Jean Grégoire, MDProfesseur adjoint de clinique

Université de MontréalCardiologue, hémodynamicien

Institut de cardiologie de Montréal Montréal, QC

SANDS: Quelles sont les perspectives et les

implications cliniques pour les maladies cardiovasculaires?

Hommes et femmes amérindiens (n = 499)DT2 et pas de MCV

≥ 40 ansTAS > 130 mm Hg, C-LDL > 2,5 mmol/l

ÉIMC mesurée initialement

Valeurs cibles standard (n = 247)C-LDL ≤ 2,5 mmol/l

C-non-HDL ≤ 3,5 mmol/l TAS ≤ 130 mm Hg

Valeurs cibles agressives (n = 252)C-LDL ≤ 1,8 mmol/l

C-non-HDL ≤ 2,5 mmol/l TAS ≤ 115 mm Hg

MCV mesurée à partir d’une ECHOcarotidienne et cardiaque au départ,

à 18 et 36 moisPrincipal critère d’évaluation :

variation de l’ÉIMC

Plan de l’étude SANDS* : Prévention primaire

*Howard BV, et al. JAMA. 2008;299:1678-1689.

Répartition aléatoire

Paramètre

Cibles de traitement et médicaments requis

Cibles ont été atteintes dans les deux groupes de traitement

Écart de 0,8 mmol/l pour le taux de C-LDL et de C-non-HLD entre les groupes

Nombre moyen de médicaments requis dans chaque groupe de traitement

Hypolipémiant Hypotenseur

Tx standard 1,2 1,6

Tx agressif 1,5 2,4

Variations de l’ÉIM

• Analyse selon le principe de l’intention de traiter (ITT) (n = 499) À 36 mois, évolution significative de l’ÉIM dans le groupe de traitement

agressif vs évolution ralentie dans le groupe de traitement standard (p < 0,001)

• Analyse de sensibilité (n = 129) Les participants ayant maintenu des taux de C-LDL ≤ 1,8 mmol/l

pendant les 12 derniers mois d’intervention ont affiché une régression additionnelle de l’ÉIM, comparativement au groupe standard (p < 0,001).

mm

Participants obtenant une régression de l’ÉIMC et le taux de cholestérol

p = 0,005 p = 0,012

C-LDL C-non-HDL

% d

e p

art

icip

an

ts

Quartiles de la variation

% d

e p

art

icip

an

tsLa probabilité de diminution de l’ÉIM est significativement corrélée avec la diminution du taux de C-LDL.

Plus la variation du taux de C-LDL et de C-non-HDL est importante, plus la probabilité d’obtenir une régression de l’ÉIM et une absence de progression est élevée.

Quartiles de la variation

Variations de l’indice de masse ventriculaire gauche (IMVG)

• Analyse selon le principe de l’intention de traiter (ITT) À 36 mois, la diminution de l’IMVG était plus importante dans le groupe

de traitement agressif vs le groupe de traitement standard (p < 0,02 et p < 0,03, respectivement)

• Analyse de sensibilité Les participants maintenant une TAS ≤ 117 mm Hg durant les 12 derniers

mois d’intervention ont obtenu une diminution moyenne plus importante de l’IMVG, comparativement au groupe de traitement standard (p < 0,001)

mm

Épisodes de MCV

SANDS, étude sur 3 ans, non conçue pour mesurer les épisodes de MCV

Épisodes de MCVTx agressif (n = 252)

Tx standard (n = 247) p

Principal 11 8 0,51

Secondaire 1 3 0,31

Total 12 11 0,87

Taux/100 ans 1,6 1,5 0,87

(Valeur prévue : 2,2-3,6)

Décès non liés à une MCV

2 4 0,40

Quelle est la validité des marqueurs substitutifs lors d’essais cliniques?

