sang (en g/100 ml)

Sat : % de saturation de l’hémoglobine

PO2 en mmHg


pression partielle et concentration dans le sang dioxygène

quantité d’O2 présente dans le sang – en ml O2/100 ml de sang :

(1,39 x Hb x (Sat/100)) + 0,003 PO2

00

102030405060708090

100

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

PaO2 (mm Hg)

% sa

tura

tion

O2 normoxie

hypoxie modérée

hypoxie prononcée



quantité d’O2 présente dans le sang

5000 6000 7000 8000 9000

65

70

75

80

85

90

95

100

altitude (m)

Sat

O2

(%)

repos

effort maximal



conséquence sur l’oxygénation tissulaire

0

20

40

60

80

100

120

140

160

PO2(mmHg)

air inspiré

air alvéolaire

sangtissus

artériel

veineux

0 m

5500 m



quantité de CO2 présente dans le sang

♦ pas d’effet direct de l’altitude sus la quantité de CO2 présente dans le sang

♦ effet indirect par la mise en jeu de systèmes de régulation


pression partielle et concentration dans le sang dioxyde de carbone

principales variables régulées de la fonction respiratoire

variables régulées capteurs effecteurs

PO2 chémorécepteurs périphériques

ventilation

débit sanguin

résistances vasculaires

PO2

concentration en O2

capteurs rénaux érythropoïèse

PCO2 chémorécepteurs périphériques

ventilation

débit sanguin


PCO2 chémorécepteurs centraux ventilation

chémosensibilité l’à O2 et au CO2effets effets àà court terme (1court terme (1--3 j)3 j)

chémorécepteurs



ventilation

débit sanguin


PO2

concentration en O2



ventilation

débit sanguin



principales variables régulées de la fonction respiratoire

effets effets àà court termecourt terme

chémorécepteurs

chémosensibilité l’à O2 et au CO2

♦ effet de l’hyperventilation sur l’oxygènehyperventilation réflexe (fréquence respiratoire et volume) → augmentation de la PAO2

˙PACO2 = (VCO2 / VA)K˙˙


chémorécepteurs à la PO2 artérielle

♦ effet sur le dioxyde de carboneélimination accrue du CO2 → diminution de la PCO2 + alcalose




ventilation

débit sanguin


PO2

concentration en O2



ventilation

débit sanguin




chémorécepteurs à la PCO2


♦ effet de l’hyperventilation sur l’oxygènehyperventilation réflexe (fréquence respiratoire et volume) → augmentation de la PAO2

♦ effet sur le dioxyde de carboneélimination accrue du CO2 → diminution de la PCO2 + alcalose

♦ effet du dioxyde de carbone sur la ventilationdiminution de la PCO2 + alcalose → activation des chémorécepteurs au CO2→ hypoventilation

respiration cycliquesommeil : respiration périodique avec phase d’apnée

˙PACO2 = (VCO2 / VA)K˙˙


conséquences fonctionnelles



conséquences fonctionnelles


variations de la PAO2 et de la PCO2 lors d’un séjour en altitude (La Paz)

0 12 24 36 48 60 7225

30

35

40

45

50

55

60

65

70

temps (heures)

PAO

2,

PACO

2(m

mH

g)

PAO2

PACO2

courbe de saturation de l’hémoglobine au niveau de la mer et à La Paz

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000

102030405060708090

100

PaO2 (mm Hg)

0 m 3600 m

% s

atura

tion O

2

1er temps : déplacement de la courbe de dissociation vers la gauche : effet Bohr2e temps : déplacement de la courbe de dissociation vers la droite (2,3 DPG)

courbe de dissociation de l’O2effets effets àà court termecourt terme

altitude → hypoxie alvéolaire → vasoconstriction hypoxique généralisée

hypertension artérielle pulmonaire

50 100 150 200PO2 alvéolaire

débi

t sa

ngui

n (%

con

trôl

e)

0

20

40

60

80

100 mécanismes :capteurscorps neuroépithéliaux (?)présents dans les voies aériennessensibles à l’hypoxielibération de sérotonine

muscle lisse vasculaire (?)

