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Lysophospholipides en physiopathologie Jean Pierre SALLES Unité d’Endocrinologie, Maladies Osseuses, Hôpital des Enfants, INSERM U 1043, CHU de Toulouse Inserm Inserm

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Lysophospholipides en physiopathologie

Jean Pierre SALLES

Unité d’Endocrinologie, Maladies Osseuses,

Hôpital des Enfants,

INSERM U 1043, CHU de Toulouse

InsermInserm

Kihara et al, Exp Cell Res. 2015

Historique

+ Récepteurs nucléaires: LPA, S1P

Variété des lysophospholipides

Makide et al, J. Lipid Res. 2014

Concentrations variables dans les

liquides biologiques, liés à l’albumine

(µM)

Fraction libre ?

Contextes paracrines

Hydro-solubilité variable

Yanagida et al, BBA 2013

Lysolipides homologues

trans-estérification

énantiomères

* *

Tigyi, Br. J. Pharmacol. 2010

LPA6

LPS

Makide et al, J. Lipid Res. 2014

Récepteurs des LPS

Yanagida et al, BBA 2013

Sélectivité des ligands

« EDG » receptors: LPA1-3

« smooth-muscle types »

LPA1, LPA2: 1-acyl LPA

LPA3: : 2-acyl LPA

Non « EDG » receptors: LPA4-6

« platelet-like »

LPA5: alkyl-LPA

Simon, Chap & Douste-Blazy, BBRC

1982

Gueguen et al, Biochemistry, 1999

neuropathic pain

LPA6: 2-acyl LPA

(hypotrichose familiale)

Makide et al, J. Lipid Res. 2014

Récepteurs des LPS

LPI

Ca2+

2-AG and LPI signaling

2-AG

cAMP

GPR55 CB1/CB2 LysoPLC

Gai Ga13

Récepteurs des LPI

2 récepteurs pour les LPC ?

Jin-Yan et al, Nature Med. 2004

Janusz et al, Science 2001 Zhu et al, J. Biol. Chem 2001

2 récepteurs pour les LPC ?

Jin-Yan et al, Nature Med. 2004

Janusz et al, Science 2001 Zhu et al, J. Biol. Chem 2001

Variété des récepteurs des lysolipides

Choi & Chun, BBA 2013

LPA1: Gai, Gaq,

Ga12/13

LPA4: Gas, Gaq,

Ga12/13

Yung et al, Neuron 2015

Intégration de l’action du LPA

L’autotaxine: une lyso-PLC

Panchatcharam et al, BBA 2013

Moolenaar et al, BBA 2013

Intégration de l’action du LPA

Yung et al, Neuron 2015

PLC-RELATED LPA PRODUCTION

Production by platelets by PLC (thrombin) (Mauco & Chap, 1978)

PLC, DAG kinase (Lapetina & Siess, 1983)

PA hydrolysis by PLA2 ( Billah & Lapetina, 1981)

PLA1 (Gerrard & Robinson, 1989, Higgs & Glomset, 1994, Inoué &

Okuyama, 1984, Arai et al, 2002)

external leaflet

internal leaflet

external leaflet

internal leaflet

Calcium

Cell transformation

Apoptosis

Microvesicles

sPLA2

PA

PI, PA, PE

PI, PA, PE

PC

LPA

LPA PRODUCTION IN MEMBRANES

PA

PA sPLA2

LPA

microvesicle

cell

PLC

Fourcade et al, Cell, 1995

sPLA2

LPA PRODUCTION – INFLAMMATION

Infiltration

macrophagique/ostéoclastique

ATX/LPA1

LPA1 as a target for

inflammation

EXTENDED REPORT

Lysophosphatidic acid receptor inhibition as a new

multipronged treatment for rheumatoid arthritis

Miyabe et al, Arthritis Rheum. 2013

Orosa et al. Ann Rheum Dis 2014

Intégration de l’action du LPA

Yung et al, Neuron 2015

J. Lipid Res 2014

Atténuation de l’effet des ligands ( LPA, S1P)

LPP intracellulaires: médiateurs intracellulaires (LPA, DAG)

Cibles thérapeutiques

Lysophosphatidyl phosphatases

Cellules mésangiales rénales:

Effet trophique du LPA et S1P

Expression d’une activité S1P

phosphatase à faible densité

cellulaire

Gaits, Salles & Chap, Kidney Int 1998

Gennéro et al, J. Biol. Chem 2002

LPA et fibrose rénale

Pradere JP et al, J Am Soc. Nephrol.

