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La dynamique de l’évolution de la résistance bactérienne
Antoine AndremontGroupe Hospitalier Bichat
Claude BernardParis, France
Pour la pratique médicalequotidienne
• Comprendre pourquoi il estINDISPENSABLE de réduire la consommation en utilisant mieux les antibiotiques
• Comment est-il possible de le faire ?
Un phénomène écologique
1. Rôles essentiel des flores commensales
2. Le tarissement de la découverte de nouveaux antibiotiques
Evolution de la résistance chez S. aureus. En gris infections nosocomiales; En noir, infections communautaires
L. Clifford McDonald et.al, CID 2006, 42, S65
Prevalence de la résistance au Bactrim chez les bactéries pathogènes (San Francisco General
Hospital)
(from Martin J.M. et al., JID, 1999, 180 : 1809-18)Euroconf. Janvier 01 « Selection diapo 2)
Correlation entre la resistance aux B-lactamines chez S. pneumoniae et l’utilisation des B-lactamines en
Europe. (S. Bronzwater et al. EID 2002, 8)
FRANCE
La pression de sélection par les antibiotiques
• Phénomène récent : pénicilline 1945• Phénomène enthousiasmant : les antibiotique
sont d’abord des médicaments miracles…• Phénomène très diversifié :
• Antibiotiques naturels (ex : pénicilline, érythromycine)
• Antibiotiques synthétiques ( ex : acide nalidixique)
• Antibiotiques semi-synthétiques ( ex : CIIIG)
Surtout :
• Phénomène massif :– Homme, animal, agriculture
• Phénomène évolutif :– La consommation s’accroît
régulièrement– Et entraîne un accroissement de la
résistance
Une situation de crise
• Une évolution générale inquiétante
• Des bactéries presque « totorésistantes »
Les espèces contre lesquelles nos possibilités thérapeutiques sont
maintenant très réduites, voire nulles
Gram négatif :Pseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumannii
Gram positif :Staphylococcus aureus (MétiR-VancoR)Streptococcus pneumoniae
Evolution de la prescription d’antibiotiques par pays
(Source IMS)
France
Estimation du volume d’antibiotiques utilisés en médecine humaine en
France
• Consommation : 1 traitement / habitant / an
• Si 10 g / traitement x 50 106 habitants≈ 500 tonnes
Formation Juin 2002
Utilisation des antibiotiques dans l’UE en 1997
Tons of activeingredient (%)
Human use 5 400 (52 %)Animal use :♦ Therapeutic♦ Feed additive
3 4941 599
(33 %)(15 %)
Total 10 493 (100 %)
Source : FDESA et FEFANA, 1998
Global use of antibiotics
Animals
Agriculture
Community
Hospitals
Market for systemic antibacterials.
Shlaes ASM news, 2004
Antibiotic use in the EU in 1997
Cars O. et al., The Lancet, 2001, 357 : 1851
Nouveaux antibiotiques mis sur le marchéaux US par périodes de 5ans antre 1983 et
2002.
Shlaes ASM news, 2004
Les deux mécanismes de fabrication de bactéries résistantes pathogènes
Direct
Sélection de bactéries
résistantes au sein du foyer
infectieux
Les deux mécanismes de fabrication de bactéries résistantes pathogènes
Direct Indirect
Sélection de bactéries
résistantes au sein du foyer
infectieux
Sélection de bactéries
résistantes au sein des flores
commensales, puis transfert aux
bactéries pathogènes
Emergence de la résistance au niveau du site infectieux et de la flore commensale
Flore commensaleSite infectieux
1. Une seule espèce2. Faible nombre de
bactéries (108-1010)3. Un seul mécanisme
de résistance(mutations)
4. Seulement chez les patients réellement infectés.
1. Plusieurs centaines d’espèces
2. Grand nombre de bactéries (1014)
3. Mécanismes multiples de résistance
4. Tous les sujets traités
Les antibiotiques diffusent au niveau de tous les écosystèmes : la ciprofloxacine
Fecal levels 750 mg once
Nasal and saliva levels 750 mg bid X 3d
2 5 80.0
0.5
1.0
1.5
Nasal
Saliva
mg/
L
0 2 4 6 8 10
mg/
L
1
2
1
2
3
4
0
Hours after last doseDays after single dosePecquet et al JAC 1990 26 : 125 Darouiche et al JID 1990 162 : 1124
L’impact écologique est fonction de la rencontre entre
• Des micro-organismes au sein des écosystèmes
• Des quantitésd’antibiotiques
Formation Juin 2002
« L’universalité » de l’impact
• « Bien entendu, l’indication de la
prescription n’a rien àvoir dans l’affaire… »
Formation Juin 2002
Les trois écosystèmes bactériens principaux
de l’homme
Flore colique1014 CFUNombreuse espèces (X100)Anaérobies dominantes (1012-
1014)Enterobacteria et enterococci
en faible nombre (108-1010)Très stableRésistante à la colonisation.
Les trois écosystèmes bactériens principaux
de l’homme
La flore intestinale humaine
Bactéries anaérobies très nombreuses mais peu
pathogènes
Bactéries aérotolérantespeu nombreuses mais
potentiellement pathogènes
Résistance à la colonisation par S.liquefaciens multirésistant ( ) in vivo dans le tube digestif de souris gnotaxéniques associées à une
flore humaine [E. coli ( )].
Inoculation de S. liquefaciens
Days
Log
CFU
/g o
f fe
ces
From Duval-Yflah Y. et al. IAI 1980; 28 :981
Tranfert plasmidique in vivo entre une souche de S.liquefaciensmultirésistante ( ) à E. coli commensal ( ) dans le tube digestif de
souris gnotoxéniques à flore humaine. Transconjugants ( ).
