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Insuffisance rénale aiguë et myélome Insuffisance rénale aiguë et myélome multiplemultiple

Séminaire national de Néphrologie

2-3 Février 2014

Frank Bridoux, Jean-Paul Fermand, Guy Touchard

Service de Néphrologie, CHU Poitiers

Service d’Hématologie et Immunologie Clinique, Hôpital Saint-Louis, Paris

Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d’Ig monoclonales

Néphropathies et Ig monoclonales : Néphropathies et Ig monoclonales : classificationclassification

• Néphropathies tubulaires et chaînes légères (CL) d’Ig monoclonales – A cristaux :

• Néphropathie à cylindres myélomateux

• Syndrome de Fanconi

• Néphropathies glomérulaires et Ig monoclonales– A dépôts organisés :

• Fibrillaires: Amylose AL et AH

• Microtubulaires: Cryoglobulinémies type I et II

GOMMID (GN « immunotactoïde »)

– A dépôts non-organisés (amorphes) :• Syndrome de Randall (ou MIDD : monoclonal Ig deposition

disease) : LCDD, HCDD, LHCDD

• Autres

– A dépôts isolés de C3

Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Blood 2012; 120: 4292-5

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Structure220 amino-acids2 isotypes: and 1 constant domain1 variable domain (V+J)No glycosylation site

Variability- Germline genes:( : chr 2, : chr 22)

- 34 V + 5 J- 30 V + 7 J

+ VJ recombination+ somatic hypermutations

→ extreme diversity of Ig LC

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

Antigenbindingsites

V J C3’5’

CLVL

Structure of Ig light chainsStructure of Ig light chains

Structure of Ig LC V domain Structure of Ig LC V domain

FR1 FR3FR2

Framework regions

COOHNH2

CDR39 aa

CDR111 aa

CDR27 aa

Hypervariable regions

J CFR4

Sequence homologies :→ variability subgroupsVκ 1-5, V 1-9

Somatic hypermutations :→ responsible for the affinity maturation of antibodies

1 110 214

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Insuffisance rénale et myélomeInsuffisance rénale et myélome

• Fréquence

– Insuffisance rénale (IR) au cours évolution MM : ~ 50%

– IR inaugurale : 30-40%, IR dialyse-dépendante: 10-20%

• Causes

– IRA transitoire et réversible:

• Hypercalcémie, néphrotoxiques, PDC iodés, infections, hyperviscosité..

– IR irréversible:

• Précipitation ou dépôt de l’Ig monoclonale sécrétée

Dimopoulos et al. J Clin Oncol 2010;28:4976-4984.

Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)

AL amyloidosisAL amyloidosisLCDDLCDD

FanconiFanconisyndromesyndrome

TammTamm--HorsfallHorsfallproteinprotein

mTALMyeloma cast Myeloma cast nephropathynephropathy

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EPU : si albuminurie < 30% EPU : si albuminurie < 30% (<1g/j)(<1g/j)

Néphropathie à cylindres Néphropathie à cylindres myélomateuxmyélomateux

Composition de la protéinurie ?Composition de la protéinurie ?

Syndrome de FanconiSyndrome de Fanconi

CL CL

IRC + ostéomalacieIRC + ostéomalacie

Anomalies tubulaires Anomalies tubulaires proximalesproximales

CL CL ou ou

IRA « nue »IRA « nue »

Myélome à CL, forte masseMyélome à CL, forte masse

Insuffisance rénale et Ig monoclonale :Insuffisance rénale et Ig monoclonale :Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique

Composition de la protéinurie ?Composition de la protéinurie ?

Amylose AL

Protéinurie ± syndrome néphrotique, Symptômes extra-rénaux fréquents MGUS ou MM stade I, 2/1

MIDD type Randall (L ou HCDD)

Protéinurie ± syndrome néphrotique, HTA hématurie, Insuffisance rénale ± symptômes extra-rénaux MM, >

CryoglobulinémiesInsuffisance rénale, hématurie, HTA

SN, syndrome néphritique, IRA anuriqueSymptômes extra-rénaux évocateurs

(purpura vasculaire)Cryoglobulinémie type I ou type II

Autres: - GOMMID (GN immunotactoïde)- GN à dépôts non-organisés non-Randall…..

Si albuminurie > 30Si albuminurie > 30--40% 40% Néphropathie Néphropathie glomérulaireglomérulaire

type?type?

Caractéristiques de la gammapathie monoclonale

Autres manifestations

rénales

Symptômes extra-rénaux

Biopsie extra-rénale

Biopsie rénale : intérêt diagnostique et pronostique

Associations possibles: NCM – LCDD – AL – SF

Insuffisance rénale et Ig monoclonale :Insuffisance rénale et Ig monoclonale :Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique

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Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) :Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) :Données cliniquesDonnées cliniques

• Fréquence

– 33% des PBR si MM + anomalies rénales

– > 75% des MM avec IR = NCM ?

