La maladie cœliaque

DES de Biologie médicale 2012-2013 Cours d’ImmunologieVincent Elsermans

La maladie cœliaque en quelques mots

Intolérance au gluten (blé, son, seigle)

Touche enfants et adultes génétiquement prédisposés

prévalence : 1/100 – 1/200 (2,5 F/1 H) Cause la + fréquente de diarrhée par

malabsorption

Diagnostic : suspicion clinique biologie histologie +++

Complications : carences, cancers

Traitement : régime sans gluten à vie (contraignant +++)

Structure de la muqueuse intestinale grêle

Biopsies duodénales : diagnostic de certitude

Kagnoff, Gastroenterology, 2005

Atrophie villositaire

Hyperplasie des cryptes

Infiltrat inflammatoire

A C : normal

B D : maladie cœliaque

Clinique

Symptomatologie classique :- diarrhée- douleurs abdominales- amaigrissement - signes de malabsorption

Majeure partie des

diagnostics : à l’â

ge

adulte

Symptomatologie atypique :

forme pauci-symptomatique : troubles digestifs banals (colopathie fonctionnelle)

révélée par les carences

formes latentes : histologiques pures

Sous-estimation de la

prévalence

Clinique : évolution

Sans traitement :– carences :

pouvant être à l’origine de la suspicion clinique Anémie ostéopénie (50 % des malades au diagnostic) œdèmes (hypoalbuminémie) aménorrhée, troubles de la fertilité neuropathie carentielle…

– cancer : lymphome du grêle

Avec traitement : – disparition des signes cliniques– restauration parfaite de la muqueuse en 12-18

mois

Composante génétique

Population : risque 1 %

Fratrie : risque 10 %

Jumeaux dizygotes : risque 10 %

Jumeaux monozygotes : risque 90 %

Composante génétique

Population : risque 1 %

Fratrie : risque 10 %

Jumeaux dizygotes : risque 10 %

Jumeaux monozygotes : risque 90 %

Au sein d’une fratrie :

- même HLA : 30 %

- 1 haplotype commun : 7 %

- aucun haplotype commun : 0,1 %

Association HLA/maladie cœliaque

90 % des patients MC sont HLA-DQ2– Contre 20 % dans la population générale

Le reste des patients : DQ8

Valable dans toutes les populations et tous les groupes ethniques

Population

Expression de DQ2 ou DQ8

40 %

Maladie cœliaqu

e

1 %

Autres facteurs environnementaux

ou génétiques

Rappel : HLA-DQ

Fait partie du HLA de classe II

Présent sur certaines cellules uniquement : CPA, LyB, LyT activés, monocytes, cellules endothéliales activées

Dessin Lauren Sompayrac

Hétérodimère

DQA1*05/DQB1*02

codé en cis

codé en trans

Abadie, Annu. Rev. Immunol., 2011

Gluten

Pro, Gln

Résistance partielleà la protéolyse

GliadineGliadine

Histologie : médiathèque Rouen

Hypothèse

Ça ne colle pas

Le DQ2 aime plus les résidus acides…

≠

Gliadine : riche en P et Q

Action de la transglutaminase tissulaire

Gliadine déamidée bien présentée par DQ2 et DQ8

Abadie, Annu. Rev. Immunol., 2011

Gluten

Pro, Gln

Résistance partielleà la protéolyse

GliadineGliadine

Histologie : médiathèque Rouen

Transglutaminase

Gliadine déamidée

DQ2

CD4

IL-15IFNTNF

cytokines

Atrophie villositair

e

B

IgA (IgG) : Ac marqueurs de la maladie cœliaque

LyT CD8 cytotoxiques intra

épithéliaux…

CPA

Sérologie cœliaque

Démarche diagnostique classique

Suspicion clinique

Biopsies

Certitude diagnostique

Ac anti-réticuline

Ac anti-gliadine

Ac anti-endomysium

Ac anti-transglutaminase

Intérêts de la sérologie cœliaque

Poser l’indication des biopsies si séro +

Dépistage des cas « à risque » :– fratrie atteinte– pathologie associée :

diabète de type 1 thyroïdopathies auto-immunes trisomie 21 Sd de Turner (45 X0) syndrome de Williams déficit sélectif en IgA hépatopathies auto-immunes

Suivi thérapeutique :– Ac disparaissent avec le régime sans gluten

Faire le diagnostic de maladie cœliaque

Arsenal sérologique

Ac anti-réticuline

Ac anti-endomysium

Ac anti-gliadine

Ac anti-transglutaminase

Ac anti-réticuline

Technique d’immunofluorescence indirecte

Issu de www.memobio.fr

Ac anti IgA ou IgG ou…

Ac anti-réticuline : IgA ou IgG (1970)