effecteurmuscle lisse vasculaire

la vasoconstriction hypoxique

circulation pulmonaireeffets effets àà court termecourt terme

pathologies aigupathologies aiguëës lis liéées es àà ll’’altitudealtitude

mal aigü des montagne (MAM) bénin

oedème localisé de haute altitude (OLHA)

mal aigü des montagnes compliqué :

• oedème pulmonaire de haute altitude (OPHA)

• oedème cérébral de haute latitude (OCHA)

étiologie de l’OPHA

pathologies aigüeseffets effets àà court termecourt terme

« mal des montagnes »

♦ vasocontriction hypoxique

VCH → augmentation de pression

→ passage du liquide sanguin à travers la paroi endothéliale lésée dans les alvéoles pulmonaires.



♦ rétention hydrique

l’altitude → augmentation du volume sanguin total, lié à une diminution de la diurèse et une vasocontriction périphérique liée au froid.

→ augmentation du volume circulant intra-pulmonaire → passage du liquide hors des vaisseaux sanguins

♦ lésion de la membrane alvéolo-capillaire

altitude → modifications de la paroi alvéolo-capillaire au niveau de l’endothélium et de l’épithélium.

Les lésions endothéliales : effet direct de l’hypoxie et/ou action de médiateurs de l’inflammation.

les lésions épithéliales : hypoxie → modification des propriétés de réabsorption d’eau de l’espace alvéolaire vers le milieu interstitiel.

réabsorption d’eau : activité de la pompe Na-K-ATPase au pôle basal des pneumocytes de type 2 → activité de la pompe Na-K-ATPase diminuée par l’hypoxie.



effet à moyen et long terme : 2-3 jours à 3-4 semaines

stabilisation de l’hyperventilation

stabilisation du pH (modulation de l’élimination des bicarbonates)

0 12 24 36 48 60 7225

30

35

40

45

50

55

60

65

70

temps (heures)

PAO

2,

PACO

2(m

mH

g)

PAO2

PACO2

ventilation et pH sanguineffets effets àà moyen et long termesmoyen et long termes

0 1 2 3 4 5 6 7

conce

ntr

atio

n p

lasm

atiq

ue

temps (jours)

erythropoïétine (EPO)

erythrocytes

hématocrite normal : 40-45 %

après 3-4 semaines d’altitude (3500 m) : 55 – 60 %

érythropoïèse effets effets àà moyen et long termesmoyen et long termes

stimulation de l’érythropoïèse

0 20 40 60 80 100

02468

1012141618202224

PO2 (mmHg)

conce

ntr

atio

n s

anguin

e en

O2

(mL/

100m

L)

1

2

3

concentration sanguine en O2 : 1 : au niveau de la mer ; 2 : après 2 jours à 4000 m ; 3 : après 3 semaines à 4000 m.

concentration sanguine en O2 (ml/ 100 ml) = (1,39 x Hb x (Sat/100)) + 0,003 PO2

érythropoïèse effets effets àà moyen et long termesmoyen et long termes

concentration sanguine en dioxygène

hypertension artérielle pulmonaire

♦ rat normoxique : 20 mm Hg♦ rat hypoxique (15 jours à 5500 m) : 32 mm Hg

effet cardiaque

conditions VD (mg) VGS (mg) n

normoxique 167 ± 7 965 ± 37 8

hypoxiques 309 ± 9 656 ± 24 16

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

VD

/VG

S

0 m 5500 m

VD : ventricule droitVGS : ventricule gauche + septum

→ hypertrophie cardiaque droite

hypertension pulmonaireeffets effets àà moyen et long termesmoyen et long termes

remodelage de la paroi artérielle pulmonaire

conditions surface de muscle lisse par µm de paroi interne (µm2)

nombre de noyaux par unité de surface

(cell. / mm2)

