53me Journes de Biologie Clinique Necker Pasteur

L 17 j i 2011Le 17 janvier 2011

M DELPECHMarc DELPECH

Les fivres hrditaires

1945 Siegal : Pritonite paroxystique bnigne1948 Reinman : Description dun groupe htrogne daffections cycliques1951 Cattan : Description de la maladie priodique1958 Heller : Fivre Mditerranenne Familiale , critres de diagnostic1967 S h L FMF l di h di i 1967 Sohar La FMF est une maladie hrditaire transmission autosomique rcessive1992 Pras : Localisation du gne sur le bras court1992 Pras : Localisation du gne sur le bras court du chromosome 16

Fivre mditerranenne familialeFivre mditerranenne familialeAutosomique rcessiveAutosomique rcessive

Accs paroxystiques fivreAccs paroxystiques fivrepolysritemonoarthritemonoarthritedermohypodermitesplnomgaliesplnomgalie

Amylose inflammatoire AA reinAmylose inflammatoire AA reintube digestifcur cur thyrode

La fivre hibernienne, renomme ultrieurement ,TNFRSF1A Associated Periodic Syndrome (TRAPS)( )

Le syndrome dhyper Ig-D (HIDS)y yp g ( )

Le syndrome de Muckle et Wells (MWS)y ( )

Fivres rcurrentes hrditairesFivres rcurrentes hrditairesFMFFMF HIDSHIDSMWSMWS TRAPSTRAPS

Dure accs (j)Dure accs (j) 33--44 11--22 77 2121 33--77(j)(j)

Douleurs abdo.Douleurs abdo.

11--22 77--2121

++++ ++++++++--

Douleurs artic.Douleurs artic.

Signes cut.Signes cut.

++++ ++++++ ++

(rash)(rash) rash ++rash ++++++urticaireurticaire

AmyloseAmylose ++++ ++++ ++ --

SurditSurdit ++ -- ----

ColchicineColchicine ++ ?? -- --

TransmissionTransmission A.RA.R A.DA.D A.DA.D A.RA.R

283 361 353 070 45 33702617 53 43 51 52 34 4752622323 154 80

SEFARADES 6 4 3 3 5 3 7 A 5 G AAA9 (18) 9 5 2 9 2

ARABES 1 9 5 8 2 5 3 7 A 5 G AAA 9 11 6 2 6 2

TURCS 5 8 2 5 3 7 A 5 G AAA 9 9 5 3 9 2

ARMENIENS 1 5 8 2 5 3 7 A 5 G AAA 9 9 5 3 9 2ARMENIENS 1 5 8 2 5 3 7 A 5 G AAA 9 9 5 3 9 2

ARMENIENS 2 5 8 9 5 5 N6 A 6 A A 7 9 5 5

ARMENIENS 3 5 8 7 5 5 N6 C 5 A A 4 11 5 6 9

DRUZES 8 7 5 5 N6 C 4 A A 8 11 5 5 9 5

ARABES 2 7 3 6 2 7 9 6 C 5 A A 6 9 5 6 7

Un consortium franaisUn consortium franais Marenostrine

Un consortium internationalUn consortium international Pyrin

B-box coiled-coilB30-2bZIP NLS

266-280408 594 598 774

781

interaction ADN-protine: bZIP

375408 594 598 774

interaction ADN protine: bZIP

La famille des protines B30-2pB-box B30-2bZIP

marnostrinecoiled-coil B30-2bZIP

m

f R /SSARing F

rfp, Ro/SSAStaf-50

mid1

rpt-1rpt 1

Expression de MEFV au coursd l diff ti ti lde la diffrentiation granuleuse (cellules HL-60)

heures

MEFVMEFV

actine

Tidow N, 2000

L110PM694VM694IS675N

R653H

R42W

L110PE148V

T267IE230K

E167DE148Q

M694I

V726A

K695R

A744S

V704I

694delMM680I

S675N

M680L

Y688XT681I

G678E

F479LQ440E I591TP369SR42WA89T

10987654321

T267IR761HA744S

692delIY688X

2 i 1 i 0 i2 mutations 1 mutation 0 mutation45% 15% 40%

Pseudo-dominance

Un autre gne responsable dun syndrome similairesimilaire

Cazeneuve et al Am J Hum Genet 1999 65:88-97azeneuve et al Am J Hum Genet 999 65 88 97

