INTERACTIONS DROGUES ET MEDICAMENTS

Prof CB Eap

Unité de Pharmacogénétique et Psychopharmacologie clinique (UPPC)

Centre des Neurosciences psychiatriques

Départment de psychiatrie, CHUV

Université de Lausanne

Interactionsavec cibles

pharmacologiques

ABSORPTION

PHARMACODYNAMIE (PD)

Les étapes de l’effet pharmacologique (PK-PD)

DISTRIBUTION

Réponse fonctionnelle

PHARMACOCINETIQUE (PK)

Concentrationorgane cible

Concentrationplasmatique

Action cellulaire

METABOLISME

ELIMINATION

DOSE

INJECTION

INTERACTION PHARMACOCINETIQUES:Métabolisme

Principe actifPhase I

OXYDATIONPhase II

CONJUGAISON

Métabolites Métabolites

Produits hydrosolubles

Elimination ou poursuites de réactions de phase I ou II

Cytochromes P450

Activité enzymatique augmentéePar induction enzymatique (cytochromes P450, glucuronidation,...) par certains substrats

Peu spécifique Effet maximal après 10-15 jours Principaux inducteurs :

• Carbamazépine, Phénobarbital, Rifampicine, Nevirapine, Efavirenz, Millepertuis

Par une base génétique (métaboliseurs rapides)

Conséquences cliniques•Diminution de concentration et demi-vie•Métabolite actif et/ou toxiques: augmentation de l’effetpharmacologique et/ou indésirables (potentielleaugmentation de l’hépatotoxicité chez des patients traitésavec la viramune et consommant de la cocaïne)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4

%

144 224 322 21

Eich et al., Eich et al., Pharmacopsychiatry 2003; 36:35-37

Methadone et millepertuis

Activité enzymatique diminuéePar inhibition enzymatique (cytochromes P450, glucuronidation,...) par certains substrats

Souvent inhibition compétitive Effet rapide Nombreux inhibiteurs:

• Paroxetine: CYP2D6 (fort)• Ritonavir: CYP3A et CYP2B6 (fort), CYP2D6 modéré

Par une base génétique (métaboliseurs déficients)

Conséquences cliniques•Augmentation de concentration et demi-vie•Métabolite actif (codéine etc): diminution de l’effetpharmacologique

Références www.pharmacoclin.ch

2 en Afrique

1 en Asie

7 en Europe

Transmission:

autosomale

récessive

% métaboliseurs

déficients:

Debrisoquine

Dextromethorphan

Sparteine

Mesure activité

(phénotypage):

Polymorphisme de la sparteine/débrisoquine (CYP2D6)

Flecainide

Fluoxetine

Levomepromazine

Paroxetine

Perphenazine

Quinidine

Thioridazine

Inhibiteurs puissants:

Antiarrhythmiques

Antipsychotiques

Codeine SSRI's

Divers

Antidépresseurs tricycliques

CYP2D6

ß-bloqueurs

1-2 en Suède

7-10 en Espagne

29 en Ethiopie

% métaboliseurs

ultrarapides:

Taux sanguins de MDMA (ecstasy) après une dose unique de 100 mg chez 7

sujets sans (rond blanc) et avec (rond noir) prétraitement de paroxetine (20 mg,

3 jours): augmentation de l’aire sous la courbe de 37 %

MDMA: métabolisé par CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP1A2

Paroxetine: inhibiteur CYP2D6 (puissant)

M Segura et al., Clin Pharmacokinetics, 2005:44(6):649-660

Interaction potentiellement fatale entre les inhibiteurs de protéase

(ritonavir, saquinavir) avec l’ecstasy et le gamma Hydroxybutyrate (GHB)

Patient de 29 ans, admis aux urgences et intubé (trouvé inconscient, ne

répondant pas aux stimulis, épisode de contractions cloniques des

jambes et de la partie droite du corps, 40 pulsations / min), dosage

urinaire drogues négatifs à l’exception de l’ecstasy

Harrington et al., Arch Intern Med 1999; 159:2221-4

Consommation faible d’ecstasy (2 cprs) 29 h avant l’admission

(consommations précédentes d’ecstasy sans problèmes avant

l’introduction d’inhibiteurs de protéase)

GHB pris pour contrer l’agitation du à l’ecstasy 24h après

Inhibition des différentes voies métaboliques de l’ecstasy (CYP2D6,

CYP1A2, CYP2B6, CYP3A) par le ritonavir ? (inhibiteur fort CYP3A,

CYP2B6, modéré CYP2D6) plus effet GHB ?