Alexanian R, et al. Arch Intern Med 1990; 150: 1693

Nasr SH et al. Am J Kidney Dis 2012; 59: 786

• IRA souvent révélatrice du MM (CL ++)− Dissociation protéinurie et bandelettes urinaires− Protéinurie variable, albumine < 30%, CL > 70%

• Facteurs favorisant la précipitation des CL− Débit CL > 2g/j + caractéristiques du domaine variable− Déshydratation, infection, hypercalcémie− Néphrotoxiques: AINS, diurétiques, PDC iodés, IEC, ARA2….

• Récupération de la fonction rénale : < 50% des casSi dialyse : sevrage < 20% des cas

• Persistance IR: impacte fortement la survie

NCM : impact de lNCM : impact de l’’IRT sur la survie globale IRT sur la survie globale

N = 85 patients avec réponse hématologique ≥ PR

Leung N, Bridoux F, Kumar S, et al. ASH 2011, abstract 3949

RR = non dialysésNR = dialysés chroniques

Récupération d’une fonction rénale normale :

même pronostic qu’en l’absence d’insuffisance rénale initiale

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Néphrotoxicité intrinsèque

des CL: hydrophobicité, charge

électrique, glycosylation …

Débit urinaire des CLle principal coupable, mais pas

de relation directe

Conditions locales

favorisant l’interaction entreCL et THP

Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : : PhysiopathologiePhysiopathologie

Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : Physiopathologie

• Interaction CL – Tamm-Horsfall protein (THP)

– Dans la branche ascendante de l’anse de Henle

– Liaison entre le CDR3 des CL et une séquence de 9 acides aminés de la THP

– Favorisée par toute condition réduisant le débit urinaire ou augmentant la concentration des CL

– Déshydratation – Produit de contraste iodé, AINS, IEC…– pH acide – Concentration en calcium – Diurétique de l’anse (furosémide)

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Binding interaction between LCs and THP- Variable binding affinity depending on key amino-acids in CDR3

Myeloma cast nephropathy : pathophysiologyMyeloma cast nephropathy : pathophysiology

Mutational analysis of the CDR3 sequence

Ying et al. J Clin Invest , 2012

Effect of a cyclized competitor peptide with strong affinity for THP- In vitro inhibition of LC binding to THP- In vivo prevention of cast formation and renal LC accumulation in a rodent model of MCN

Myeloma cast nephropathy : pathophysiologyMyeloma cast nephropathy : pathophysiology

Ying et al. J Clin Invest , 2012

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cellular toxicity for proximal tubule cells interaction LC-LC and LC-THP

Néphrotoxicité des CL d’Ig monoclonales

CL-CL + THP =cylindre myélomateux = obstruction tubulaire

Récupération rénale = peut prendre plusieurs semaines

Traitementurgent !

Inflammation = lésions tubulo-interstitielles

Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : : Physiopathologie de l’insuffisance rénale

Absorption massive de LC dans TCP: stress cellulaire + inflammation + modifications morphologiques

Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)

• Diagnostic

– Contexte

– Electrophorèse conventionnelle des protéines urinaires

• Indications de la PBR :

– Absence de circonstance déclenchante ou facteurs multiples

– Albuminurie > 500 mg/j, ou > 30% de la protéinurie, ou albuminurie/créatininurie> 300 mg/g

– Insuffisance rénale nécessitant la dialyse (rôle pronostique?)

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Vert lumière X 400Vert lumière X 400

AntiAnti--lambda X 200lambda X 200

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ME x 4.000ME x 4.000

Valeur pronostique de la PBR Valeur pronostique de la PBR Série de 69 patients avec NCMSérie de 69 patients avec NCM

Renal responseusing routine

criteria

Renal responseusing IMWG

criteria

Renal response in patients with

hematological response

RR NRR P Value RR NRR P Value RR NRR P Value

Patients (n) 23 46 29 40 16 19

Baseline median eGFR

OR = 1.19 95%CI:

1.04-1.35

0.01

Hemodialysisrequired atdiagnosis

OR = 9.9 95%CI: 1.8-53.3

0.008

Hematologicalresponse at M3

OR = 0.001 95%CI:

0.01-0.56

0.033 OR = 0.04 95%CI:

0.007-0.2

0.0003

Median number of casts*

OR=0.93 95%CI:

0.86-1.00

0.049

Ecotière L, et al. ASN 2012* 13.5 (RR) vs 25 (NRR) casts/10 fields at x 200

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• Avant : prévention +++

Éducation du malade (et de son médecin)

