Insuffisance Insuffisance

hépatique aiguehépatique aigueCas particulier des médicamentsCas particulier des médicaments

Thomas SerstéThomas Sersté

Hepato-Gastroenterology, Hospital Saint-Pierre, Bruxelles

Hepatology, Hospital Beaujon, Clichy, France

SEMIN

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Fréquence du problèmeFréquence du problème

�� Pays occidentaux: 10 à 15 % des hépatites fulminantes Pays occidentaux: 10 à 15 % des hépatites fulminantes et subfulminantes sont dues à des médicamentset subfulminantes sont dues à des médicaments

�� De nombreux médicaments peuvent être responsables De nombreux médicaments peuvent être responsables d’hépatites aiguesd’hépatites aigues

�� Il peut s'agir Il peut s'agir �� Il peut s'agir Il peut s'agir �� d'hépatites d'hépatites cytolytiquescytolytiques ou ou

�� d'hépatites d'hépatites cholestatiquescholestatiques

�� Seuls les médicaments responsables d'hépatites Seuls les médicaments responsables d'hépatites cytolytiquescytolytiques peuvent être à l'origine d'une insuffisance peuvent être à l'origine d'une insuffisance hépatique aiguë (chute de la fonction hépatique)hépatique aiguë (chute de la fonction hépatique)

SEMIN

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Mécanismes Hépatite CytolytiqueMécanismes Hépatite Cytolytique

L'hépatotoxicité des médicaments peut être liée à plusieurs L'hépatotoxicité des médicaments peut être liée à plusieurs mécanismes:mécanismes:

1.1. Une réaction immunitaire croisée (hépatite Une réaction immunitaire croisée (hépatite immunoallergique), avec manifestation allergiques immunoallergique), avec manifestation allergiques

2.2. une altération spécifique du fonctionnement des une altération spécifique du fonctionnement des 2.2. une altération spécifique du fonctionnement des une altération spécifique du fonctionnement des mitochondries hépatocytaires (hépatite mitochondries hépatocytaires (hépatite médicamenteuse ‘vraie’)médicamenteuse ‘vraie’)

3.3. la production de métabolites qui altèrent les la production de métabolites qui altèrent les composants de la cellule (hépatite toxique)composants de la cellule (hépatite toxique)SE

MINAI

RES

IRIS

Mécanismes suiteMécanismes suite

�� IInsuffisance hépatique aiguë favorisée par la nsuffisance hépatique aiguë favorisée par la poursuite de la prise du médicamentpoursuite de la prise du médicament

�� Impératif d'interrompre toute prise Impératif d'interrompre toute prise médicamenteuse lorsque des manifestations médicamenteuse lorsque des manifestations médicamenteuse lorsque des manifestations médicamenteuse lorsque des manifestations suggérant une hépatite aiguë suggérant une hépatite aiguë

�� Même si une origine virale est d'abord envisagée. Même si une origine virale est d'abord envisagée.

SEMIN

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Arguments en faveurs: imputabilitéArguments en faveurs: imputabilité

1.1. Absence de toute autre cause décelable Absence de toute autre cause décelable

2.2. Délai (parfois prolongé de plusieurs mois) Délai (parfois prolongé de plusieurs mois) entre le début de la prise du médicament et le entre le début de la prise du médicament et le entre le début de la prise du médicament et le entre le début de la prise du médicament et le début des manifestations compatible début des manifestations compatible

3.3. Présence de manifestations d'hypersensibilité Présence de manifestations d'hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre ou hyperéosinophilie) (éruption cutanée, fièvre ou hyperéosinophilie) lorsqu'il s'agit d'une hépatite immunoallergique lorsqu'il s'agit d'une hépatite immunoallergique

4.4. Topographie centrolobulaire de la nécroseTopographie centrolobulaire de la nécrose

SEMIN

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Les grandes causesLes grandes causes

Hépatite médicamenteuse ‘vraie’Hépatite médicamenteuse ‘vraie’

De très nombreux médicaments ont été rendus De très nombreux médicaments ont été rendus responsables d'hépatites aiguës cytolytiques. responsables d'hépatites aiguës cytolytiques.

Altération directe des composants hépatocytaireAltération directe des composants hépatocytaire�� L’halothane,L’halothane,�� L’halothane,L’halothane,

�� l'isoniazide, l'isoniazide,

�� le pyrazinamide, le pyrazinamide,

�� les antiles anti--inflammatoires non stéroïdiens, inflammatoires non stéroïdiens,

�� les antiépileptiques les antiépileptiques

�� les antivirauxles antiviraux

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Hépatotoxicité des antituberculeuxHépatotoxicité des antituberculeux�� L'isoniazide et le L'isoniazide et le

pyrazinamide: Agents pyrazinamide: Agents antituberculeux antituberculeux hépatotoxiqueshépatotoxiques

�� La rifampicine est un La rifampicine est un inducteur enzymatique inducteur enzymatique

Le plus souvent dans les 2 Le plus souvent dans les 2 �� Le plus souvent dans les 2 Le plus souvent dans les 2 premières semaines qui premières semaines qui suivent le début du traitement suivent le début du traitement

�� Les manifestations Les manifestations immunoallergiques sont immunoallergiques sont habituellement absentes. habituellement absentes.