Rapport urinaire de dextromethorphane /dextrophane (indicateur activité CYP2D6) chez 12 femmes

(a, graphique du haut) et 15 hommes (b, graphique du bas), avant et après une prise unique de

MDMA (1.5 mg/kg), selon le nombre d’allèles fonctionnelles CYP2D6 (Inhibition mécanistique, quasi

irréversible, 90 % de l’activité CYP2D6 est récupéré seulement après 10 jours !)

S Yubero – Lahoz et al., Clinical Pharmacokinetics 2011:50 (5):319-329

Dépendance aux opiacés oraux

Influence du CYP2D6

Codeine: formation de morphine

Oxycodone: formation d’oxymorphone

Hydrocodone: formation d’hydromorphone

Consommation cumulative d’antalgiques (dipyrone = metamizole: Minalgin, Novalgin) après

une opération abdominale chez des métaboliseurs déficients CYP2D6 (poor metabolizers,

n=30) et bons métaboliseurs (extensive metabolizers, n=241) après une dose de charge de

tramadol (100 mg), metamizole (1 g) et metoclopramide (10 mg iv)

Stamer et al., Pain 105 (2003) 231-238

Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism

Y Gasche et al., New England J of Medicine, 2004;351: 2827-31

Points importants / Remarques:

- Dépression respiratoire et perte de conscience observées chez un

patient (traitement: soin intensif, ventilation non-invasive, naloxone IV)

due à la conjonction de 3 facteurs:

- Production élevée de morphine à partir d’une faible dose de codéine

pour un traitement contre la toux (25 mg 3 fois par jour pendant 3

jours) due à une forte activité du CYP2D6 (métaboliseur ultrarapide)

- Traitement par la clarithromycine et le voriconazole (pour une

infection fongique): blocage du CYP3A4 et de la formation de

norcodeine

- Déficience rénale aigüe: blocage de l’élimination du glucuronide de

la morphine (en particulier du 6-glucuronide qui a une activité

opioïde dans le cerveau)

N Engl J Med 2004

351: 2827-31

Intoxication à

la codeine

Associé avec

un

métabolisme

ultrarapide

CYP2D6 et

une

interaction

métabolique

odds ratio >7 OOD = oral opiate dependent

NDD = never dependent

MDD = multiple drug dependent

-20%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Original concentrations (in %) Concentrations in % of the original values

(in brackets: original concentrations in ng/ml)

Before

paroxetine

After

paroxetine

(108)

(97)(184)

(110)

(276)(61)

(104) PM

(129)(138) PM

(56)-20%

0%

20%

40%

60%

80%

100%(R)-methadone

p = 0.032

Begré et al., J Clin Psychopharmacol 22; 211-215, 2002

METHADONE AND PAROXETINE

METHADONE ET JUS DE PAMPLEMOUSSE (INHIBITEUR CYP3A)

Après Pamplemousse

Avant Pamplemousse

100

1000

-1 4 9 14 19 24

Time (hours)

(R )-m

eth

ado

ne p

lasm

a le

ve

ls

(ng/m

l)

Benmebarek et al., Clin Pharmacol Ther 2004; 76:55-64

ou

Interactions pharmacodynamiques

• Dépression respiratoire

• Effets sérotoninergiques

• Prolongation de l’intervalle QT

Effets sérotoninergiques

Syndrome sérotoninergique

confusion

hyperthermia

muscularhypertonicity

Tableau clinique

Boyer et al., NEJM 2005;352:1112-20

coma

Effets sérotoninergiques

Syndrome sérotoninergique

Boyer et al., NEJM 2005;352:1112-20

Effets sérotoninergiques

• Excès de sérotonine au niveau central et périphérique

• Survenue rapide, généralement dans les 12h

• Incidence globalement faible en monothérapie avec les SSRI

• Fortement augmentée chez les patients recevant des IMAOs avec d’autres médicaments sérotoninergiques

• Interactions médicamenteuses: cause la plus fréquente

• Plus rarement en surdosage (mais jusqu’à 14% pour surdosage SSRIs)

Isbister et al., J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:277-85Boyer et al., NEJM 2005;352:1112-20

• Inhibition de la recapture de la sérotonine: méthadone, péthidine, tramadol

• Stimulation de la libération de sérotonine: amphétamines, cocaine

• Agoniste sérotoninergiques: LSD

Effets sérotoninergiquesSibutramine (Reductil): retiré; moclobémide (Aurorix); Sélégiline: antiparkinsonien;Linézolide (Zyvoxid): antibiotique !;

