LA GASTROENTÉROLOGIE · la gastroentÉrologie mise a jour sur le traitement des maladies...

LA GASTROENTÉROLOGIEMISE A JOUR SUR LE TRAITEMENT DES MALADIES INFLAMMATOIRES DE L INTESTIN

3 MAI

RIVIERE DU LOUP

RAYMOND BOURDAGES

CONFLITS D`INTÉRÊT:

• CONSULTANT: SHIRE JANSSEN ABBVIE

TAKÉDA

PFIZER FERRING AT GEN

• CONFÉRENCIER: SHIRE AT GEN JANSSEN ABBVIE

TAKÉDA

WARNER-CHILCOTT

LES OBJECTIFS

• INVESTIGUER LES MALADIES INFLAMMATOIRES DE L INTESTIN

• CONNAITRE LES DIFFÉRENTES MODALITÉS DE TRAITEMENT DONT LES ANTI-

INFLAMMATOIRES, LES IMMUNOMODULATEURS ET LES THÉRAPIES

CIBLÉES(AGENTS BIOLOGIQUES ET NON BIOLOGIQUES)

• ELABORER UN SUIVI ET EFFECTUER L AJUSTEMENT DES TRAITEMENTS EN

LIGNE AVEC CETTE PATHOLOGIE

INVESTIGATION ET SUIVI

• HISTOIRE ET EXAMEN PHYSIQUE DONT LES MANIFESTATIONS

EXTRAINTESTINALES: ÉRYTHÈME NOUEUX, UVÉITE, ARTHRITE

• LABO: EX DES SELLES: C. DIFF, CULTURES ET PARASITES(SI DIARRHÉE)

EX SANGUINS: FS,SED,PCR,ALBUMINE

MARQUEURS FECAUX: LA CALPROTECTINE

• IMAGERIE: ECHO ABDOMEN, ECHO MII, TDM,ENTÉROSCAN,IRM GRÊLE

• ENDOSCOPIE: COLOSCOPIE ET ILÉOSCOPIE,

GASTROSCOPIE,

VIDÉOCAPSULE GRÊLE

TRAITEMENT PERSONNALISÉ DES MII

• LE BUT DE CETTE STRATÉGIE EST LA GUÉRISON DE LA MUQUEUSE.

• Éviter les complications à long terme.

• Éviter la morbidité.

• Éviter la mortalité.

• Éviter la chirurgie.

CROHN: INCIDENCE ET PRÉVALENCE AU CANADA

•129,000 PERSONNES ESTIMÉS

•PRÉVALENCE: 368/100,000 PERSONNES

• INCIDENCE: 16.3/100,000 PERSONNES

•75% IRONT A LA CHIRURGIE

PRÉDICTION D’UNE MC GRAVE : UNE ÉTUDE MULTICENTRIQUE MENÉE EN ESPAGNE

Bastida G et al. UEGW09 P0288.

Analyse de patients atteints de MC suivis pendant au moins cinq ans après avoir été diagnostiqués (n = 511)

Facteurs de prédiction indépendants

présents lors du diagnosticRC (IC à 95 %)

Comportement pénétrant ou rétrécissant 2,3 (1,2 – 4,2)

Tabagisme actif 1,7 (1,1 – 2,9)

Âge < 40 ans 2,3 (1,2 – 4,2)

Maladie iléo-colique 2,3 (1,2 – 4,3)

Présence de lésions périanales au moment

du diagnostic5,8 (1,8 –19,2)

Besoin de stéroïdes 1,8 (1,1 – 2,9)

FACTEURS DE MAUVAIS PRONOSTIC DANS LA COLITE ULCÉREUSE

• JEUNE ÂGE < 40ANS

• ÉTENDUE DE LA MALADIE: PANCOLITE

• ULCÉRATIONS PROFONDES

RÉSULTATS DU TRAITEMENT PAR DES STÉROÏDES À FORTE DOSE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE MC

Rémission

48 %

Amélioration

32 %

Résultats à

1 mois

(n = 109)

Résultats à

12 mois

(n = 87)

Résumé des

résultats (au

dernier suivi)

(n = 109)

Dépend des

stéroïdes

36 %

(n = 39)

Réponse

prolongée

44 %

(n = 48)

Résistant

aux stéroïdes

20 %

(n = 22)

Prednisone à raison de 1 mg/kg pendant 1 mois.

Munkholm et al. Gut 1994;35:360-2.

