L 17 j i 2011Le 17 janvier 2011 MDELPECHMarc .`1958 Heller : Fièvre Méditerranéenne Familiale
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53me Journes de Biologie Clinique Necker Pasteur
L 17 j i 2011Le 17 janvier 2011
M DELPECHMarc DELPECH
Les fivres hrditaires
1945 Siegal : Pritonite paroxystique bnigne1948 Reinman : Description dun groupe htrogne daffections cycliques1951 Cattan : Description de la maladie priodique1958 Heller : Fivre Mditerranenne Familiale , critres de diagnostic1967 S h L FMF l di h di i 1967 Sohar La FMF est une maladie hrditaire transmission autosomique rcessive1992 Pras : Localisation du gne sur le bras court1992 Pras : Localisation du gne sur le bras court du chromosome 16
Fivre mditerranenne familialeFivre mditerranenne familialeAutosomique rcessiveAutosomique rcessive
Accs paroxystiques fivreAccs paroxystiques fivrepolysritemonoarthritemonoarthritedermohypodermitesplnomgaliesplnomgalie
Amylose inflammatoire AA reinAmylose inflammatoire AA reintube digestifcur cur thyrode
La fivre hibernienne, renomme ultrieurement ,TNFRSF1A Associated Periodic Syndrome (TRAPS)( )
Le syndrome dhyper Ig-D (HIDS)y yp g ( )
Le syndrome de Muckle et Wells (MWS)y ( )
Fivres rcurrentes hrditairesFivres rcurrentes hrditairesFMFFMF HIDSHIDSMWSMWS TRAPSTRAPS
Dure accs (j)Dure accs (j) 33--44 11--22 77 2121 33--77(j)(j)
Douleurs abdo.Douleurs abdo.
11--22 77--2121
++++ ++++++++--
Douleurs artic.Douleurs artic.
Signes cut.Signes cut.
++++ ++++++ ++
(rash)(rash) rash ++rash ++++++urticaireurticaire
AmyloseAmylose ++++ ++++ ++ --
SurditSurdit ++ -- ----
ColchicineColchicine ++ ?? -- --
TransmissionTransmission A.RA.R A.DA.D A.DA.D A.RA.R
283 361 353 070 45 33702617 53 43 51 52 34 4752622323 154 80
SEFARADES 6 4 3 3 5 3 7 A 5 G AAA9 (18) 9 5 2 9 2
ARABES 1 9 5 8 2 5 3 7 A 5 G AAA 9 11 6 2 6 2
TURCS 5 8 2 5 3 7 A 5 G AAA 9 9 5 3 9 2
ARMENIENS 1 5 8 2 5 3 7 A 5 G AAA 9 9 5 3 9 2ARMENIENS 1 5 8 2 5 3 7 A 5 G AAA 9 9 5 3 9 2
ARMENIENS 2 5 8 9 5 5 N6 A 6 A A 7 9 5 5
ARMENIENS 3 5 8 7 5 5 N6 C 5 A A 4 11 5 6 9
DRUZES 8 7 5 5 N6 C 4 A A 8 11 5 5 9 5
ARABES 2 7 3 6 2 7 9 6 C 5 A A 6 9 5 6 7
Un consortium franaisUn consortium franais Marenostrine
Un consortium internationalUn consortium international Pyrin
B-box coiled-coilB30-2bZIP NLS
266-280408 594 598 774
781
interaction ADN-protine: bZIP
375408 594 598 774
interaction ADN protine: bZIP
La famille des protines B30-2pB-box B30-2bZIP
marnostrinecoiled-coil B30-2bZIP
m
f R /SSARing F
rfp, Ro/SSAStaf-50
mid1
rpt-1rpt 1
Expression de MEFV au coursd l diff ti ti lde la diffrentiation granuleuse (cellules HL-60)
heures
MEFVMEFV
actine
Tidow N, 2000
L110PM694VM694IS675N
R653H
R42W
L110PE148V
T267IE230K
E167DE148Q
M694I
V726A
K695R
A744S
V704I
694delMM680I
S675N
M680L
Y688XT681I
