La prévention du cancer du col : le dépistage
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La prévention du cancer du col :le dépistage
Dr Christine BergeronLaboratoire Pasteur-Cerba - France
Recommandations pour la pratique clinique
laborées par le Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français
Comité d’organisation : J.C. Boulanger, C Bergeron, J. Levêque
Experts du groupe de travail :J.L. Brun, R. Dachez, P. Mathevet, J.L. Mergui, D. Riethmuller, R. Rouzier, L. Selleret
493 243 nouveaux cas du cancer du col dans le monde
Globocan 2000: ASR (World)
< 31.5
< 10.4
< 16.6
< 14.4
Taux d’incidence par age-ajusté pour 100,000 femmes par an
Incidence du cancer du col en Europe
< 7.9
60 000 nouveaux cas par an
Dépistage : Prévention secondaire
Jusqu’à 5 ans1ère année
Infection initiale à
Papillomavirus
Infectionpersistante
Lésions de bas grade (CIN1 / LSIL)
Lésions de haut grade
(CIN2/3 / HSIL)
Cancer cervical
Clairance de l’infection àpapillomavirus
10 ans et +
Infection locale Cancer cervicalLésions précancéreuses
Évolution de la mortalité et de l’incidence du cancer du col de l’utérus entre les cohortes de 1910 et de 1950 en France
Dépistage par frottis : une efficacité certaine…
Incidence standardisée sur l’âge pour 100 000 en 2005
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
MesothéliomeLarynx
ŒsophageFoieLLC
VessieMaladie de Hodgkin
MyélomeEstomac
Leucémie aigüeCerveau
ReinPancreasBouche
Col utérinOvaire
Lymphome Non-HodgkinienMélanomeCorps utérinPoumonThyroideColonSein
InVS, 2005 www.invs.sante.fr
Col utérin 7,1%
0 5 10 15 20
Maladie de Hodgkin
Larynx
Thyroide
Mesothéliome
LLC
Œsophage
Vessie
Mélanome
Bouche
MyélomeRein
Col utérin
Leucémie aigüe
Estomac
Corps utérin
Lymphome Non-HodgkinienFoie
Cerveau
Pancréas
Ovaire
Colon
Poumon
Sein
Mortalité standardisée sur l’âge pour 100 000 en 2005
Col utérin
InVS, 2005 www.invs.sante.fr
1,9%
Frottis de dépistage en France en 2008
Pas de programme de dépistage systématique sauf dans 4 épartements : Bas-Rhin, Haut-Rhin, Martinique, Isère
32 millions de femmes
16 millions ont entre 25 et 65 ans
6 millions de frottis par an
55 % de taux de couverture dont 40 % des femmes qui ont un frottpar an et 15 % tous les 3 ans
Couverture de 60 % des 20-49 ans, 48 % des 50-59 ans moindre après 60 ans
Prise en charge des ASC-US⇒ Frottis 38,7%
⇒ Test HPV 48,5%
⇒ Biopsie 21,9%
Prise en charge des LSIL⇒ Frottis 37,7%
⇒ Test HPV 11,9%
⇒ Biopsie 56,6%
Prise en charge des HSIL⇒ Frottis 20.9%
⇒ Test HPV 5.2%
⇒ Biopsie 82.6%
La prise en charge est conforme aux recommandations de l’ANAESBergeron et al. Co ût du dépistage et de la prise en charge des lésion s précancéreuses du col utérin en France. BEH 2007; 1: 4-6
Prise en charge des frottis anormaux à 6 mois
~ 40 000 CIN en France en 2003
• Nombre total estimé de CIN 1 = 15 476*
• Nombre total estimé de CIN 2/3 = 24 299*
• Nombre total estimé de CIN 1 avec hospitalisation‡ = 7 818**
• Nombre total estimé de CIN 2/3 avec hospitalisation = 21 054**
*Sastre-Garau X. et al, Pathologie cancéreuse du col de l’utérus, Bull Cancer 1996;83,400-06
** PMSI: Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information
‡ Hospitalisation = patientes admises à l’hôpital pour traitement
Bergeron et al. Coût du dépistage et de la prise en charge des lésions précancéreuses du col utérin en France. BEH 2007;1: 4-6