Pas de réponse

20 %

Rechute

43 %

Amélioration

57 %Rechute

46 %

Rémission

54 %

TRAITEMENT D’ENTRETIEN PAR LA PREDNISONE DANS LA MC (24 MOIS)

Traitement Maîtrise RC Poids RCÉtude n/total n/total (IC fixé à 95 %) % (IC fixé à 95 %)

24 mois

ECCDS, 1984

NCCDS, 1979

Smith, 1978

Sous–total (IC à 95 %)

Khi-carré 0,68 (ddl = 2) Z = 1,01

25 / 39

10 / 24

4 / 24

39 / 87

15,4

9,4

5,8

30,6

0,62 [0,26, 1,50]

0,67 [0,22, 2,05]

1,24 [0,30, 5,20]

0,72 [0,39, 1,35]

0,1 0,2 1 5 10

22 / 42

9 / 28

5 / 25

36 / 95

Total (IC à 95 %) 96 / 368 115 / 386 100,0 0,75 [0,54, 1,06]Khi-carré 7,62 (ddl = 8) Z = 1,60

Steinhart et al. The Cochrane Library, numéro 3, 2000

En faveur du placebo En faveur de la prednisone

LES IMM

LES THIOPURINES

LE MÉTHOTRXATE

6-thiouric acid

6-MPHPRT

6-TGNs

XO

TPMT

6-MMP

AZA

Metabolism of AZA/6-MP

www.nzma.org.nz/ journal/118-1210/1324/Cies C et al. NZ Med J 2005;118:1324

TPMT Activity Distribution

Wild type

Homozygous

mutation

Heterozygous

mutation

http://www.nzma.org.nz/journal/118-1210/1324/

6-TGN QUARTILES

Fre

qu

en

cy o

f R

es

po

ns

e

41%

78%

n=44

0-173

n=42

174-235

n=43

236-367

n=44

368-1203

P< 0.001

Target 6-TGN Level to Optimize Efficacy: >235

Dubinsky MC et al. Gastroenterol2000;118:

Odds Ratio 5.0 for

treatment response

when 6-TGN > 235

AZA/6-MP as Maintenance Therapy in Crohn’s Disease after Steroid Induction

Candy S et al. Gut. 1995;37(5):674-678.Markowitz, et al. Gastroenterology. 2000;119(4):895-902.

Duration of Trial (months) Remission Duration (days)

80

60

40

20

0

% P

atie

nts

No

t Fa

ilin

g Tr

ial

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

AZA 2.5 mg/kg/d (n=33)

Placebo (n=30)

100

P=0.001

*Remission induced by prednisolone tapered over 12 wk.

0 100 200 300 400 500 600

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

6MP

Control

Frac

tio

nal

Su

rviv

al

ADULTS CHILDREN

19

STEP UP VS. TOP-DOWN:TRIAL DESIGN

Conventional

management (“Step-up”)

(n = 66)

steroids

Early combined

immunosuppression

(“Top-down”) (n = 67)

IFX (0/2/6) + AZA

Newly diagnosed Crohn’s (n = 133)

steroids

steroids

+ AZA

MTX

+ IFX

steroids

+ (epis)

IFX

IFX + AZA

D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.

DISPARITION COMPLÈTE DES ULCÈRES À 2 ANS

Po

urc

en

tag

e d

es

pa

tie

nts

(%

)

30,4

73.1

0

20

40

60

80

100

thérapie combinée tot thérapie conventionnelle

(19/26)

(p=0.0028)

(7/23)

75% ont recus

immuno-

supresseurs

25% ont recus IFX

D’Haens G et al. Lancet 2008; 371:660-667.

SUTD

LES ANTI-TNF-⍺

• RÉMICADE (INFLIXIMAB) 5Mg/Kg IV • INDUCTION: 0, 2, 6 SEMAINES

MAINTENANCE: AUX 8 SEMAINES

• HUMIRA(ADALIMUMAB) 40Mg SC • INDUCTION: 160Mg ,80 MG 40 MG q 2 SEM

MAINTENANCE: 40Mg Q 2 SEMAINES

• CIMZIA (CERTOLIZUMAB PEGOL) SC• INDUCTION: 400Mg 0, 2, 4 SEMAINES

MAINTENANCE: 400Mg aux 8 SEMAINES

• SYMPONI ( GOLIMUMAB) SCINDUCTION: 200MG 0,2 SEMAINES

MAINTENANCE: 100MG AUX 8 SEMAINES.

LES ANTAGONISTES DU TNF

• 30% SONT DES RÉPONDEURS PRIMAIRES.

• 40% ONT UNE PERTE DE RÉPONSE SUR 1 AN: AJUSTEMENT DE DOSE

• 30% SONT DES NON RÉPONDEURS AU Tx D`INDUCTION

Gisbert JP et al Am J Gastro 2009

Regueiro et al Inflamm Bowel Dis 2007

CAUSES DE L ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE:

•1. Autres pathologies: -maladie de Crohn fibro-sténosante

-infections entériques

-diarrhée par malabsorption des sels biliaires

•2. Inflammation dûe à une avenue non TNF.