G678E
F479LQ440E I591TP369SR42WA89T
10987654321
T267IR761HA744S
692delIY688X
2 i 1 i 0 i2 mutations 1 mutation 0 mutation45% 15% 40%
Pseudo-dominance
Un autre gne responsable dun syndrome similairesimilaire
Cazeneuve et al Am J Hum Genet 1999 65:88-97azeneuve et al Am J Hum Genet 999 65 88 97
M694V/M680I M680I/V726AM694V/V726AV726A M694V/M680I M680I/V726A
M694V/V726AM694V/M680I M694V
M694V/M680IM680I/M680I
M694V/M680I
Cazeneuve et al Am J Hum Genet 1999 65:88-97
Juifs spharades 37%Juifs spharades 37%
Juifs ashknases 8%
Turcs 12%
A b 10%Arabes 10%
ArmniensArmniensArmnie 24%Californie 0%Californie 0%
Amylose AA/gnotype Amylose AA/gnotype MEFVMEFVEtude faite chez des Armniens souffrant de FMF
et damylose AA et non traits par la colchicine
M694V/M694V 10/10M694V/V726A 1/8M694V/V726A 1/8M694V/M680I 2/4M680I/V726A 2/3V726A/V726A 1/3V726A/V726A 1/3
Cazeneuve et al Am J Hum Genet 1999 65:88-97
Facteurs de risque d'amylose dans la FMF
malades atteints Odd's ratio pd'amylosed amylose
gnotype MEFV M694V/M694V 58,5 (24/41) 6,8 (2,7-17,8) 0,0001M 9 V/M 9 V , ( / ) , ( , , ) ,autres 24,0 (24/96) 1
sexeH 43,5 (35/80) 4,0 (1,5-18) 0,003F 21 1 (12/57) 1F 21,1 (12/57) 1
gnotype SAA1g yp/ 59,5 (22/37) 6,9 (2,5-19) 0,001autres 25 (25/100) 1( )
Cazeneuve et al, 2000
Fivre priodique avec hyper IgDFivre priodique avec hyper IgD
16 familles
Analyse de liaison gntique
Localisation du gne en 12q24
Un n c ndid t c d nt l mv l n t Un gne candidat codant la mvalonate kinase dont le dficit complet est la cause de lacidurie mvaloniquecause de l acidurie mvalonique
Acidurie mvalonique/HIDSAcidurie mvalonique/HIDS
activit de la MVK mvalonaturie
normale 100% nullenormale 100% nulle
HIDS 10% leve au cours des accs
acidurie
MUTATIONS DE LA MEVALONATE KINASEacidurie
397 aa ARNm 1 9 kb
H20PT243IL264F
aciduriemvalonique
397 aa ARNm 1,9 kb43 kDa gne > 18kb 11 exons
L265PI268TN301TV310MA334T
PTS 2 fixation ATP
Dltion exon 1 Dltion exon 4A334T
PTS 2K E DE
1931913#
204
##### ## #
V377IG326RG202RL39P S135LT209A S272
R277CK13X
G309SR215QH20PH20N
P167L I268T
A148T T209A S272FY149X
W62X
Acidurie mvalonique/HIDSq /
Acidurie mvaloniqueAcidurie mvalonique
HIDSHIDS
Actoactyl-CoA Actyl-CoA
HMG CoA
MvalonateMvalonate
5 Phosphomvalonate
Mvalonate kinase
5-Phosphomvalonate
FarnsylFarnsyl
h l l l h l Ubiquinone Cholestrol Dolichol Ubiquinone Hme
Fivre HibernienneFivre Hibernienne
7 familles
Analyse de liaison gntique
Localisation du gne en 12p13
U did d l Un gne candidat codant le rcepteur
TNFRSF1ATNFRSF1A
McDermott 1999, Cell
TNFRSF1A
S-SS-S S-S
CRD1TNFRSF1A
CRD1S-S S-S
VCPQGKYIHPQNNSI C CTKCHKGTYLYND CPGPGQDTDC R
CRD2
CRD3
CRD4
S-S
CRD4Y20H H22T C30S
C30RC33YC33G
T50MP46L
C43YC52FCRD2
S-S S-S
ECESGSFTASENHLRHCLSCSKCRKEMGQVEISSCTVD RDTVCDeathDeathDomain
C55S L67P C70Y S86P C88RC88Y
