La pneumologie et la génétique CAS CLINIQUE n°1

Dr M. Joseph / Dr J. Van-Gils – CHU Bordeaux

17/10/2017

Romain 1 mois

• Né à 36SA, césarienne, 2450g, Apgar 7-9

• Hospitalisé pour malaises avec apnées et bradycardies

• RGO, fausses routes, baisse de la prise alimentaire

• Hypotonie, discrets signes dysmorphiques

• Bilan :

– pH, NFS, CRP, microbiologie N

– RT, ECG, ETT : Ao à droite, pas de cardiopathie

– écho abdo, ph-métrie & TOGD : RGO isolé

– Nasofibroscopie : dyskinésie pharyngée et pharyngomalacie

– ETF, IRMc, EEG normaux

– PEA normaux

– Caryotype : 46XY

Evolution clinique

• Pose de gastrostomie à 3 mois

• Prévention des infections respiratoires basses (vaccins ++)

• Rééducation des troubles de l’oralité

• Infections respiratoires basses, LID ++

• Laryngites et chalazions à répétition

• FB : malacie BSD avec aspect de compression vasculaire

• TDM : compression par aorte thoracique droite

• Bilan immun normal

Diagnostic de micro délétion 22q11.2

Evolution clinique

• Forme modérée

• Retrait de la gastrostomie à 2 ans

• Retard du langage sans hypoacousie, trouble des apprentissages, scolarité spécialisée

• Evolution progressivement favorable des troubles respiratoires dynamiques

• EFR stables jusqu’à 16 ans puis évolution vers un asthme

• Scoliose, orthèse

• Surveillance cardiologique, immunologique, rénale, métabolique, et endocrinienne régulière

Syndrome de microdélétion 22q11.2

Le syndrome de microdélétion 22q11.2

• Prévalence : 1/4000 à 1/5000 naissances

• Historiquement plusieurs syndromes – syndrome (vélo-)cardio-facial – syndrome de Di George – Opitz GBB syndrome – acronyme CATCH22

• Diagnostic

– anténatal sur signes d’appel échographiques – postnatal sur malformations ou retard des acquisitions – FISH ciblée

• Transmission autosomique dominante – héritée d’un des parents dans 20% des cas – variabilité intrafamiliale +++

Le syndrome de microdélétion 22q11.2

• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)

Troncus arteriosus Tétralogie de Fallot CIV

Coarctation

de l’aorte

Associées à anomalies faciales et/ou thymiques : 90% 22q11.2

Le syndrome de microdélétion 22q11.2

• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)

• Anomalies faciales

Hypertélorisme, épicanthus, ptosis, fentes étroites Base nasale proéminente, HOPN Oreilles petites et rondes avec tag / pit Bouche étroite Hypoplasie malaire Anomalies de l’émail Asymétrie faciale aux pleurs

Le syndrome de microdélétion 22q11.2

• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)

• Anomalies faciales

• Thymic hypoplasia

– et déficit immunitaire cellulaire (75%)

– DICS si agénésie complète

– Infections respiratoires et digestives à répétition

– Phénotypage lymphocytaire T : CD3, CD4, CD8

– + Dosage pondéral des Ig

– LT naïfs et mémoires si lymphopénie, +/- TTL

Le syndrome de microdélétion 22q11.2

• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)

• Anomalies faciales

• Thymic hypoplasia

• Cleft palate (>70%)

– fente palatine (33 %)

– fente palatine sous-muqueuse (33 %)

– incompétence/parésie vélaire (33 %)

• régurgitations +++

• voix nasonnée, haut perchée

Le syndrome de microdélétion 22q11.2

• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)

• Anomalies faciales

• Thymic hypoplasia

• Cleft palate

• Hypocalcémie

– Néonatale (convulsions possibles) – Récurrence possible

• périodes de croissance • adolescence

Le syndrome de microdélétion 22q11.2

• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)

• Anomalies faciales

• Thymic hypoplasia

• Cleft palate

• Hypocalcémie

• Retard de développement, TED, tb psychiatriques, épilepsie… avec ou sans malformation du SNC (atrophie cérébelleuse, corticale, PMG, anomalies du tube neural…)