Sur « triple substrat » (estomac, foie, rein de rat) : aspect de fibres musculaires lisses en « bas résille » sur foie et rein

Se <50 % !!! à oublier pour le diagnostic de maladie cœliaque

Justifient des examens complémentaires si découverte fortuite

Ac anti-endomysium : IgG ou IgA (EMA) (1983)

Avantages :

• bonnes performances

Inconvénients :

• sur œsophage de singe : €€Dilutions successives, dernière positive rendue

• lecture au microscope difficile (expérience +++)

• non automatisableCoût réactif : 4,96 €

NABM : B40 (10,80 €)

Ac anti-gliadine native : IgA + IgG (1977)

Avantages :

• ELISA automatisable, adapté aux grandes séries

• faible coût

• pas besoin d’expérience particulière

Inconvénients :

• performances très en retrait

Microplaque ELISA Microplaque ELISA

AutomateAutomate

Coût réactif : ~5 €

NABM : 37,80 € !

Comment choisir ? Les courbes ROC

Receiver Operating Characteristic

Inventées pendant la Seconde Guerre mondiale pour montrer la séparation entre les signaux radar et le bruit de fond

Utilisées pour juger les performances d’un examen de biologie médicale quantitatif :– Montrent la sensibilité et la spécificité selon le

seuil choisi

Sensibilité (Se), spécificité (Sp)

Malades (M) Sujets sains (NM)

Test positif (T+)

Test négatif (T-)

Se = p(T+/M) : proba test + si sujet malade

=

Sp = p(T-/NM) : proba test – si sujet sain

=

Vrais positifs Vrais positifs + faux

négatifs

Vrais négatifs

Vrais négatifs + faux positifs

Vrais positifs

Vrais négatifs

Faux positifs

Faux négatifs

Se et Sp varient en fonction du seuil choisi

Exemple : dosage du PSA pour le dépistage du cancer de la prostate

Si PSA>seuil : biopsies prostatiques

Si on met un seuil très haut :– Un sujet sain ne sortira jamais positif bonne Sp– Mais on va rater beaucoup de K à PSA moyen

mauvaise Se

Si on met un seuil très bas :– On va détecter la plupart des K bonne Se– Mais beaucoup de sujets sains vont avoir droit à des

biopsies pour rien mauvaise Sp

La courbe ROC permet de visualiser l’ensemble des Se et Sp en fonction des différents seuils

Exemple fictif

Le même test, avec deux seuils différents

La qualité d’un test peut s’évaluer par l’ASC (aire sous la courbe)

100 80 60 40 20 0

Spécificité

100

80

60

40

20

0

Sensi

bili

té

Mauvais

Assez bon

Bon

Excellent

100 80 60 40 20 0

Spécificité

100

80

60

40

20

0

Sensi

bili

té

Anti-endomysium

Anti-gliadine

Concrètement…

Soit un patient suspect de maladie cœliaque ; le médecin estime qu’il y a 1 chance sur 2 que ce soit ça (proba pré-test = 0,5)

Il va s’aider de la biologie : idéalement :– Si résultat + : fibroscopie avec biopsies– Si résultat - : diagnostic éliminé

Avec les Ac anti-endomysium :– Si résultat + : proba maladie coeliaque = 94,5 %– Si résultat - : proba maladie coeliaque = 5,7 %

Avec les Ac anti-gliadine native :– Si résultat + : proba maladie coeliaque = 60 %

seulement !– Si résultat - : proba maladie coeliaque = 33 %

encore !

1997 : identification d’une des cibles des Ac associés à la maladie cœliaque : la transglutaminase tissulaire de type 2 (tTg2)

Enzyme intervenant dans la réparation tissulaire

Gliadine gliadine déamidée

Responsable de la fluorescence anti-endomysium

2000 : Tg de cobaye : médiocre

2003 : Tg humaine

Lien avec dermatite herpétiforme : pathologie souvent associée à la maladie cœliaque :– tTg3 dans la peau– s’améliore avec le régime sans gluten

Ac anti-transglutaminase

IgA anti-tTg2

020406080100Spécificité

100

80

60

40

20

0

Sensi

bili

té Anti-tTg2

Anti-endomysium Les avantages des 2 techniques réunis !• performant• simple (ELISA)• automatisable

Permet : • le dépistage de masse : révision de la prévalence

formes asymptomatiques formes pauci-symptomatiques formes atypiques

• de raccourcir le délai moyen de prise en charge :

avant les anti-tTg2 : 11 ans !

Coût réactif : 3,26 €

NABM : B60 (16,20 €)

1997-20091997-2009

Non remboursé par la Sécu !

Non remboursé par la Sécu !

Alternative aux IgA anti-tTg2

IgG anti gliadine (laboratoire)

IgA anti-Ttg (laboratoire)

IgG anti-Ttg Biorad

IgG anti-gliadine INOVA

IgA anti-gliadine INOVA

20406080100

Spécificité

0

100

80

60

40

20

0

Sensi

bili

té

Les Ac anti-gliadine ?