R92PR92Q
C96YQ
Dans le mme article Mc Dermott et D. Kastner proposent le terme de syndrome
auto-inflammatoire pour dsigner les fivres hrditaires
Syndrome de Muckle-WellsSyndrome de Muckle WellsAccs paroxystiques fivre 38CAccs paroxystiques fivre 38 C
urticairearthritesarthritesconjonctivite
Amylose inflammatoire AA reintube digestiftube d gest fthyrode
Surdit de perception
Urticaire au froid familiale ou FCAS:familial cold autoinflammatory syndrome
Autosomique dominanteDbut dans lenfanceSurvient plusieurs heures aprs uneexposition gnrale au froidDure en heures ou joursruption maculopapuleux
FivreArthralgies Conjonctivite
Syndrome de Muckle-Wells
3 familles
Analyse de liaison gntique
L li ti d 1 44Localisation du gne en 1q44
Co-localisation avec lurticaire au Co-localisation avec l urticaire au froid familial (FCU)
La cryopyrineGne CIAS1/NALP3/PYPAF1
Muckle et Wells (MWS)( )Urticaire au froid familial (FCU)Chronic neurologic cutaneous and Chronic neurologic cutaneous and articular syndrome (CINCA) / (neonatal-onset multisystem inflammatory disease)onset multisystem inflammatory disease)(NOMID)
G m difi tGnes modificateurs
Responsables de formes dominantesResponsables de formes rcessivesp
Structures de protines contenant un domaine Structures de protines contenant un domaine PyrinPyrin
MarenostrinMarenostrin//PyrinPyrin Pyrin b zip B box B30.2
Pyrin CARDASCASCAApoptosispoptosis associatedassociated Pyrin CARDAApoptosispoptosis--associatedassociatedSSpeckpeck--likelike proteinproteincontainingcontaining a a CCaspaseaspaserecruitmentrecruitment domaindomain
iC iC i
recruitmentrecruitment domaindomain
Pyrin NBDLRR
CryopyrinCryopyrin
Colocalisation pyrine/ASCColocalisation pyrine/ASC
pyrineASC pyrine/ASC
Richards N, 2001
Interaction pyrine/ASC
pyrine pyrine
ASC ASCASC
Richards N, 2001avant arrire
Voie de signalisation de la Voie de signalisation de la PyrinPyrin//MarenostrineMarenostrine
Marenostrin/PyrinMarenostrin/Pyrin
ASCASC CARD PyrinPyrin b zip B box B30.2
CaspaseCaspase--11CaspaseCaspase--1 1 activationactivation
ILIL--11 processing processing and secretionand secretion
ApoptosisApoptosis InflammationInflammation
and secretionand secretion
Voies de signalisation impliquant la Voies de signalisation impliquant la CryopyrineCryopyrine
CryopyrineCryopyrine
ASCASC CARD Pyrin
Pyrin NBDLRR
CaspaseCaspase 11CaspaseCaspase--1 1 activationactivation
ILIL--11 processing processing and secretionand secretion
ApoptosisApoptosisInflammationInflammation
and secretionand secretion
InflammationInflammation
Voies de linflammation et de lapoptose
TNFR I
TNF
IL1R I
IL-1
TNFR-I
membrane cellulaire
IL1R-I
MAP3K
membrane cellulaire
NIK
cascade des
MAP3K
MAP2K
MAPK
NIK
IKK/
caspases
apoptose
MAPK
NFB
IK
IK
noyau
p p
- AP-1 NFBP AP-1 NFB