•3. Concentration sérique inadéquate du anti-TNF avec ou sans anticorps

TREAT TO TARGET: TRAITER LA CIBLE (MII) CLIN GASTRO AND HEPATO 2014

• Le but premier du traitement est de cibler la paroi digestive et non le soulagement des

symptômes dans Crohn et CU.

Pour y parvenir: maximiser la médication pour chaque patient:

dosage serique du TPMT et 6-Tg

dosage sérique de l`antiTNF et les anticorps (TDM)

• Le but: obtenir la guérison de la muqueuse.

A prouver par des biomarqueurs tels: CRP, Sed, Calprotectine fécale. par imagerie et ou

par endoscopie

RÉPONSE CLINIQUE À 54 SEMRÉPONDEURS À LA SEM 2

ACCENT I Rutgeerts et al,

Gastroenterology 2004

Une dose

(n=110)

5 mg/kg

q 8 sem.

(n=113)

10 mg/kg

q 8 sem.

(n=111)

No

mb

re d

e p

ati

en

ts (

%)

Patients rémission clinique à la sem 54

Répondeurs à la sem 2

ACCENT I Rutgeerts

et al Gastroenterology

Une dose 5 mg/kg

q 8 sem.

10 mg/kg

q 8 sem.

No

mb

re d

e p

ati

en

ts (

%)

RÉPONSE CLINIQUE À LA SEM 8, 30, 54

0

20

40

60

80

100

% S

ub

jec

ts W

ith

Cli

nic

al

Re

sp

on

se

Week 8 Week 30 Week 54

Clinical Response

Placebo

Infliximab 5 mg/kg (n=121)


Combined Infliximab (n=243)

*P < 0.001 comparé au groupe placébo; †P = 0.0

69*65*

ACT 1

62*

51 51*52*46* 44* 45*

Rutgeerts P, et al. N Engl J Med. 2005;353:2462-2476; documentation infliximab par Centocor.

Réponse clinique

Sem. 8 Sem. 54Sem. 30

% d

e s

uje

ts a

vec r

ép

on

se c

lin

iqu

e

Combiné

MUCOSAL HEALING AT WEEKS 8, 30 AND 54

0

20

40

60

80

100

Week 8 Week 30 Week 54

Mucosal Healing

Placebo



Combined Infliximab (n=243)

* P < 0.001 compared with placebo group

Analysis stratified by corticosteroid refractory status and center location

62*

50*50*

59* 61*

49*46*46* 47*

(%)

Perc

en

t S

ub

jects

Wit

h

Mu

co

sal H

eali

ng

ACT 1

Rutgeerts P, et al. N Engl J Med. 2005;353:2462-2476; combined infliximab data obtained from Centocor.

NR

RNR RRA

RÉMISSION CLINIQUE AUX SEMAINES 26 ET 56 CHEZ LES RÉPONDANTS RÉPARTIS DE FAÇON ALÉATOIRE ( HUMIRA)

17

12

36*40* 41*

47*

0

10

20

30

40

50

Semaine 26 Semaine 56

Placebo 40 mg toutes les 2 sem. 40 mg toutes les sem.

Pa

tie

nts

en

ré

mis

sio

n (

%)

*p < 0,001

68/172 73/157 20/170 62/172 65/15729/170

Aucune différence significative sur le plan

statistique entre le groupe ayant reçu la dose de

40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines et

celui l’ayant reçu toutes les semaines.Colombel JF et al. T686d, Semaine des troubles

digestifs («DDW»), 2006.

RÉSULTATS – RÉMISSION SELON LA DURÉE DE LA MALADIE

1725

14

45

35 37*

56*

45*

64*

0

20

40

60

80

100

< 2 ans 2- <5 ans >=5 ans

% d

es

pa

tie

nts

Placebo ADA 40mg EOW ADA 40mg hebdo

Rémission clinique (CDAI< 150) à la sem. 26 et 56^

Schreiber et al. Gastroenterology 2007; 132 (4, suppl. 2) A-147 (DDW 2007: abstract 985)

^Post-hoc analyse CHARM

*p<0.05 vs placebo

1711 11

50

35* 33*

52*

38*

52*

0

20

40

60

80

100

< 2 ans 2- <5 ans >=5 ans

% d

es

p

ati

en

ts

placebo ADA 40mg EOW ADA 40mg hebdo

CHARM

Sem. 26 Sem. 56

BIOLOGIQUES NON-anti-TNF

VEDOLIZUMAB(ENTYVIO)