jour pour prise en charge d’une tumeur invasive ou d’une néoplasie cervicale intraépithéliale en 2004
DP des séjours pour tumeur invasive ou néoplasie cervicale intraépithéliale
Nb séjours % de séjours Age moyen
Tumeur invasive 6022 17,6 % 53,2
CIN 3 & CIN 2 19580 57,3 % 38,6
CIN 1 7018 20,5 % 37,1
Dysplasie SAI 1537 4,5 % 39,9
Total 34157 100 % 40,9
Traitement : Département observatoire des cancers, Institut National du Cancer, 2006
Très forte hétérogénéité des pratiques
Mise en évidence d’un certain sur-traitement (CIN1)� 1% de risque de progression vers un
cancer� 15% des conisations (3700) � Existence d’effets indésirables gynéco-
obstétriques liés à la conisation
Recommandation :
Assurer la diffusion des recommandations HAS de prise en charge (par des sessions de FMC/EPP, …)
Séjours avec acte de conisation à l’échelle du département de résidence en 2004
Traitement : INCa, 2006 – Observatoire des cancers
Quinn, M. et al. BMJ 1999;318:904
Age standardised incidence of invasive cervical cancer and coverage of screening (England, 1971-95)
Les recommandations européennes
La cytologie reste le test de dépistage de référence
Le frottis conventionel et le frottis en milieu liquide sont recommandés
Le test HPV:
- dans le triage des ASC-US et en post traitement
- en dépistage primaire: attendre les résultats du 2e tour
Le dépistage doit être organisé pour permettre :
� d’atteindre la population cible
� d’évaluer la qualité
� de contrôler le suivi des cas positifs
Arbyn M et al., European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening , 2nd edition 2007
Le dépistage primaire par le test HPV
Le test HPV est significativement plus sensible et moins spécifique que la cytologie
La combination du test HPV et de la cytologie améliore de manière marginale la sensibilité du test HPV seul
La spécificité du test HPV seul peut être améliorée :� après 35 ans
� avec un seuil de détection de la virologie plus élevé
� par un nouveau test HPV à un an après un résultat positif
� par un triage des cas positifs par la cytologie
Ronco et al. J. Natl.Cancer. Inst. 2006; 98: 765-74
NTCC Study phase 1 women 35-60 yrsDetection rate, relative sensitivity and positive predictive value (PPV)
for CIN2+ vs conventional cytology ≥≥≥≥ASCUS
Endpoint CIN2+
Detection Rate
per 1000
Relative sensitivity
(95% CI)
PPV % Relative PPV
(95% CI)
Experimental arm HPV ≥≥≥≥ 1pg/mL 4.37 1.43
(1.00 to 2.04)
6.6 0.58
(0.33 to 0.98)
HPV ≥≥≥≥ 2pg/mL 4.25 1.41
(0.98 to 2.01)
8.5 0.75
(0.45 to 1.27) Liquid-based cytology ≥≥≥≥ ASCUS or HPV ≥≥≥≥1pg/mL
4.49 1.47
(1.03 to 2.09)
4.5 0.40
(0.23 to 0.66) Conventional arm
Conventional cytology ≥≥≥≥ ASCUS
3.06 1.00 (referent) 11.4 1.00 (referent)
NTCC Study phase 1 women 35-60 yrs Sensitivity and specificity of liquid-based cytology and human papillomavirus (HPV) in the experimental arm
Ronco et al. J. Natl.Cancer. Inst. 2006; 98: 765-74
CIN3+CIN3+Sensitivity (95% CI) Specificity(95% CI)
Criterion CIN2+ CIN3+ CIN2+ CIN3+
Liquid-based cytology ≥≥≥≥ASCUS
54/73=
74.0%(62.4 to 83.6)
31/38=
81.6%(65.7 to 92.3)
15,593/16,443=
94.8%(94.5 to 95.2)
15,605/16,478=
94.7%(94.4 to 95.0)
HPV ≥≥≥≥ 1pg/mL 73/75=
97.3%(90.7 to 99.7)†
38/39=
97.4%(86.5 to 99.9)‡
15,223/16,335=
93.2%(92.8 to 93.6)†
15,224/16,371=