– Boissons abondantes, de préférence alcalines

– Éviter toute déshydratation

– Pas d’imagerie avec produit de contraste iodé

– Pas d’AINS ni de furosémide (ou d’autres médicaments modifiant le débit tubulaire type IEC)

NCM : principes du traitementNCM : principes du traitement

NCM : stratégie thérapeutiqueNCM : stratégie thérapeutiqueTraitement symptomatique Traitement symptomatique

Traitement symptomatique urgent pour diminuer

concentration et « précipitabilité » des CL urinaires

• Hydratation intraveineuse utilisant des solutés salins et alcalins

• Alcalinisation des urines pH ≥ 7.0

• Correction d’une hypercalcémie : hydratation (sans diurétiques de l’anse), bisphosphonates

• Arrêt des AINS, IEC ou autre bloqueur du SRA

• Traitement d’une infection concomitante par antibiotiques non-néphrotoxiques

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Néphropathie à cylindres myélomateux :Néphropathie à cylindres myélomateux :Quelle chimiothérapie ?Quelle chimiothérapie ?

• Corticoïdes à fortes doses (HD-Dex)

• + Molécules utilisables sans adaptation de dose:

• Adriamycine (schéma de type (V)AD) ?

• Alkylants et dérivés: cyclophosphamide, bendamustine

• Thalidomide

• Bortezomib

~ Aucune étude prospective en situation d’insuffisance rénale

• Bortezomib et réponse rénale

• Facteurs prédictifs de réponse rénale :

− MM à CL, absence de traitement préalable, eGFR > 30 ml/min/1.73m2

Dimopoulos et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 302

− eGFR initial et réponse tumorale

Ludwig et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4635

Myélome avec insuffisance rénale : Myélome avec insuffisance rénale : BortezomibBortezomib

N Chimio ≥ PR Réponse rénale

Sevrage HD

OS 2 ans

Toxicité

Dimopoulos2009

46 BD ±divers

59%(CR 30%)

2/9 Idem fct. rénale N

Morabito2010

117 BD ±divers

73% 41% 3/14 51% Idem fct. rénale N

Ludwig2010

68 BD + doxo.

66% 62% (CR 31%)

58% Idem fct. rénale N

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Bortezomib + Dex = actuel standard de traitement

• Utilisable, y compris en hémodialyse

• Sans nécessité de réduire les doses

• Tolérance acceptable– Interruption, adaptation des doses & efficacité # idem avec et

sans IR

• Taux élevé de réponses rénales

Mais: - nécessité d’y associer alkylant, thal, ..?- pas d’évaluation prospective

Néphropathie à cylindres myélomateux :Néphropathie à cylindres myélomateux :Quelle chimiothérapie ?Quelle chimiothérapie ?

Etude Myre

• FLCs - kinetics in renal failure

RR 30%Kappa (shaded)Lambda (clear)

As kidneys fail serum half-lives increase

Both: P<0.01

Hutchison et al, cJASN 2008

NCM : éliminer les CL libres circulantesNCM : éliminer les CL libres circulantes

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Place des plasmaphérèses dans le myélomePlace des plasmaphérèses dans le myélome

• Indication majeure : syndrome d’hyperviscosité– 1 séance quotidienne jusqu’à disparition des symptômes (> 5 cp)

ou normalisation viscosité (1.4-1.8 cp)

• Distribution des Ig :– IgM : 75% intravasculaire

– IgG : 45% IV

– CL : 15-20% IV → rebond

• Modalités :– Centrifugation plutôt que filtration ?

• Coagulation plasmafiltre par Ig monoclonale (IgM)

• VVP possible

• Complications potentielles :– Infections, hémorragies, hypoTA….

Randomized Controlled Trials of PE in MyelomaRandomized Controlled Trials of PE in Myeloma

Study/ year

PtsN

Dialysisat

enrolment

PE sessions

Dialysis in PE /

control group

Chemo Primaryoutome

Results of primaryoutcome

Zuchelli1988

29 82.8% 5-7 HD/PD CYC + CS

Renalrecovery

13/15 PE2/14 controls

(P< 0.01)

Johnson 1990

21 57.1% 3-12 HD/HD MP Recovery if dialysis

dependent

3/7 PE0/5 control

Clark 2005

104 29.9% 5-7 HD/HD MP or VAD

Death or dialysis at6 months

33/57 PE27/39 control

NS

Cockwell P, Cook M. Adv Chronic Kidney Dis 2012; 19: 324-32

MERIT (MyEloma Renal Impairment Trial (UK 2003)- Créat > 500µmol/L, VAD ± 7 EP/14 jours (280 pts)- Critère principal: patients en vie et non dialysés à J100arrêt de l’étude

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Pore Sizes of High CutPore Sizes of High Cut--Off (HCO) Membranes Off (HCO) Membranes in comparison to HighFlux and plasmafiltration in comparison to HighFlux and plasmafiltration

membranesmembranesHighFlux

HCO

Plasmafilter

pore size [µm]