USTEKINUMAB(STELARA)

Aperçu de la colite ulcéreuse (CU)

Accumulation des lymphocytes infiltrés excédentaires

1. Hanauer SB. Inflamm Bowel Dis 2006;12(suppl 1):S3-S9.

Lymphocytes infiltrés

Recrutement inapproprié et soutenu de cellules inflammatoires

Lumière intestinale

Cellules dendritiques

Macrophage

Chimiokines/IL

IL = interleukines

Représentation artistique

La liaison de l’intégrine α4β7 à la MAdCAM-1 est l’une des interactions qui contribue à l’inflammation chronique dans la CU

MAdCAM-1 = molécule-1 d’adhérence cellulaire d’adressine de muqueuse

1. Briskin M, et al. Am J Pathol 1997;151:97-110.

L’interaction entre l’α4β7 et la MAdCAM-1 est un

contributeur important à l’inflammation

chronique qui caractérise la CU

MAdCAM-1

Intégrine α4β7

Lymphocyte T à mémoire

MAdCAM-1

Sous-unité β7Sous-

unité α4


Accumulation des lymphocytes

infiltrés excédentaires dans les

tissus gastro-intestinaux

Le védolizumab est le premier agent biologique à avoir un mode de liaison spécifique conçu pour la voie inflammatoire intestinale

1. Monographie d’EntyvioMC (védolizumab) : Takeda Canada Inc. 25 janvier 2015.

Lymphocyte T à mémoire

Védolizumab :

Anticorps monoclonal humanisé qui se lie exclusivement à l’intégrine α4β7 et qui bloque l’interaction entre l’α4β7 et la MAdCAM-1, une molécule principalement exprimée dans les vaisseaux sanguins de la muqueuse intestinale et des tissus lymphoïdes associés à l’intestin

Le mode d’action du

védolizumab lui permet

de réduire l’inflammation

dans le tractus GI

Cellule endothéliale

Sous-unité α7Sous-

unité α4

MAdCAM-1

Sous-unité α7

Sous-unité α4


GEMINI I : le védolizumab dans la CUPhase d’induction : résultats à la semaine 6

Population en ITT pour la phase d’induction


26

5

25

47

17

41

0

10

20

30

40

50

60

Résponse clinique Rémission clinique Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie

Paramètre primaire Paramètres secondairesPBO (n = 149)

VDZ (n = 225)

21,7 (11,6, 31,7) 11,5 (4,7, 18,3) 16,1 (6,4, 25,9) moyenne en % (CI à 95 %)VDZ vs PBO:

Pat

ient

s, %

ITT = intention de traiter; PBO = placebo; VDZ = védolizumab; moyenne en % (IC à 95 %) = différence moyenne en

points de pourcentage entre le VDZ et le PBO (intervalle de confiance à 95 %).

p < 0,0001

p < 0,001

p < 0,01

GEMINI I : le védolizumab dans la CUPhase d’entretien : résultats à la semaine 52

Paramètre primaire : population en ITT pour la phase d’entretien


16

42

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Rémission clinique

VDZ/PBO (n = 126)

VDZ Q8s (n = 122)

26,1 (14,9, 37,2)Différence corrigée, en points de pourcentage (IC à 95 %)

VDZ Q8s vs PBO

Pat

ient

s, %

p < 0,0001

ITT = intention de traiter; PBO = placebo; Q8s = toutes les 8 semaines; VDZ = védolizumab

Vedolizumab Maintenance Therapy for Crohn’s Disease: Results of GEMINI II, a Randomized,

Placebo-Controlled, Double-Blind, Multicentre, Phase 3 Trial

Stephen Hanauer, Jean-Frederic Colombel, Brian G. Feagan, Paul Rutgeerts, William Sandborn, Bruce E. Sands, Milan Lukas, Richard N. Fedorak, Scott Lee, Brian Bressler, Irving Fox, Jin Xu, Serap Sankoh, Kristin Stephens, Catherine

Milch, and Asit Parikh

Presentation at American College of Gastroenterology Annual Meeting (October 2012) 41

Primary and Secondary Outcomes Through 52 Weeks

42Presentation at American College of Gastroenterology Annual Meeting (October 2012)

Ustekinumab (UST)

• The cytokines IL-12 and IL-23 have been implicated in CD pathogenesis

• They are structurally related heterodimers with a common 40 kD subunit (p40)

• UST is a fully human IgG1κmonoclonal antibody that binds the p40 subunit of human IL-12/23

• Prevents IL-12 and IL-23 from binding IL-12Rβ1

• Reduces IL-12 and IL-23 mediated signaling, cellular activation, and cytokine production