épaisseur de la média

(µm)

normoxique 167 ± 7 965 ± 37 0,22 ± 0,01

hypoxiques 309 ± 9 656 ± 24 0,47 ± 0,02

→ épaississement de la média→ hypertrophie du muscle lisse

hypertension pulmonaireeffets effets àà moyen et long termesmoyen et long termes

5000 m

séjour en altitude

6000 m

8000 m

temps

signes

de

mal

adap

tation

variations temporelles des signes de « maladaptation »

5000 m : limite de la vie permanente possible (espèce humaine)

conclusioneffets effets àà moyen et long termesmoyen et long termes

populations vivant en latitude

Amérique latine : hauts plateaux andins (3500-4000 m)

Asie : hauts plateaux tibétains (3500-4000 m)

Afrique : hauts plateaux ethiopiens (3500 m)

études : en général, populations andines

généralitéspopulations dpopulations d’’altitudealtitude

altitude PB (mm Hg) PaO2 (mm Hg) PaCO2 (mm Hg)

3244 m 520 65 32

3600 m 495 60 30

4000 m 462 52 27

pression atmosphérique (PB), PO2 artérielle (PaO2) et PCO2 artérielle (PaCO2) moyennes à La Paz, en fonction de l’altitude

→ diminution des pressions partielles dans le sang en O2 et en CO2

ventilationpopulations dpopulations d’’altitudealtitude

PO2 et PCO2 dans le sang

40 60 80 100 120 140 16068

1012141618202224

PAO2 (mmHg)

ventila

tion (

L/m

in) natif niveau de la mer

natif altitude (3600 m) (La Paz)natif altitude (3600 m) (La Paz)

avec polyglobulie pathologique

populations andines : ♦ hyperventilation moins marquée que chez les sujets acclimatés ♦ faible réponse ventilatoire à l’hypoxie


réponse au dioxygène réponse ventilatoire à l’hypoxie

80

60

40

20

% p

opula

tion t

ota

le

Andins

0 10 20 30 40

80

60

40

20

débit respiratoire au repos (L/min)

% p

opula

tion t

ota

le

Tibétainsdébit ventilatoire élevé

débit ventilatoire faible


réponse au dioxygène débit ventilatoire

0 10 20 30 40débit respiratoire au repos (L/min)

normal, niveau de la mer :40 à 45 %

normal, habitants de La Paz : jusqu’à 57 %

polyglobulie pathologique (polycythémie) : jusqu’à 80 %

polyglobulie pathologique d’altitude

populations andines : ♦ polyglobulie « normale »♦ + cas de polyglobulie pathologique

érythropoïèsepopulations dpopulations d’’altitudealtitude

hématocrite

Tibétains

% p

opula

tion t

ota

le

concentration d’hémoglobine (g/10 mL)10 15 20 25

30

20

10

0

pas de polycythémie

Andins polycythémie

30

20

10

0% p

opula

tion t

ota

le

érythropoïèsepopulations dpopulations d’’altitudealtitude

concentration en hémoglobine

pas de polycythémieÉthiopiens

filles garçons

niveau de la mer 7,7 ± 2,0 7,1 ± 1,9

La Paz 13,1 ± 2,7 14,2 ± 1,9

diffusion alvéolo-capillaire (DLCO, ml/min/mmHg) corrigées en fonction de la concentration en hémoglobine chez les enfants au niveau de la mer et en altitude (la Paz)

populations andines : augmentation de la diffusion alvéolo-capillaire

diffusion alvéolo-capillairepopulations dpopulations d’’altitudealtitude

0

1

2

3

4

CPT

CV

CRF

VR

a b c d a b c d a b c d a b c d

a, b, c : nés à 3600 md : nés à 420 m

a : 3600 mb : 420 J+1c : 420 m J + 8d : 420 m

volu

me

pulm

onai

re

populations andines : augmentation irréversible des volumes pulmonaires

volume pulmonairepopulations dpopulations d’’altitudealtitude

capacité pulmonaire totale (CPT)capacité vitale (CV) capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) volume résiduel (VR) mesurés chez des personnes nées en haute et basse altitude

1. les réponses à court terme2. les réponses à moyen terme3. les réponses des natifs

variables selon les populations

♦ réponses « physiologiques/physiopathologiques » : réversibles (ajustements)