Marqueurs substitutifs dans l’étude SANDS :

•C-LDL / C-non-HDL• Tension artérielle (TA)• Épaisseur de l’intima-média de la carotide (ÉIMC)• Indice de masse du ventricule gauche (IMVG)

Validité des marqueurs substitutifs

Étude ASAP•325 patients présentant une hypercholestérolémie familiale•Randomisation: 80 mg atorvastatine ou 40 mg simvastatine•Principal critère d’évaluation : variation de l’ÉIMC après 24 mois

Étude ENHANCE•720 patients présentant une hypercholestérolémie familiale•Randomisation: 80 mg simvastatine et soit un placebo, soit 10 mg ézétimibe•Principal critère d’évaluation : variation de l’ÉIMC après 24 mois

Études ASAP1 et ENHANCE2

1Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolimia Enhances Atherosclerosis Regression (Kastelein, JJP et al. N Engl J Med. 2008;358:1431-1443)

2Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression (Smilde, TJ et al. Lancet. 2001; 357:577-581)

ÉIMC : Facteurs clés pour la réussite des essais

Régression

ProgressionÉIM

C (

mm

)

Années

0 1 2

0,80

0,85

0,75

0,90

0,95

0,70

0,65

Étude ASAP : 1997-1998Patients naïfs de traitement

Étude ENHANCE : 2002-2006Patients non- naïfs de traitement

ENHANCESimva C-LDL –40 %

Simva/Ézé C-LDL –57 %

ASAPSimva C-LDL –40 %

Atorva C-LDL –52 %

p = 0,17

p < 0,001

Population SANDS: sous-étude

Sous-étude du groupe de Tx agressif (n = 213)• 30 % des patients du groupe de Tx agressif avaient reçu une

statine et de l’ézétimibe

Comparaison de l’ÉIMC et de l’effet hypolipémiant à 36 mois dans trois groupes :• Groupe de Tx agressif : monothérapie statine (n = 144) (E–) • Groupe de Tx agressif : statine + ézétimibe (n = 69 ) (E+) • Groupe de Tx standard : statine SANS ézétimibe (n = 204) (S)

Variation de la lipémie et du taux de CRP à 36 mois : Sous-groupes Tx

standard vs Tx agressif

Les valeurs présentées sont des moyennes (intervalle de confiance à 95 %).

Les valeurs de p ont été déterminées à l’aide d’une analyse de la variance (ANOVA F).aDifférence significative entre S et E+bDifférence significative entre S et E– (d’après le logarithme du taux de CRP)

Fleg JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.

p = 0,0001 p = 0,987 p = 0,0001 p = 0,11 p = 0,008

ab

ab

Vari

ati

on

du

para

mètr

e (

mg

/dl)

Variation de l’ÉIMC à 36 mois : Sous-groupes Tx standard vs Tx agressif

a p < 0,001 vs groupe du Tx standard b Différence non statistiquement significative entre les sous-groupes E+ et E–

Fleg JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.

ÉIM

C (

mm

)

a, b

a, b

Étude SANDS et marqueurs substitutifs

Pour que l’ÉIMC serve de marqueur substitutif, la population traitée doit présenter une anomalie:

• ÉIM initiale : ASAP = 0,92 mm; SANDS = 0,81 mm; ENHANCE = 0,70 mm

Les taux de C-LDL et de C-non-HDL étaient significativement inférieurs à 36 mois dans les deux sous-groupes de traitement agressif, comparativement au sous-groupe de traitement standard.

• L’ampleur de l’effet hypolipémiant semble plus importante que le type de traitement reçu (c.-à-d. statine en monothérapie vs statine + ézétimibe)

La combinaison de l’ézétimibe et d’une statine exerce sur l’ÉIMC un bienfait essentiellement identique à celui d’une statine en monothérapie, en donnant lieu à une variation similaire des taux de C-LDL et de C-non-HDL.

Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.

Traiter en visant au moins les valeurs cibles actuelles du taux de C-LDL et de C-non-HDL et celles de la TA.

L’innocuité des traitements hypolipémiants agressifs est attestée par les marqueurs substitutifs

Une évaluation adaptée à chaque patient est recommandée pour une stratégie de traitement agressif

SANDS : Quelques implications cliniques

Effets indésirables/EI (%)

Tx agressif (n = 252)

Tx standard (n = 247) p

Total 38,5 26,7 0,005

EI liés aux hypolipémiants 18,3 14,2 0,22

EI liés aux antihypertenseurs 26,6 15,4 0,002

Effets indésirables graves/EIG (%)

Total 29,4 22,3 0,07

EIG liés aux antihypertenseurs 0,2 0,004 0,18

On se dirige vers des traitements plus agressifs.

Modification du mode de vie et pharmacothérapie:

• Information des patients sur un mode de vie sain (activité et alimentation)

• L’ajout d’une pharmacothérapie peut être complémentaire et justifié vu les profils d’innocuité et ses coûts raisonnables.

Leçons tirées de l’étude SANDS