• Proven effective for psoriasis and psoriatic arthritis

NK or T cell

membrane

p40p19

IL-23

p40p35

IL-12

ustekinumab

No IL-12 or IL-23

IL-12 IL-23

1. Torti and Feldman. J Am Acad Dermatol. 2007;57:1059-682. Trinchieri. Nat Rev Immunol. 2003;3:133-46

No Intracellular Signal: Jak2, Tyk2, STAT3

UNITI Phase 3 Crohn’s Disease ProgramInduction (8 wks) + Maintenance (44 wks) = 52 wks

Placebo IV (N=225)*

Two Induction Studies

IM-UNITI

Randomized Withdrawal

Maintenance Study

R

Responders

Maintenance

study:

Followed by

(up to) 3 yr

LTE

90 mg SC q8 wks

Placebo SC

90 mg SC q12 wks

UST 130 mg IV

(N=225)*

UST ~6 mg/kg† IV

(N=225)*

UNITI-1: TNF Failure Population

Placebo IV (N=200)*

UST 130 mg IV

(N=200)*

UST ~6 mg/kg† IV

(N=200)*

UNITI-2: Failed Convent. Therapy

Responders

R

R

One Maintenance Study

* Subjects randomized to placebo and subjects who are non-responders to UST

are eligible for non-randomized maintenance dosing after completion of the

induction study.

UNITI

† Weight-based UST IV doses ~ 6 mg/kg

• UST 260 mg (weight ≤55 kg)

• UST 390 mg (weight >55 kg and ≤85 kg)

• UST 520 mg (weight >85 kg)

Sandborn et al. CCFA 2015, Abstract O-001

Feagan et al. UEGW 2015, Abstract OP054

Ustekinumab Induces Clinical Response

(CR-100) in TNF and Conventional Failures

32,5

51,747,4

38,8

55,5 57,9

21,5

28,732,1

0 8

0

20

40

60

80

100

0 3 6Weeks

UST 130 mg (n =209)

UST ~6 mg/kg (n = 209)

PBO (n = 209)

Fra

cti

on

of

pati

en

ts (

%)

*All p-values < 0.05

25,334,3 33,5

30,133,7

37,8

17,821,5 20,2

0 8

0

20

40

60

80

100

0 3 6Weeks

UST 130 mg (n = 245)

UST ~6 mg/kg (n = 249)

PBO (n = 247)

Clinical Response* (≥ 100 Point CDAI Reduction)F

racti

on

of

pati

en

ts (

%)

UNITI-1TNF Failures

UNITI-2Conventional Failures

Rutgeerts et al. ECCO 2016, Abstract OP014


UNITI-1 & 2

Ustekinumab Induces Clinical Remission Through

Week 8 in TNF- and Conventional- Failures

Fra

cti

on

of

pati

en

ts (

%)

Clinical Remission* (CDAI < 150)

*All p-values < 0.05 except 130 mg dose at Week 3

10,616,3 15,9

12,918,5 20,9

5,78,9 7,3

0 8

0

20

40

60

80

100

0 3 6Weeks

UST 130 mg (n = 245)

UST ~6 mg/kg (n = 249)

PBO (n = 247)

15,828,7 30,6

23,0

34,940,2

11,517,7 19,6

0 8

0

20

40

60

80

100

0 3 6

Weeks

UST 130 mg (n = 209)

UST ~6 mg/kg (n = 209)

PBO (n = 209)

UNITI-1TNF Failures

UNITI-2Conventional Failures

UNITI-1 & 2

Rutgeerts et al. ECCO 2016, Abstract OP014


Le tofacitinib dans le traitement

de la colite ulcéreuse

2

Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.

Les JAK contribuent à l’activation des cascades de signalisation de nombreuses cytokines intervenant dans la pathogenèse de la colite ulcéreuse

ATP = adénosine triphosphate; P = phosphate. Références présentées dans les notes du conférencier.

48

Cascade de signalisation JAK-STAT2,5• Les cytokines se lient à leurs récepteurs

sur les cellules immunitaires du

chorion1,3

• Les protéines JAK sont activées, puis

phosphorylées à partir d’ATP3

• Les protéines JAK phosphorylent des

sites du récepteur pour recruter les

facteurs de transcription STAT3

• Les facteurs de transcription STAT sont

phosphorylés et activés par les JAK3

• Les STAT migrent vers le noyau pour

modifier la transcription des gènes3

• L’élévation des taux de cytokines pro-

inflammatoires peut engendrer un cycle

auto-entretenu et chronique

d’inflammation et d’activation des

cellules immunitaires4


Le tofacitinib module la cascade de signalisation JAK-STAT et réduit la production de cytokines

Références présentées dans les notes du conférencier.