Days
Log
CFU
/g o
f fe
ces
Ampicilline dans l’eau de boissonInoculation de S. liquefaciens
From Duval-Yflah Y. et al. IAI 1980; 28 :981
Week of study
Traitement
CFU
/g o
f fe
ces
TMPTMP-SMXPlacebo
TMPTMP-SMXPlacebo
Total E. coli
TMP-R E. coli
Emergence de la résistance au TMP chez les E. coli fécaux après administration orale de TMP ou de TMP-SMX ou de
Placebo.
Murray BE et al., NEJM 1982, 306 : 130
Augmentation de la résistance des E. coliintestinaux de voyageurs américains se rendant au
Mexique et ne prenant pas d’antibiotiques.
P for trends <10-4
0 1 2 3 6 70
10
20
30
40
Week
Resi
stan
ce s
core
s
From Murray BE et al. AAC 1990,34:515
Normale Sterile
Influence de l’alimentation stérile ( ) ou normale ( )sur la concentration des entérobactéries résistantes
dans la flore intestinale de volontaires.
Corpet D. et al. Vet. Microbiol. 1993, 35:199
Dissémination des entérobactéries résistantes dans la famille d’enfants colonisés par des
entérobactéries résistantes (SXT)
Augmentation du risque de
colonisation95% CI P
13.3 1.3-172.6 <.01
Formasini M et al. J I D 1992 166:326
Comparaison de la résistance chez les entérobactéries fécales de porchers et de non porchers n’ayant pas pris d’antibiotiques depuis
un mois .
vs
Sujets appariés pour le sexe, l’age, le canton de résidence (n=112/groupe).
Aubry-Damon et al., ICAAC 2002
Rapport de prévalence du portage d’entérobactéries résistantes porchers/non
porchers
Antibiotique Rapport de prévalence
95% CI P
A. nalidixique 7.45 2.31-24.03 <0.01
Gentamicine 4.86 1.09-21.62 0.02Chloramph. 2.08 1.17-3.69 <0.01
Streptomycine 1.42 1.11-1.81 <0.01
Ampicilline 1.25 0.99-1.59 0.06
Kanamycine 1.15 0.70-189 0.59
Aubry-Damon et al., ICAAC 2002
The three main ecosystems of humans
Pharyngeal floraCounts ? Number of species ?Anaerobes dominantViridans group
streptococci (VGS)Carriage of S. pneumoniae.Intense gene exchange
between VGS and S. pneumoniae.
Oropharyngeal counts of ampicillin and telithromycin-resistant streptococci before, during and after a 7-day
treatment with amoxi/clav ( ) or telithromycin ( ).
Teli R streptococciAmpi R streptococci
Amoxi/clav Amoxi/clavTelithromycin Telithromycin
log
cfu/
ml
Days Crémieux et al., ICAAC 2001
Comment contrôler l’émergence de la résistance et sa dissémination ?
1. Choisir l’antibiothérapie.2.Diminuer la
consommation des antibiotiques.
3. Instituer des mesures d’hygiène.
Antibiothérapie empirique et colonisation intestinale chez des nouveaux-nés de réanimation
NICU A
NICU BAmpicilline-Céfotaxime
Penicilline-tobamycine Ampicilline-Céfotaxime
Penicilline-tobamycine
Bacili resistant to regimen of unit,Bacili sensitive to regimen of unit but resistant to regimen of the other unit
(from De Man P. et al., Lancet 2000, 355 : 973)Sympo BMS Mai 2000
Les antibiotiques, c'est pas automatique
Evolution de la résistance (I+R) aux BL45,7
28,8
4546,7
26,4
52,3
40,5
23,6
45,3
14,1 12,3 12,5
01020304050607080
Péni AMX CTX Ery
%
2001 (n=1052)2002 (n=900)2003 (n=856)
62
37,7
6062,7
37
68
53,9
31,3
62,2
23,1 20,818
01020304050607080
Péni AMX CTX Ery
%
2001 (n=766)2002 (n=592)2003 (n=830)
Adultes
Enfants
Les écosystèmes microbiens interagissent :
Pool des bactérieset des gènesde résistance
Centresde soins Ville
ElevageAgricultureKitzes, 27/5/99
L’inter-relation des systèmes
Prescriptions :- prophylactiques- thérapeutiques
Sélection de
résistants
Augmentation de la résistance
- Disséminations- Echanges
Pathogènes Commensaux
Kitzes, 27/5/99
L’inter-relation des systèmes
Prescriptions :- prophylactiques- thérapeutiques
Sélection de
résistants
Augmentation de la résistance
- Disséminations- Echanges
Pathogènes Commensaux
Hygiène
Bon usagedes antibiotiques
Kitzes, 27/5/99
Deux périodes en rupture
< 1980• Une évolution assez
lente de la résistance• Des molécules
nouvelles lancées régulièrement.
> 1980• Une explosion des
résistances• L’assèchement des
filières classiques de découverte de nouveaux antibiotiques
Gérer une fenêtre de vulnérabilitéSympo BMS Mai 2000
Un problème « janusien » à deux faces….
Un problème « janusien » à deux faces….
Contrôler la résistance.
Traiter chaque patient avec le meilleur
antibiotique.
Paraphrasant AndréMalraux :
« …en terme d’antibiothérapie, le XXIème siècle sera
écologique ou ne sera pas…. »
Augmentation de la production 1943-
1945