• Malformations LTO : 15%

– atrésie laryngée, sténose glottique

– laryngo et/ou trachéomalacie

– fistule trachéo-œsophagienne

Autres manifestations liées à 22q11

• Malformations LTO : 15%

• Malformations rénales (hypoplasie, agénésie)

• Malformations osseuses

– Anomalies des extrémités : pieds bots, polydactylie, …

– Scoliose

– Craniosténose

– Côtes surnuméraires

– …

Autres manifestations liées à 22q11

• Malformations LTO : 15%

• Malformations rénales (hypoplasie, agénésie)

• Malformations osseuses

• Constipation et malformations digestives

– Imperforation anale, Hirschsprung, atrésie du grêle, malrotation

intestinale, HCD

Autres manifestations liées à 22q11

• Malformations LTO : 15%

• Malformations rénales (hypoplasie, agénésie)

• Malformations osseuses

• Constipation et malformations digestives

• Déficit en GH, dysthyroïdie

• Dysimmunité

– PTI, AJI, Basedow, vitiligo, neutropénie, AHAI

Autres manifestations liées à 22q11

• Malformations LTO : 15%

• Malformations rénales (hypoplasie, agénésie)

• Malformations osseuses

• Constipation et malformations digestives

• Déficit en GH, dysthyroïdie

• Dysimmunité et néoplasies

– hépatoblastome, carcinome rénal, neuroblastome, …

Autres manifestations liées à 22q11

Diagnostics différentiels

• Syndrome de Smith-Lemli-Opitz

• Syndrome CHARGE

• Syndrome d'Alagille

• Syndrome VATER

• Syndrome de Goldenhar

• Embryopathie à l'isotrétinoïne

• …

Délétion 22q11.2

• Phénotype très variable

– voix nasonnée → syndrome malformatif

– difficultés scolaires → retard mental

– variabilité intrafamiliale

• Enquête familiale +++

– conseil génétique

– diagnostic prénatal

Délétion 22q11.2: Diagnostic génétique

Hybridation In Situ en Fluorescence (FISH)

• Syndrome microdélétionnel le plus

fréquent 1/4000 (environ 3Mb) • Contenant environ 30 gènes • Découvert avec la mise au

point de la FISH

Délétion 22q11.2: Diagnostic génétique CGH-Array

• Technique en diagnostic de routine depuis 2004 – permettant d’explorer l’ensemble du génome

– mise en évidence de duplication ou de délétion

• Principe – co-hybridation d’une même quantité d’ADN d’un malade et d’un témoin,

marqués chacun par un fluorochrome différent

– gain et perte par déviation de fluorescence

– résolution variable selon le type de puce utilisée

• applicable aux remaniements de petite taille (10, 50 Kb)

• dépend du nombre de clones déposés sur la lame et de l’espacement

Délétion 22q11.2: Diagnostic génétique CGH-Array

CONCLUSION

• Le syndrome de délétion 22q11 : une pathologie rare

mais sous-estimée ?

• Y penser devant des manifestations évocatrices d’insuffisance

vélaire, les anomalies dynamiques des voies aériennes, les

infections respiratoires basses à répétition, même isolées

• Prise en charge préventive ++ anti-infectieuse

• Collaboration pneumopédiatres & généticiens

BIBLIOGRAPHIE

• Orphanet

• CEREDIH

• PNDS sur le portail de l’HAS

• McDonald-McGinn DM, Emanuel BS, Zackai EH. 22q11.2 Deletion Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mefford HC, et al., éditeurs. GeneReviews(®) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993 [cité 8 oct 2017].

• Digilio M, Marino B, Capolino R, Dallapiccola B. Clinical manifestations of Deletion 22q11.2 syndrome (DiGeorge/Velo-Cardio-Facial syndrome). Images Paediatr Cardiol. 2005;7(2):23-34.

• Blic D, Delacourt. Pneumologie pédiatrique. Lavoisier; 2009. 531 p.