M694V/M680I M680I/V726AM694V/V726AV726A M694V/M680I M680I/V726A

M694V/V726AM694V/M680I M694V

M694V/M680IM680I/M680I

M694V/M680I

Cazeneuve et al Am J Hum Genet 1999 65:88-97

Juifs spharades 37%Juifs spharades 37%

Juifs ashknases 8%

Turcs 12%

A b 10%Arabes 10%

ArmniensArmniensArmnie 24%Californie 0%Californie 0%

Amylose AA/gnotype Amylose AA/gnotype MEFVMEFVEtude faite chez des Armniens souffrant de FMF

et damylose AA et non traits par la colchicine

M694V/M694V 10/10M694V/V726A 1/8M694V/V726A 1/8M694V/M680I 2/4M680I/V726A 2/3V726A/V726A 1/3V726A/V726A 1/3

Cazeneuve et al Am J Hum Genet 1999 65:88-97

Facteurs de risque d'amylose dans la FMF

malades atteints Odd's ratio pd'amylosed amylose

gnotype MEFV M694V/M694V 58,5 (24/41) 6,8 (2,7-17,8) 0,0001M 9 V/M 9 V , ( / ) , ( , , ) ,autres 24,0 (24/96) 1

sexeH 43,5 (35/80) 4,0 (1,5-18) 0,003F 21 1 (12/57) 1F 21,1 (12/57) 1

gnotype SAA1g yp/ 59,5 (22/37) 6,9 (2,5-19) 0,001autres 25 (25/100) 1( )

Cazeneuve et al, 2000

Fivre priodique avec hyper IgDFivre priodique avec hyper IgD

16 familles

Analyse de liaison gntique

Localisation du gne en 12q24

Un n c ndid t c d nt l mv l n t Un gne candidat codant la mvalonate kinase dont le dficit complet est la cause de lacidurie mvaloniquecause de l acidurie mvalonique