0,001 0,01 0,1 1

n/n

o [-]

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0HighFlux High Cut-Off Plasmafilter

pore size [µm]

0,001 0,01 0,1 1

n/n

o [-]

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0HighFlux High Cut-Off

pore size [µm]

0,001 0,01 0,1 1

n/n

o [-]

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0HighFlux

Hutchison CA et al. JASN 2007; 18: 886

High CutHigh Cut--Off dialysis vs plasma exchangesOff dialysis vs plasma exchanges

1. 100% de la tumeur détruite 2. 10% de la tumeur détruite /jour3. 10% tumeur détruite/j + 6x 3.5L PE sur 12jours4. 10% tumeur détruite/j + HD HCO 4h x 3/semaine5. 10% tumeur détruite/j + HD HCO 8h/jour

Hutchison CA et al. JASN 2007; 18: 886

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NCM : NCM : éliminer les CL libres circulanteséliminer les CL libres circulantes

• Membrane de dialyse HCO Gambro®– Epuration efficace des CL libres sériques (réduction 35-70% en 2 h)

– Perte d’albumine

• « HCO extended dialysis » et NCM– Séances quotidiennes 8h x 5 j, puis 1j/2, puis 6h x3/semaine

– + chimiothérapie HD-Dex + Thali/ bortezomib

– Sevrage dialyse : ~ 60% (>75% si réponse FLCs)

• Facteurs prédictifs de réponse rénale: – Réduction des FLCs ≥ 60% à J12 et J21

– Délai d’initiation dialyse HCO : 3.5 vs 7 j

Hutchinson CA et al. JASN 2007, 2011

cJASN 2009NDT 2012

Etudes EULITE et MYRE

NCM : NCM : éliminer les CL libres circulanteséliminer les CL libres circulantes

• Echanges plasmatiques : expérience de la Mayo Clinic– Étude rétrospective 40 patients, NCM prouvée 28 pts (70%)– HD: 9pts– Chimiothérapie à base de DEX (50%) + 6 EP– Réponse rénale : 18/40 (45%) (2/9 pts dialysés)

Réponse rénale en 2 mois chez 14/18 (77%) pts avec NCM prouvée par PBR et réduction FLC > 50%

Leung N, et al. Kidney Int 2008; 73: 1282

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Burnette, Leung & Rajkumar. N Engl J Med 2011; 364: 2365-6

Médiane EP = 8 (3-14)Réponse rénale 12/14 (86%)RC 6/14 (43%)

Autres modalités dAutres modalités d’’épuration des chaînes légères ?épuration des chaînes légères ?

• Hémodiafiltration en ligne haute efficacité – Vol . substitution > 15 L/session (médiane 24 L), cut-off membrane ~35KDa – Efficacité supérieure à HD haut flux :

Clairances médianes κ : 59.0 versus 33.8 mL/min; P < 0.01λ : 40.5 versus 19.7 mL/min; P = 0.02

Grangé-Vallée et al, NDT 2011; 26: 3627-33

• Hémodialyse intensive– quotidienne, prolongée sur 24h….

Hanff et al. Clin Nephrol. 2010 Oct;74(4):319-22

• Membranes adsorbantes (PMMA)

Hutchison CA, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 886-95

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Insuffisance rénale aiguë + myélome

Contexte + Analyse de la protéinurie

Traitement symptomatique + HD DexPuis chimiothérapie (BD ± CYC)

NCM probable

Cylindres ++ et/ou réduction FLCs < 50%

Pas de nécessité de dialyse :Echanges plasmatiques

Nécessité de dialyse :HD intensive HCO, autre

Autre néphropathie

Discuter PBR

Poursuite chimiothérapieseule

Réponse rénale

PBR

Pas de réponse rénale

Contrôle FLCs

J7

Si nécessité de dialyse :HD intensive HCO, autre

2 objectifs:

Epidémiologique

Fréquence respective des NCM et des autres néphropathies avec insuffisance rénale (IR) associées à une gammapathie monoclonale

* hémodialysés, recevant Bortezomib + Dex, comparaison de 2 modalités d’hémodialyse intensive

- avec membrane de dialyse de très haute perméabilité (Gambro Theralite 2.1 m2)

- avec membrane classique

Chez les patients avec une NCM inaugurale

* non hémodialysés, comparaison de 2 types de chimiothérapie:

– Bortezomib (Velcade°) + Dex (VD)

– Bortezomib (Velcade°) + Dex + Cyclophosphamide (VCD)

Thérapeutique: traitement de la NCM

Insuffisance rénale et Myélome :Insuffisance rénale et Myélome :

Étude MYRE (NCT 01208818)Étude MYRE (NCT 01208818)