→ analyse fonctionnelle

♦ réponses « développementales » : irréversibles, mais non héréditaires

♦ réponses « génétiques » : héréditaires (adaptations senso strictu)

diffdifféérents types de rrents types de rééponses ponses àà ll’’altitudealtitude

explications :début de réponses génétiques ?variabilités aléatoires ? (effet Sewall Wright)

conclusionpopulations dpopulations d’’altitudealtitude

0 20 40 60 80 100

0

20

40

60

80

100

satu

ration (

%)

PO2mmHg)

vigogne

lama

autres Mammifères

espèces P50 (Torr)

vigogne 17,6

autres espèces 20 – 30

déplacement de la courbe vers la gauche→ captation d’O2 au niveau des poumons

transport de l’O2 dans le sang animaux adaptanimaux adaptéés s àà ll’’altitudealtitude

courbe de saturation de l’hémoglobine

hématocriteLamas : 23-34 %

caractéristiques des hématies

30-35 g/dl39-46 g/dlCHCM**

25-30 pg9-12 pgHCM*

60-80 µm322-29 µm3volume

5-10 10610 – 17 106nombre

circulaireellipsoïdeforme

autres espècesLamacaractéristiques des hématies

*HCM : hémoglobine corpusculaire moyenne : concentration moyenne en hémoglobine par hématie

**CHCM : concentration en hémoglobine corpusculaire moyenne (calculé par rapport à l’hématocrite)


érythrocytes

déformation des globules rouges

espèces dimension des érythrocytes (en µm)

normal déformés à 590 dyn/cm2

minimum maximum

chèvre 3,3 2,5 5,5

porc 7,0 2,6 12,0

homme 8,0 2,9 16,0

phoque 11,4 3,5 25,0

lama 2,8 x 7,8

chameau 3,5 x 6,8

pas de déformation ; orientation

Camélidés : forme ovoïde ; pas de déformation ; orientation

interprétation ?


érythrocytes

conditions pression artérielle

systolique/diastolique (moyenne)

haute latitude

(La Raya : 4200 m)

20/9 (14) mmHg

basse altitude

(Londres)

13/6 (10) mmHg

pression artérielle pulmonaire mesurée chez des lamas

pas d’hypertension artérielle pulmonaire hypoxique

circulation pulmonaire animaux adaptanimaux adaptéés s àà ll’’altitudealtitude

pression artérielle pulmonaire

animaux de plaine : altitude → hypertrophie cardiaque droiteanimaux d’altitude : altitude → pas d’hypertrophie cardiaque droite

rapport VGS/VD

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

cobaye lapin chien lama viscacha

VD

/VG

S

basse latitude

haute latitude

rapport du poids du ventricule droit sur le poids du ventricule gauche et du septum (VD/VGS) chez différents animaux de basse et haute altitude.

circulation pulmonaire animaux adaptanimaux adaptéés s àà ll’’altitudealtitude

volumes cardiaques

♦ notion de réponse / d’adaptation / d’ajustement

réponses « physiologiques » (ajustements) : réversibles (court terme/long terme)adaptées/ non adaptées/ hyperexis

réponses « développementales » : irréversibles, mais non héréditaires (long terme)adaptées/ non adaptées/ hyperexis

altitude = conditions altitude = conditions «« non standardnon standard »»

réponses « génétiques » : héréditairesadaptation / histoire évolutiveex : Camélidésvariations aléatoires

limites :contraintes extérieurescontraintes intérieures : « choix adaptatif » préexistant (Oiseaux / Mammifères)

altitude = conditions altitude = conditions «« standardstandard »»

conclusion effet de leffet de l’’altitudealtitude

« The result is that the phenotype is often a patchwork of features that were specifically selected for a particular function (or as the answer to a particular selection pressure) and others are the by-product of the phenotype as a whole and are simply tolerated by selection ».

E. Mayr, The Growth of biological thought

♦ notion de fonction

conclusion effet de leffet de l’’altitudealtitude

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