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Intoxications par les organophosphorés BOUCHET Jean-Baptiste DESC Réanimation médicale Montpellier – Février 2009

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Intoxications par les organophosphorés

BOUCHET Jean-Baptiste

DESC Réanimation médicale

Montpellier – Février 2009

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Introduction• Deux utilisations principales:

– Insecticides (domestiques et industriels) depuis 1935 (remplaçant des organochlorés)

– Neurotoxiques = arme chimique

– Shampoing antipoux, liquide de nettoyage…

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Épidémiologie

• Incidence en augmentation

• Plus de 300 000 morts/an, essentiellement en Asie

• Intoxications: - volontaires le plus souvent (15 à 30% mortalité en Asie)

- accidentelles + rares

• Armes neurotoxiques (guerre Iran/Irak, Guerre du Golfe, attentat Tokyo au gaz Sarin…)

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Comparaison entre pays des méthodes utilisées pour les suicides

Self poisoning with pesticides, Eddleston M, BMJ, 2004;328;42-44

Jaffna = Sri Lanka

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Physiopathologie• Organophosphorés = Dérivés esters, amides ou souffrés des acides

phosphorique, phosphonique, phosphorothioique ou phosphonothioique.

• Peu hydrosolubles, peu volatils mais très liposolubles (franchissement facile des barrières biologiques)

• Fixation de façon covalente aux cholinestérases (par phosphorylation du site estérasique de l’enzyme),d’abord réversible puis irréversible (par déalkylation = phénomène d’« aging » ou vieillissement de l’enzyme)

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Physiopathologie

Fixation des organophosphorés sur les cholinestérases (acétylcholinestérases et butyrylcholinestérases)

Inactivation des cholinestérases.

Accumulation d’Acétylcholine par défaut de dégradation

Hyperstimulation des récepteurs à l’Acétylcholine(SNA, du SNC et de la jonction neuromusculaire)

Réponse exagérée des récepteurs cholinergiques(muscarinique ou nicotinique)

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Physiopathologie

Libération d’ACh

Fixation de l’ACh sur son recepteurDégradation de l’ACh

par les cholinestérases

Recapture de la Choline

Organophosphorés

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SYSTEME NERVEUXCENTRAL

SYSTEME NERVEUX

SOMATIQUE

SYSTEME NERVEUXAUTONOME

(ortho)sympathique

parasympathique

SYSTEME NERVEUXPERIPHERIQUE

ORGANE EFFECTEUR

acétylcholine (n)

acétylcholine (n)

acétylcholine (n)

acétylcholine (m)

fibre postganglionnaire

fibre préganglionnaire

médullo-surrénale

adrénaline(épinéphrine)

noradrénaline(norépinéphrine)

fibre postganglionnaire

fibre préganglionnaire

muscle lisse,muscle cardiaque,

glande

muscle squelettique

acétylcholine (n)

ganglion

ganglion

Physiopathologie: Système nerveux

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• Système nerveux autonome

- Syndrome muscarinique (parasympathique)- Myosis- Bronchospasme- Hypersécrétion (lacrymale, sudorale, nasale, salivaire et bronchique)

- Vomissements, Diarrhées, Coliques- Bradycardie et HypoTA

- Syndrome nicotinique ( sympathique)- Mydriase- Tachycardie et HyperTA

• Système nerveux central- Confusion, Coma, Agitation, Convulsion - Dépression respiratoire

• Jonction neuromusculaire- Fasciculations, Paralysie musculaire

Signes cliniques: La crise cholinergique

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Formes cliniques• Multiples et variées, en fonction de la porte d’entrée et du type de

toxique.

• Classiquement, syndrome muscarinique au premier plan (parasympathique) associé à une détresse respiratoire.

• Porte d’entrée:- inhalation: oppression thoracique et signes généraux rapides - cutanée: fasciculations en regard, paralysie - ingestion: signes digestifs puis signes généraux plus tardifs

• Type de produit:Symptomatologie des neurotoxiques (NOP) insecticides (IOP)

• 2 formes retardées:- Paralysie proximale survenant 1 à 4 jours après l’intoxication

sans syndrome cholinergique = « syndrome intermédiaire » NEJM, 1987;316;761-763

- Polyneuropathie démyélinisante 1 à 3 semaines après l’intoxication.

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Diagnostic

• Diagnostic: Anamnèse + signes cliniques

• Biologie (si doute diagnostic):- Butyrilcholinestérases plasmatiques diminuées: sensible pour le diagnostic, utile pour le suivi (élimination), mais pas en tant que marqueur de sévérité.