Les Ac anti-gliadine ?

oui mais déamidée !

oui mais déamidée !

(BHN 70)(BHN 70)

Quand même, quelques petits problèmes…

IgA anti-tTg2 : examen le plus adapté

Mais… le déficit complet en IgA est 10-15 fois plus fréquent chez les cœliaques que dans la population générale !– et les enfants n’atteignent le taux adulte en IgA que vers 4-6

ans

Recommandations ESPGHAN 2012 :– doser les IgA sériques totales– si résultat < 0,2 g/L (déficit complet) ou enfant < 2 ans :

Ajouter un examen recherchant les IgG : anti-tTg2 de type IgG ou anti-gliadine déamidée de type IgG

– En pratique : déficit complet en IgA très probable si IgA anti-tTg = 0 U/mL

Quelques faux positifs :– MAI, infections, tumeurs, dommages myocardiques, troubles

hépatiques, psoriasis, hyperIgA– tout taux < 3*seuil : doit être confirmé par autre technique :

idéalement IgA anti-endomysium en IFI (moins de FP)

UK NEQAS : mai 2011

Bonne technique…

Mais variations de titre ++

Récap : indications des Ac anti-tTg2 de type IgA (1)

En 1ère intention dans le diagnostic de maladie cœliaque, pour décider de faire des biopsies :– chez le patient à symptomatologie digestive :

diarrhée chronique ou intermittente nausées, vomissements, douleurs abdominales

chroniques, météorisme, constipation– chez le patient montrant des signes de carence :

retard de croissance, perte de poids retard pubertaire, aménorrhée anémie ferriprive fractures/ostéopénie

– Y penser chez le patient avec une symptomatologie atypique : fatigue chronique aphtose récurrente rash de dermatite herpétiforme anomalie de la biochimie hépatique

Si taux > 10*seuil : biopsies facultatives si DQ2 ou DQ8 et IgA anti-endomysium (EMA) +

Récap : indications des Ac anti-tTg2 de type IgA (2)

Dépistage de maladie cœliaque :– Quand fratrie atteinte– Quand le patient appartient à un groupe à risque :

diabète de type 1 thyroïdopathies auto-immunes trisomie 21 Sd de Turner (45 X0) syndrome de Williams déficit sélectif en IgA hépatopathies auto-immunes

Suivi du régime sans gluten :– disparition des anti-tTg2 en 12-18 mois– réascension si mauvaise observance ou « écarts »

IgA anti-tTg2IgA totales

Démarche diagnostique élargie (ESPGHAN 2012)

Suspicion clinique

Biopsies

Certitude diagnostique

FratriePathologi

e associée

Typage HLA-DQ

Ni DQ2, ni DQ8

Maladie cœliaque EXCLUE

DQ2 et/ou DQ8

régulièrement

AdulteEnfant< 2 ans

> 10*seuil, EMA+ et

DQ2/DQ8+

3-10*seuil

< 3*seuil

EMA

Tout résultat + doit être contrôlé sur un nouveau

plvt

(idéalement EMA)IgA anti-tTg2IgA totales

IgG anti-tTg2 ou gliadine

déamidée

Démarche diagnostique élargie (ESPGHAN 2012) :évaluation (Klapp, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012)

« Triple test » :– Ac anti-Tg > 10*seuil– ET EMA+– ET DQ2 ou DQ8

116 enfants triple test +

113 : lésions histologiques Marsh 2/3

3 : Marsh 0/1– Mais lésions +++ après charge en gluten

Triple test + : VPP=100 % ! (chez les enfants)

Ce qu’il faut retenir

Anti-gliadine native : à bannir

En 1ère intention : anti-transglutaminase de type IgA (ou IgA anti-endomysium)– titre : attention à la méthode (et quand même…)– attention aux « FN » liés à un régime déjà commencé !– contrôler le 1er résultat positif (par anti-endomysium ++)

Attention au déficit en IgA (< 0,2 g/L) : devra faire pratiquer un test IgG (anti-Tg ou gliadine déamidée ou endomysium)

Enfant < 2 ans : en plus des IgA anti-Tg, idéalement associer un dosage d’IgA et un test IgG (anti-Tg ou gliadine déamidée)

Principales sources

Présentation du Pr Sophie Caillat-Zucman, XVIèmes Journées Éducationnelles EFI, Lille, sept. 2012

Présentation du Dr Sylvain Dubucquoi, Journée Régionale de Médecine, Lille, oct. 2011

Husby S et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012;54(1):136–60.

Polycopié national du Collège des Enseignants de Gastro-entérologie (http://www.fascicules.fr/polycopies-gastroenterologie-25.html)