Cascade de signalisation JAK-STAT 2• Les cytokines se lient à leurs

récepteurs sur les cellules

immunitaires du chorion1,2,4

• Le tofacitinib agit à l’intérieur de la

cellule : il inhibe la

phosphorylation

et l’activation des JAK2,-4

• Les JAK ne peuvent donc pas

phosphoryler les récepteurs des

cytokines2-4

• Les STAT ne peuvent s’arrimer, et

ne sont donc ni phosphorylés ni

activés2-4

• La transcription génétique et la

production de cytokines s’en

trouvent partiellement inhibées2-5

9

Oral Clinical Trials for TofAcitinib in UlceratiVE Colitis :études OCTAVE Induction 1 et 2

16


Paramètre principal : rémission à la semaine 8

8,2

3,6

18,516,6

0

10

20

30

40

50

60

Interprétation centralisée Interprétation centralisée

Pa

tie

nts

en

ré

mis

sio

n (

%)

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2

n 10 88 4 71

***

Placebo N = 122)

Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 476)

Placebo (N = 112)


Δ = 10,3 Δ = 13,0

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,001; *** p ≤ 0,0001 vs le placebo

26

Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.


Paramètre principal : rémission à la semaine 8 selon les antécédents de traitement anti-TNF

1,5

15,8

0

8,512,6

25,2

12,0

22,1

0

10

20

30

40

50

60

Avec anti-TNF Sans anti-TNF Avec anti-TNF Sans anti-TNF

Pa

tie

nts

en

ré

mis

sio

n (

%)

n 1 32 9 56 0 28 4 43

N 65 254 57 222 65 234 47 195

* *

*

Placebo

Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.

Δ = 11,1

Δ = 9,4

Δ = 12,0

Δ = 13,5


* p ≤ 0,05 vs le placebo

27


Antécédents:


Paramètre secondaire clé : guérison de la muqueuse à la semaine 8

15,611,6

31,328,4

0

10

20

30

40

50

60

Interprétation centralisée Interprétation centralisée

Pa

tie

nts

aya

nt

ob

ten

u u

ne

gu

éri

so

n d

e l

a m

uq

ueu

se

(%

)

n 19 149 13 122

****


Placebo (N = 122)


Placebo (N = 112)


Δ = 15,7 Δ = 16,8

** p ≤ 0,001

28



Paramètre secondaire clé : guérison de la muqueuse à la semaine 8 selon les antécédents de traitement anti-TNF

6,2

26,3

6,2

19,1

24,0

39,6

21,8

36,4

0

10

20

30

40

50

60

Avec anti-TNF Sans anti-TNF Avec anti-TNF Sans anti-TNF

Pati

en

ts a

ya

nt

ob

ten

u u

ne

gu

éri

so

n d

e l

a m

uq

ue

us

e (

%)

n 4 61 15 88 4 51 9 71

N 65 254 57 222 65 234 47 195

**

*

Placebo


Δ = 17,9

Δ = 13,3

Δ=15.6

Δ = 17,3


* p ≤ 0,05 vs le placebo

29


Antécédents:


Paramètre secondaire :réponse clinique à la semaine 8

32,828,6

59,955,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pa

tie

nts

aya

nt

ob

ten

uu

ne

ré

po

ns

e c

lin

iqu

e (

%)

n 40 285 32 236

****

Placebo (N = 122)


Placebo (N = 112)


Δ = 27,1


Δ = 26,4

** p ≤ 0,001 vs le placebo

30



Réduction de la fréquence des selles par

rapport au début de l’étude

• Jour 3 : 17,9 % (placebo) vs 28,8 % (tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.)


Réduction de la rectorragie par rapport au début

de l’étude



Pro

po

rtio

n d

e p

ati

en

ts (

%)

Jours

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Jours

**

***** ***

*** *** *** ***

**

***

***

***

***

Pro

po

rtio

n d

e p

ati

en

ts (

%)

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

**

***** ***

*** ****** ***

***

***

***

******


Placebo

Analyse a posteriori : amélioration significative des symptômes au jour 3 du traitement par le tofacitiniba

56

Réduction ≥ 1 point du sous-score de

rectorragie par rapport à la valeur

initiale

Réduction ≥ 1 point du sous-score de la

fréquence des selles par rapport à la

valeur initiale

** p < 0,01; *** p < 0,0001 vs placebo. Les données correspondent à l’ensemble d’analyse intégral (cas observés). La proportion de patients ayant obtenu une réduction ≥ 1 point du

sous-score Mayo par rapport à la valeur initiale n’inclut pas les patients dont ce score était égal à zéro au début de l’étude. a Les limites de cette analyse pourraient être les suivantes, entre

autres : les valeurs p rapportées n’ont pas été corrigées pour tenir compte de la multiplicité et doivent donc être interprétées avec prudence; ces données témoignent de résultats obtenus

dans des populations de patients participant à des essais cliniques; le début d’action du tofacitinib pourrait ne pas être le même au sein d’une plus vaste population en raison de

différences dans les schémas thérapeutiques et dans les données démographiques et pathologiques des patients. f.p.j. : fois par jour. Présenté au World Congress of Gastroenterology

dans le cadre de l’assemblée annuelle 2017 de l’American College of Gastroenterology (ACG), du 13 au 18 octobre 2017, Orlando (Floride). Abrégé P418.