93.0%(92.6 to 93.4)†
HPV ≥≥≥≥ 2pg/mL 72/75=
96.0%(88.8 to 99.2)†
37/39=
94.9%(82.7 to 99.4)
15,499/16,335=
94.9%(94.5 to 95.2)
15,500/16,371=
94.7%(94.3 to 95.0)
NTCC Study phase 1 women 25-34 yrsDetection rate, relative sensitivity and positive predictive value (PPV)
for CIN2+ vs conventional cytology ≥≥≥≥ASCUS
Endpoint CIN2+ Criteria for referral (retrospectively applied)
Detection Rate
per 1000
Relative sensitivity (95%CI)
PPV %
Relative PPV (95%CI)
Experimental arm HPV ≥≥≥≥1pg/ml; if cytology <ASCUS repeat both tests and refer if either is positive
9.00 1.58 (1.03-2.44)
12.1 0.78 (0.52-1.16)
HPV ≥≥≥≥2pg/ml; if cytology <ASCUS repeat both tests and refer if both are positive
8.83 1.55 (1.01-2.40)
15.8 1.02 (0.69-1.52)
Conventional arm Conventional Cytology >ASCUS 5.68 1.00 1.00
Ronco et al. Lancet Oncol 2006; 7:547-55
NTCC Study phase 1 and 2: women 25-34 yrs
Endpoint CIN2+ Detection Rate
per 1000
Relative sensitivity (95%CI)
PPV % Relative PPV(95%CI)
Experimental arm: phase 2 phase 1 phase 2 phase 1
≥1pg/ml 9.80 3.50 (2.11 to 5.82)
1.58 (1.03 to 2.44)
8.0 0.89 (0.55 to 1.44)
0.78(0.52 to 1.16)
≥2pg/ml 9.66 3.45 (2.08 to 5.74)
1.58 (1.03 to 2.44)
9.0 0.99 (0.62 to 1.62)
0.84 (0.56 to 1.25)
Conventional arm
Cytology >ASCUS 2.80 1.00 1.00 9.0 1.00 1.
Ronco et al JNCI 2008; 100: 492-501
Relative sensitivity and referral rate of different HPV based screening strategies vs conventional cytology
-34 years Relative sensitivityfor CIN2+ (95%CI)
Relative sensitivity for CIN3+(95%CI)
Relative Referral Rate to colposcopy (95%CI)
HPV testing (≥ 1pg/ml) with no triage 3.50 (3.11-5.82) 2.61 (1.21-5.61) 3.64 (3.17-4.19)
HPV testing (≥ 1pg/ml) and p16 triage (1+ cells 3.01 (1.82-5.17) 2.52 (1.18-5.78) 1.15 (0.96-1.37)
HPV testing (≥ 1pg/ml) and p16 triage (≥5% cells stained)
2.06 (1.20-3.68) 1.84 (0.81-4.38) 0.58 (0.46-0.73)
-60 years
HPV testing (≥ 1pg/ml) with no triage 1.63 (1.25-2.12) 1.52 (1.06-2.19) 2.38 (2.21-2.57)
HPV testing (≥ 1pg/ml) and p16 triage (1+ cells 1.53 (1.15-2.02) 1.32 (0.88-1.95) 1.08 (0.96-1.21)
Carozzi et al. Lancet Oncol 2008 modif.
European Journal of Cancer 2008
Etude hollandaise: recrutement et 2ieme tour à 5 ansn=18000, 30-57ans
Bulkmans et al Lancet October 4, 2007
Etude suédoise: recrutement et 2ieme tour à 3 ansn=12000, 32-38 ans
Naucler et al N Engl J Med 2007;357:1589-97.
Autres essais (2iemes tours non publiés)
Finnish Random
ised Public Health Trial
: Tes
t HPV
et Triag
e cy
tologiqu
e
(Kotan
iemi-Talon
en L. E
urop
ean J Can
cer 2008)
ARTIS
TIC
: 2èm
etour prése
ntéàMalmo 2009
(Kitch
ener
HC. B
r J Can
cer 2006;95:56-6
1)
CCCaS
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(May
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MH. N
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l J M
ed 2007;357:1579-8
8)
NTCC : 2
èmetour pré
sentéàMalmo 2009
(Ron
co G. L
ance
t Onc
ol 2006;7:547-5
5) : 25 -34 ans
(Ron
co G. J
Natl C
ance
t In
stit 2006;98:765-7
4) : 35 -60 ans
Le test HPV pour le dépistage primaire du col utérin
requis :
• Définir la population à dépister
• Suivi des femmes HPV (+) cyto (–)
• Bénéfice économique
Attendre :
• Le suivi des études européennes randomisées à 3 ans ou 5 ans
• Modèle coût efficacité dans le contexte français
Le test HPV Applications cliniques
• Dépistage primaire ?