Acidurie mvalonique/HIDSAcidurie mvalonique/HIDS

activit de la MVK mvalonaturie

normale 100% nullenormale 100% nulle

HIDS 10% leve au cours des accs

acidurie

MUTATIONS DE LA MEVALONATE KINASEacidurie

397 aa ARNm 1 9 kb

H20PT243IL264F

aciduriemvalonique

397 aa ARNm 1,9 kb43 kDa gne > 18kb 11 exons

L265PI268TN301TV310MA334T

PTS 2 fixation ATP

Dltion exon 1 Dltion exon 4A334T

PTS 2K E DE

1931913#

204

##### ## #

V377IG326RG202RL39P S135LT209A S272

R277CK13X

G309SR215QH20PH20N

P167L I268T

A148T T209A S272FY149X

W62X

Acidurie mvalonique/HIDSq /

Acidurie mvaloniqueAcidurie mvalonique

HIDSHIDS

Actoactyl-CoA Actyl-CoA

HMG CoA

MvalonateMvalonate

5 Phosphomvalonate

Mvalonate kinase

5-Phosphomvalonate

FarnsylFarnsyl

h l l l h l Ubiquinone Cholestrol Dolichol Ubiquinone Hme

Fivre HibernienneFivre Hibernienne

7 familles

Analyse de liaison gntique

Localisation du gne en 12p13

U did d l Un gne candidat codant le rcepteur

TNFRSF1ATNFRSF1A

McDermott 1999, Cell

TNFRSF1A

S-SS-S S-S

CRD1TNFRSF1A

CRD1S-S S-S

VCPQGKYIHPQNNSI C CTKCHKGTYLYND CPGPGQDTDC R

CRD2

CRD3

CRD4

S-S

CRD4Y20H H22T C30S

C30RC33YC33G

T50MP46L

C43YC52FCRD2

S-S S-S

ECESGSFTASENHLRHCLSCSKCRKEMGQVEISSCTVD RDTVCDeathDeathDomain

C55S L67P C70Y S86P C88RC88Y

R92PR92Q

C96YQ

Dans le mme article Mc Dermott et D. Kastner proposent le terme de syndrome

auto-inflammatoire pour dsigner les fivres hrditaires

Syndrome de Muckle-WellsSyndrome de Muckle WellsAccs paroxystiques fivre 38CAccs paroxystiques fivre 38 C

urticairearthritesarthritesconjonctivite

Amylose inflammatoire AA reintube digestiftube d gest fthyrode

Surdit de perception

Urticaire au froid familiale ou FCAS:familial cold autoinflammatory syndrome

Autosomique dominanteDbut dans lenfanceSurvient plusieurs heures aprs uneexposition gnrale au froidDure en heures ou joursruption maculopapuleux

FivreArthralgies Conjonctivite

Syndrome de Muckle-Wells

3 familles

Analyse de liaison gntique

L li ti d 1 44Localisation du gne en 1q44

Co-localisation avec lurticaire au Co-localisation avec l urticaire au froid familial (FCU)

La cryopyrineGne CIAS1/NALP3/PYPAF1

Muckle et Wells (MWS)( )Urticaire au froid familial (FCU)Chronic neurologic cutaneous and Chronic neurologic cutaneous and articular syndrome (CINCA) / (neonatal-onset multisystem inflammatory disease)onset multisystem inflammatory disease)(NOMID)

G m difi tGnes modificateurs

Responsables de formes dominantesResponsables de formes rcessivesp

Structures de protines contenant un domaine Structures de protines contenant un domaine PyrinPyrin

MarenostrinMarenostrin//PyrinPyrin Pyrin b zip B box B30.2

Pyrin CARDASCASCAApoptosispoptosis associatedassociated Pyrin CARDAApoptosispoptosis--associatedassociatedSSpeckpeck--likelike proteinproteincontainingcontaining a a CCaspaseaspaserecruitmentrecruitment domaindomain

iC iC i

recruitmentrecruitment domaindomain

Pyrin NBDLRR

CryopyrinCryopyrin

Colocalisation pyrine/ASCColocalisation pyrine/ASC

pyrineASC pyrine/ASC

Richards N, 2001

Interaction pyrine/ASC

pyrine pyrine

ASC ASCASC

Richards N, 2001avant arrire

Voie de signalisation de la Voie de signalisation de la PyrinPyrin//MarenostrineMarenostrine

Marenostrin/PyrinMarenostrin/Pyrin

ASCASC CARD PyrinPyrin b zip B box B30.2

CaspaseCaspase--11CaspaseCaspase--1 1 activationactivation

ILIL--11 processing processing and secretionand secretion

ApoptosisApoptosis InflammationInflammation

and secretionand secretion

Voies de signalisation impliquant la Voies de signalisation impliquant la CryopyrineCryopyrine

CryopyrineCryopyrine

ASCASC CARD Pyrin

Pyrin NBDLRR

CaspaseCaspase 11CaspaseCaspase--1 1 activationactivation

ILIL--11 processing processing and secretionand secretion

ApoptosisApoptosisInflammationInflammation

and secretionand secretion

InflammationInflammation

Voies de linflammation et de lapoptose

TNFR I

TNF

IL1R I

IL-1

TNFR-I

membrane cellulaire

IL1R-I

MAP3K

membrane cellulaire

NIK

cascade des

MAP3K

MAP2K

MAPK

NIK

IKK/

caspases

apoptose

MAPK

NFB

IK

IK

noyau

p p

- AP-1 NFBP AP-1 NFB