Placebo


Zona

• Aucun cas de zona n’a été jugé sérieux et n’a entraîné l’abandon du traitement


Placebo

N = 122

Tofacitinib

à 10 mg 2 f.p.j.

N = 476

Placebo

N = 112

Tofacitinib

à 10 mg 2 f.p.j.

N = 429

Zona, n (%) 1 (0,8) 3 (0,6) 0 2 (0,5)

Différence de risque

(IC à 95 %)–

-0,189

(-3,585 - 1,340)–

0,466

(-2,576 - 1,813)

p – 0,8260 – 0,7437

42



Bilan lipidique dans les études sur le traitement d’induction

a Durant le programme de développement clinique pour le traitement de la colite ulcéreuse (date limite de collecte des données : décembre 2016), la dose

des hypolipidémiants a dû être augmentée chez 1,5 % des patients traités par le tofacitinib, et de nouveaux hypolipidémiants ont dû être ajoutés au schéma

de

4,8 % des patients. C-HDL : cholestérol des lipoprotéines de haute densité; C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CT : cholestérol total;

ÉT : écart type; f.p.j. : fois par jour.

1. Données internes. Pfizer Inc. New York, NY. 2. Monographie de XELJANZ/XELJANZ XR, 11 décembre 2017.

Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.Placebo

Variation des paramètres lipidiques dans les études

de phase III groupées sur le traitement d’induction1

20

60

100

0 2 4 6 8

Mo

ye

nn

e(É

T)

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8

Mo

ye

nn

e(É

T)

50

100

150

200

0 2 4 6 8

Mo

ye

nn

e(É

T)

• Le traitement par le tofacitinib a été associé à une hausse des paramètres lipidiques liée à la dose,

ce qui inclut le CT, le C-LDL et le C-HDL2,a.

• Les hausses les plus marquées ont été observées au cours des 6 premières semaines de traitement2.

Nbre de semaines Nbre de semaines Nbre de semaines

Rapport C-LDL/C-HDLC-HDL (mg/dL)C-LDL (mg/dL)

Oral Clinical Trials for TofAcitinib in UlceratiVE Colitis :

OCTAVE Sustain

45


11,1

34,3

40,6

0

20

40

60

Interprétation centralisée

Pa

tie

nts

en

ré

mis

sio

n (

%)

**

**

n 22 68 80

Paramètre principal : rémission à la semaine 52

Placebo (N = 198) Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (N = 198) Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 197)

Δ = 23,2

Δ = 29,5


55



Paramètre principal : rémission à la semaine 52 en fonction des résultats obtenus avec les anti-TNF (ensemble d’analyse intégral, imputation des non-répondeurs, interprétation centralisée)

* N1 = nombre de sujets dans chaque groupe au début de l’étude, utilisé comme dénominateur pour le calcul du pourcentage

f.p.j. = fois par jour; IC = intervalle de confiance; TNF = facteur de nécrose tumorale

11,2 11,0

24,1

41,7

36,6

44,2

0

20

40

60

Échec antérieur d'un anti-TNF : oui Échec antérieur d'un anti-TNF : non

Pa

tie

nts

en

ré

mis

sio

n (

%)

n 10 20 34 12 48 46

N1* 89 83 93 109 115 104

Diff. par rapport

au placebo

(IC à 95 %)

--12,9

(1,6- 24,2)

25,3

(13,5-37,1)--

30,7

(20,0-41,5)

33,2

(22,0-44,4)

Δ = 12,9

Δ = 25,3

Δ = 30,7

Δ = 33,2


56


Paramètre secondaire clé : guérison de la muqueuse à la semaine 52

13,1

37,4

45,7

0

20

40

60

80

Interprétation centralisée

Pa

tie

nts

aya

nt

ob

ten

u u

ne g

uéri

so

n

de

la

mu

qu

eu

se

(%

)


Δ = 24,2

Δ = 32,6

n 26 74 90

**

**


57



Réponse en fonction de l’exposition au tofacitinib dans le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse

80

60

40

20

0

80

60

40

20

0Non Oui Non Oui

Rémission après 52 semaines de traitement

d’entretien

Tofacitinib à

5 mg 2 f.p.j.C

mo

yd

u t

ofa

cit

inib

(n

g/m

L)

Cmoy du tofacitinib à la semaine 52,

selon que la rémission était obtenue ou non

Tofacitinib

à 10 mg 2 f.p.j.