Dans la base de données de l’OMS (2005), 282 cas de TdP et/ou

prolongation du QT et/ou arrêts cardiaques sous méthadone

Décès sous méthadone: possiblement faussement

attribuée à une dépression respiratoire

Méthadone bloque canal hERG (repolarization cellules cardiaques)

Méthadone prolonge l’intervalle QT et peut induire des tachyarrythmies

ventriculaires, des torsades de Pointes sur l’ECG et des arrêts cardiaques

Système de déclaration spontanée: possible sous

estimation (seulement 1 cas sur 10 voir sur 100

signalés)

Crettol et al., CPT 78:593-604, 2005

02

00

40

06

00

80

01,0

00

(S)-

MT

D O

R (

R)-

MT

D

Non carriers of

CYP2B6 allele *6

Heterozygous

carriers

Homozygous carriers

*6/*6

x 2 for (S)-MTD p=0.0004

x 1.3 for (R)-MTD p=0.14

CYP2B6 stéreoselectif pour (S)-MTD, métaboliseurs CYP2B6 ralentis: taux élevés (S)-MTD

*6 associé avec une activité ralentie

Méthadone est un médicament chiral

(S)-methadone(R)-methadone

Agoniste récepteur opiacé mu

IC50= 3 – 7 µM

Forme active

Faible agoniste récepteur opiacé mu

IC50 = 26 – 88 µM

Forme inactive

Kristensen et al., Life Sci 1995;56(2):PL45-50

Concentration-réponse du blocage hERG

Expérience par patch clamp sur cellules entières exprimant de façon

stable le canal hERG (HEK293

Valeurs IC50 pour le blcoage du canal hERG à 37°C

IC50 (µM)

(S)-méthadone 2

(R,S)-méthadone 3

(R)-méthadone 7

S-methadone est 3.5 fois plus puissante pour le blocage du canal hERG

(confirmé par Lin et al, 2009)

Eap et al., Clin Pharmacol Ther 81:719-728, 2007

Les principaux métabolites de la méthadone (EDDP and EMDP)

n’ont pas de potentiel bloquant pour le canal hERG (IC50>250 µM)

P= 0.017

18 msec

difference

35

04

00

45

05

00

QTc

[m

s]

CYP2B6 *1/*1 CYP2B6 *6/*6

Métaboliseurs lents CYP2B6 ont un intervalle QT plus long

Normal QT

Borderline QT

Prolonged QT

Female and male

patients with

Odds ratio = 6.3

p = 0.003

73% with prolonged

or borderline QTc

30% > prolonged

or borderline QTc

Eap et al., Clin Pharmacol Ther 81:719-728, 2007

Ansermot et al., Arch Intern Med. 2010;170(6):529-536

Diminution moyen du QTcF de

-3.9ms par semaine (p=0.04)

QTcF, med (IQR)

Day 0 423 (398-440) ms

Day 7 418 (394-429) ms

Day 14 412 (395-431) ms

(R,S)-MTD => (R)-MTD

=> Diminution du QTc

Patients avec un taux bas de potassium on un risque plus élevé de QTc

élevé. Ces mêmes patients sont ceux qui profitent le plus du changement

de (R,S)-méthadone en (R)-méthadone

Methadone et intervalle QT

• Attention aux interactions pharmacocinétiques (médicaments

qui bloquent le métabolisme de la méthadone): ECG

recommandé

• Attention aux interactions pharmacodynamiques: cocaïne,

alcool, hypokaliémie etc

• (R)-méthadone ou lévo-méthadone: moins d’effets sur le QT.

Malgré qu’il ne soit pas totalement dénué d’effets

cardiaques, on devrait privilégier son utilisation

• En attendant, pas d’hésitation à prescrire la forme (R,S), la

méthadone est un traitement efficace qui sauve des vies:

Mais ECG recommandé, surtout à dose élevée

Références

www.pharmacoclin.ch Compendium Flockhart DA. Indiana University School of Medicine.

Drug Interaction Tablehttp://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp

Sites internet pour tester les interactionswww.epocrates.comwww.theriaque.orgLexi-Interact (payant) www.uptodate.com

• Prolongation de l’intervalle QT

− www.torsades.org

• Syndrome sérotoninergique

− www.uptodate.com

• Logiciels d’interactions médicamenteuses

− www.uptodate.com/contents/drug-interaction

− https://online.epocrates.com

− www.theriaque.org

• Switch psychotropes

− http://wiki.psychiatrienet.nl

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