• ASC-US alternative à la colposcopie
• Frottis anormal inutile
• Pronostic pas prêt
• Post traitement meilleure option
Vaccination : Prévention primaire
Lésions cervicalesInfection locale Cancer cervical
Jusqu’à 5 ans1ere année 10 ans et +
Infection initiale à
Papillomavirus
Infection persistante
Lésions de bas grade (CIN1 / LSIL)
Lésions de haut grade
(CIN2/3 / HSIL)
Cancer cervical
Clairance de l’infection à papillomavirus
Quadrivalent Vaccine Efficacy (Gardadsil®) against the CIN Grade II-III regarding the HPV type
(FUTURE II – 12167 F - Phase 3 - 15/26ys – 3 ys FU)
L Koutsky, New Engl J Med,2007;356:1915-27.
CIN 2-3/Adc– HPV16 ou 18
266
148
62
42
Nb de cas
6080
6080
5863
5260
Nb de sujets
PLACEBO
17
44
95
98
EFFICACITE100%
2196087
Tous CIN 2-3/Adc (tous types d’HPV)
836087
35865
15305
Nb de cas
Nb de sujets
VACCIN
La vaccination devrait précéder l’infection
30
25
20
15
10
5
Age
1er rapport sexuel
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75
Pré-ado/adod’1 groupe d’âge
Tous pré-ado/ado
Tous pré-ado/ado+
jeunes femmes
Incidence de l’infection HPV
35
30
25
20
15
10
5
%
Recommandations sur la vaccination HPV Dernière mise à jour Octobre 2007
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Allemagne
Angleterre
Australie
Autriche
Belgique
Canada
Espagne
États-Unis
France
Grèce
Italie
Luxembourg
Norvège
Suède
Suisse
Âge principal
rattrapage
Age compris dans des essais de phase III
Temps pour l’impact du vaccin anti HPV
-
Age pour le vaccin
-Incidence Mortalité
0
5
10
15
20
25
0-14 17 23 27 33 37 43 47 53 57 63 67 73 77 83 87+
Age
Pou
r 10
0000
Impact initial 20 ans Impact complet 30 ans
HSIL ���� 30-50%
LSIL ���� 10-30%
ASC-US ���� 10-20%
Impact théorique du vaccin anti HPV 16 et 18Réduction potentiel des frottis anormaux
Impact théorique du vaccin anti HPV 16 et 18
Réduction potentiel des frottis anormaux
Frottis anormaux Avant vaccinationFrance*
Après vaccinationUSA** UK ***
HSIL 0.26 0.13 50% 0.14 45%
LSIL 1.15 0.86 25%
10%2.39 7%
ASC-US 1.42 1.28
TOTAL 2.83 2.27 20% 2.53 12%
* BEH 2005, ** Schiffman Cancer 2007, ***Sargent A. et al BJC 2008,1-6.
Impact du vaccin HPV 16/18 sur les programmes de dépistage?
• Diminution de la prévalence des HSIL et des CIN 2+
• Diminution de la valeur predictive positive de la cytologie
pour les CIN 2+
• Qualité de l’interprétation de la cytologie dans ce contexte?
doit être organisé
Le test HPV peut être effectué dans des études pilotes :
� Contrôle de l’âge, de l’intervalle de dépistage et du suivi des cas positifs
Le test HPV par autoprélèvement ?:
� évaluation chez les femmes non répondeuses au dépistage organisé
Le test HPV chez les femmes vaccinées ?:
� diminution des frottis anormaux dans cette population
Le dépistage du cancer du col
Test HPV
Négatif
Test HPV à 3 ans
Positif
Test HPV à 1 an
Négatif
Anormale ≥ ASC
Colposcopie
Positif
Cytologie
Normale
HPV en dépistage primaire avec un triage cytologique
Le Pont des Arts
Il y a toujours une place importante pour la cytologie !