• À la lumière des caractéristiques

pharmacocinétiques du tofacitinib chez les

patients atteints de colite ulcéreuse, ni

réglage de la posologie ni restrictions ne

sont nécessaires en présence de différences

d’exposition dues à l’âge, au poids corporel,

au sexe, à la race ou à la gravité de la

maladie au début du traitement

• Au sein de chaque groupe posologique, les

concentrations plasmatiques du tofacitinib

n’étaient pas importantes dans la

détermination de l’efficacité, et aucun

épuisement de l’efficacité dû à de faibles

concentrations plasmatiques n’a été relevé.

En conséquence, aucune surveillance de la

concentration du médicament ne s’impose.

Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36; Mukherjee et al. Congrès de l’ECCO, février 2017, Barcelone, Espagne.

67


Placebo

N = 198

Tofacitinib

à 5 mg

2 f.p.j.

N = 198

Tofacitinib

à 10 mg

2 f.p.j.

N = 196

Zona (tous les cas), n 1 3 10

Cas de zona ayant motivé l’abandon

du traitement0 0 0

Zona sérieux 0 0 0

Zona, infection opportuniste*, n 1 2 4

Non adjacent ou > 2 dermatomes

adjacents (gravité)

1

(léger)

1

(modéré)

4

(4 cas modérés)

Disséminé [éruption diffuse] (gravité) 01

(léger)0

Viscéral 0 0 0

Synthèse des cas de zona apparus pendant le traitement (toutes gravités confondues)

73


SUIVI DES MII ET AJUSTEMENT THÉRAPEUTIQUE

LABO Q 3 MOIS: FS,PCR ET ALT P.ALC GGT

LA CALPROTECTINE FÉCALE Q.3-6 MOIS

AJUSTEMENT THÉRAPEUTIQUE: AUG DU DOSAGE DES5 ASA ET AJOUT DE STÉROIDES AU BESOIN

Calprotectine fécale

Protéine granulocytaire

Thermostable dans les selles

Son excrétion a été corrélée à un afflux de leucocytes dans l’intestin et à la présence d’ulcérations

Moins sensible dans la maladie de l’intestin grêle

Limites : coût et désagréments

66

Maladie organique : sensibilité 89 % et spécificité 79 % au seuil de 50 µg/g; rapport de cotes (RC) 27,8 (17,6-43,7)

La calprotectine fécale dans divers troubles gastro-intestinaux organiques et fonctionnels

Tibble JA, et coll. Gastroenterology 2002;123:450−6067

MII : maladie intestinale inflammatoire; SCI : syndrome du côlon irritable; CU : colite ulcéreuse

Ca

lpro

tec

tin

e f

éc

ale

(m

g/L

)

MII Cancer Entéropathie Maladie cœliaque SCI

Maladie

de Crohn

Diarrhée

infectie

use

Diverticulose

colique

Diarrhéediabétique

CU

Corrélation entre la calprotectine fécale, la lactoferrine et l’activité endoscopique dans la MC

Sipponen T, et coll. Inflamm Bowel Dis 2008;14:40−668

CDEIS : Indice de gravité endoscopique dans la maladie de Crohn

GUIDE CANADIEN SUR LA SURVEILLANCE DU TAUX DE CALPROTECTINE FÉCALE

• D’après : Bressler B et al. Can J Gasteroenterol Hepatol. 2015:29(7):369-72.

• « Le dosage de la calprotectine fécale devrait être une norme de soins pour permettre au clinicien de confirmer avec exactitude la présence d’inflammation et l’activité de la maladie en temps réel lorsqu’il soupçonne une poussée d’une MII. »

• « […] son rôle dans la surveillance de routine visant à améliorer les résultats à long terme n’a pas encore été évalué en profondeur. »

Interprétation recommandée des résultats

< 50–100 μg/g

100–250 μg/g

> 250 μg/g

Maladie quiescente probable

Inflammation possible

Inflammation évolutive probable

Poursuivre le traitement

Faire d’autres tests pour confirmer la présence/l’absence d’inflammation

Optimiser le traitement pour traiter l'inflammation présente

Taux de CF Interprétation Action recommandée

CF : calprotectine fécale; MII : maladie inflammatoire de l’intestin

MERCI

COMMENTAIRES ET QUESTIONS.

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