- Acétylcholinestérases globulaires diminuées: bon marqueur de sévérité mais techniquement difficile.

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Traitement

1- Décontamination

2- Traitement symptomatiqueRéanimation respiratoire Réanimation

cardiovasculaireTraitements

anticonvulsivants

3- Traitement spécifiqueAnticholinergiques =

AtropineLes Oximes

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Décontamination• Décontamination digestive (aucune preuve scientifique)

- Lavage gastrique:si stabilisé et conscient ou intubési délai < 2 heures

- Charbon activé: très discuté

• Décontamination cutanéeDéshabillage + Lavage eau et savon

Eddleston M: A randomized controlled trial of multiple dose activated charcoal in acute-self poisoning. Lancet 2008,371(9612):579-587

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Traitement symptomatique• Airway, Breathing and Circulation• Position PLS, Proclive• Oxygénothérapie, si besoin MHC voire Intubation• Remplissage Amines• Valium 5-10 mg si agitation ou convulsions

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Traitement spécifique• Atropine

- Action par compétition avec ACh mais pas d’action sur les cholinestérases

- Débuter précocement

- Si présence de signes cliniques (myosis, sueurs, difficultés respiratoires…)

- Doses élevées bien tolérées

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AtropineExemple de protocole

- Bolus initial de 1 à 3 mg d’atropine IV

- Évaluation clinique régulière avec 3 objectifs essentiels: 1- Auscultation pulmonaire avec disparitions des crépitants ou

sibilants 2- Fréquence cardiaque > 80 bpm

3- PAS > 80mmHg

- A 5 min, réévaluer et doubler la dose du bolus précédent et ce toutes les 5 min jusqu’à normalisation clinique.

- Une fois stabilisé, débuter de l’atropine IV en continu avec un débit = 10 à 20% dose totale de titration / heure.

- Réévaluer régulièrement: sous dosage ou surdosage (délire, agitation, fièvre, iléus, rétention urinaire…)

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Protocole Atropine: Exemple

Eddleston M.Early management after self poisoning with an organophosphorus or carbamate pesticide – a treatement protocol for junior doctor. Critical Care 2004;8;R391-R397

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Traitement spécifique: Les oximes

• Réactivateur des cholinestérases

• Découvert et utilisé depuis années 1950 Namba T, JAMA, 1958

• 3 actions: - hydrolyse liaison enzyme – inhibiteur - hydrolyse l’inhibiteur - atropine like (action synergique)

• Inefficace si « aging », donc utilisation précoce

• Utilisé de manière empirique sur raisonnement physiopathologique mais aucune preuve de son efficacité clinique.

• Néanmoins recommandé par l’OMS: Pralidoxime en bolus de 30 mg/kg puis 8mg/kg/h

Evaluation of antidote for poisoning by organophosphorus pesticides; Emergency medicine 2000

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Aucun bénéfice sur la mortalité

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Pas de bénéfice non plus en terme de:

- Nécessité de VM

- Nécessité de mesure de réanimation

- Incidence de syndrome intermédiaire

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Neurotoxiques organophosphorés

• 2 types:- les agents G : tabun, sarin, soman

volatils action par voie respiratoire

peu ou non persistants

- les agents V

très peu volatils action par voie cutanée

persistants risque de transfert de contamination

• Mécanisme d’action identique aux IOP• Symptomatologie + marquée (↑ affinité pour les

cholinestérases et ↑ lipophilie): convulsions+++• Tt identique + anticonvulsivants systématique

Clonazepam ou Midazolam en curatif

Diazepam uniquement en préventif Afssaps, juillet 2003

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Neurotoxiques organophosphorés

Traitement spécifique

SFAR 1999

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Conclusion• Mortalité élevée

• Rare en France (Asie+++)

• Hétérogénéité clinique (>100 toxiques différents)

• Syndrome cholinergique

• Diagnostic clinique ± biologique

• Traitement: Réanimation + Atropine

• Manque de données pour décontamination et les oximes.

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Bibliographie

• Intoxications par les organophosphorés. Conférences d’ actualisation SFAR – Médecine d’urgence 1999

• Management of acute organophosphorus pesticide poisoning, BMJ 2007;334:629-634

• Medical management of Acute Organophosphorus Pesticide Self-Poisoning, Lancet 2008;371(9612):597-607

• Neurotoxiques organophosphorés, Afssaps 2003