2008

Deficit en LPA-acyl transférase

Lipo-atrophie généralisée (TG)

Résistance à l’insuline +++ (AGL)

Syndrome acromégalique

taux très élevées de GHBP

Accumulation de LPA?

Clivage exagéré du récepteur de GH ?

Transactivation d’une métalloprotéase ADAM Conte-Auriol et al, BBRC 2010

LPA

Metallo

protease

LPA R

GH receptor

Growth

hormone

binding

protein

?

?

LPA

Yung et al, Neuron 2015

Intégration de l’action du LPA

Bone

cycle of remodeling in bone tissue

Osteocyte

RankL

osteoclast

Osteoblast

Proliferation

Differentiation

Resorption

Osteoblast

progenitor

Bone physiology

Osteoporosis

PTH

Gas

PTH

Gas

pelvis

femur

Dose and time dependence of LPA effect on alkaline phosphatase

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0 5 10 15

C

OST

OST + LPA

LPA 10mM

AP

/ A

DN

(n

mo

l / n

g / m

in)

Time (days) 0

50

100

150

200

250

0 0.1 0.5 1 5 10

LPA (mM)

AP

(n

mo

l)

LPA

LPA + OST

CONT

OST

LPA

LPA

OST

LPA in bone

Sims et al , BBA 2013

LPA and osteoclasts

Sims et al , BBA 2013

*

LPA2 et osteoclasie

Boucharaba et al , J. Clin. Invest. 2004

Boucharaba et al , PNAS 2004

Peyruchaud et al, BBA 2013

Gennero et al , Bone 2011

Growth and bone phenotype of LPA1-invalidated mice

Gennero et al , Bone 2011

LPA1-invalidated mice

LPA1-invalidated mice

Gennero et al , Bone 2011

KO conditionnel ostéoblastique (osterix) du LPA1

(Gennero, Peyruchaud, Chun)

LPA4: a Gas-coupled receptor?

Liu et al , J. Cell. Biochem. 2010

Invalidated Receptor BV/TV Conn. Dens Tb.N Tb.Th

LPA1 decreased Decreased decreased decreased

LPA4 increased increased increased increased

PTH/LPA4

Gas/Ca++

LPA1-Gai/Ca++

Gas-mutated cells fail to differentiate

cAMP

osteoblasts

fibrous Cells

Mc Cune Albright syndrome, bone dysplasia

LPA1 in endochondral ossification

Salles et al , BBA 2013

Lysolipids drug discovery

Rôle pléiotropique des Lysolipides en physiologie et en

pathologie

Possibilité de moduler leur effet par des antagonistes

spécifiques de récepteurs

Importance du métabolisme pour leur biodisponibilité

en grande partie paracrine

Essais thérapeutiques ouverts

Take home messages

INSERM UMR 1043 CNRS 5282 (CPTP)

Université Toulouse Paul Sabatier

CHU de Toulouse

Isabelle Gennero

Sara Laurencin-Dalicieux

Françoise Conte-Auriol

Fabienne Briand-

Mésange

Nicolas Beton

Hugues Chap

Maithé Tauber

Jerold Chun

Scripps Inst., La Jolla, CA

Richard O.C. Oreffo

Southampton University, UK

Akira Tokumura

University of Tokushima,

JPN

Laurence Vico

INSERM U 590, Saint

Etienne, France

Olivier Peyruchaud

INSERM U 1088

Lyon, France