�� L'évolution de ces hépatites L'évolution de ces hépatites est le plus souvent favorable est le plus souvent favorable

SEMIN

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Hépatotoxicité des antivirauxHépatotoxicité des antiviraux

�� De nouveaux De nouveaux médicaments antiviraux médicaments antiviraux VIH et le VHB VIH et le VHB

�� TToxicité mitochondriale oxicité mitochondriale

�� OObservations bservations �� OObservations bservations comparables ont été comparables ont été rapportées avec des rapportées avec des antirétroviraux tels que la antirétroviraux tels que la névirapine et la 2',3'névirapine et la 2',3'--didéoxydidéoxy--inosine (ddI), inosine (ddI), efavirenz…efavirenz…

�� Essentiellement NNRTIEssentiellement NNRTI

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Hépatites toxiquesHépatites toxiques

�� Cytochromes P450 : formation de métabolites réactifs. Cytochromes P450 : formation de métabolites réactifs.

�� Le cheval de TroieLe cheval de Troie

�� Altérations des composants cellulaires et mort cellulaire. Altérations des composants cellulaires et mort cellulaire.

�� Nombreux isoenzymes des cytochromes P450, Nombreux isoenzymes des cytochromes P450, �� Nombreux isoenzymes des cytochromes P450, Nombreux isoenzymes des cytochromes P450,

répartition est variable selon les individus. répartition est variable selon les individus.

�� Répartition génétiquement déterminée. Répartition génétiquement déterminée.

�� Prédisposition génétique à l'hépatotoxicité de ce Prédisposition génétique à l'hépatotoxicité de ce

médicament. médicament.

SEMIN

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Facteurs contribuant à majorer l'insuffisance hépatique aiguë au cours

d'une hépatite médicamenteuse toxique.

Augmentation de la production de métabolites réactif s• Ingestion d'une dose excessive de médicament• Prédisposition génétique à la formation de métabolites réactifs• Induction du cytochrome P450• Induction du cytochrome P450

- prise concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques

- prise concomitante d'alcoolRéduction des capacités de défense vis-à-vis des mét abolites

réactifs : diminution des réserves hépatiques de glutathion• Dénutrition• Jeûne• Grossesse• Consommation excessive d'alcool

SEMIN

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Intoxication par le Intoxication par le

paracétamolparacétamolparacétamolparacétamol

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GénéralitésGénéralités

�� Largement utilisé comme analgésique et Largement utilisé comme analgésique et antipyrétiqueantipyrétique

�� Risque de toxicité/nécrose hépatocellulaire à Risque de toxicité/nécrose hépatocellulaire à partir de partir de 88g/24hg/24hpartir de partir de 88g/24hg/24h

�� Susceptibilité accrue en cas d’éthylisme Susceptibilité accrue en cas d’éthylisme chroniquechronique

�� 50% des cas d’hépatite fulminante50% des cas d’hépatite fulminante

�� Métabolisme hépatique et excrétion urinaireMétabolisme hépatique et excrétion urinaire

SEMIN

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Importance du problèmeImportance du problème

� More than 100,000 calls to Poison Control Centers,

� 56,000 emergency room visits,

� 2,600 hospitalizations � 2,600 hospitalizations

� 500 deaths are attributed to acetaminophen in this country annually

Ostapowicz GA and the Acute Liver Failure Study Group. Ann Intern Med 2002SE

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Proportion of ALF cases attributed to acetaminophen

ALF Study Group

Proportion of ALF cases attributed to acetaminophen between 1998 and December

2005 (ALF Study Group, unpublished data).SE

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Lee et al. (Hoofnagle), Hepatology 2008SE

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IRIS

Hépatites secondaires à une intoxication Hépatites secondaires à une intoxication

au paracétamolau paracétamol

�� Intoxication volontaire dans un but suicidaire. Intoxication volontaire dans un but suicidaire.

�� PProduction d'une quantité importante de métabolites réactifs.roduction d'une quantité importante de métabolites réactifs.

�� L'insuffisance hépatique 48 à 72 heures après l'ingestion de L'insuffisance hépatique 48 à 72 heures après l'ingestion de

paracétamol. paracétamol. paracétamol. paracétamol.

�� BBaisse des facteurs de coagulation est brutale. aisse des facteurs de coagulation est brutale.

�� IImportante élévation des transaminases (parfois supérieure à 100 mportante élévation des transaminases (parfois supérieure à 100

fois la normale). fois la normale).

�� Une insuffisance rénale aiguë et une acidose métaboliqueUne insuffisance rénale aiguë et une acidose métabolique

Schiodt FV, N Engl J Med 1997SE

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Métabolisme du ParacétamolMétabolisme du Paracétamol

SEMIN

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TraitementTraitement

�� Administration de fortes doses de NAdministration de fortes doses de N--acétylcystéine par voie intraveineuse. acétylcystéine par voie intraveineuse.

�� Reconstituer les réserves hépatiques de Reconstituer les réserves hépatiques de glutathion, glutathion,

�� limiter les lésions cellulaires induites par les limiter les lésions cellulaires induites par les métabolites du paracétamol. métabolites du paracétamol.

�� D'autant plus efficace qu'il est débuté D'autant plus efficace qu'il est débuté �� D'autant plus efficace qu'il est débuté D'autant plus efficace qu'il est débuté précocement après la prise de paracétamol. précocement après la prise de paracétamol.

�� Il conserve cependant une certaine Il conserve cependant une certaine efficacité (illustrée par une réduction de la efficacité (illustrée par une réduction de la mortalité) lorsqu'il est débuté plus de 10 mortalité) lorsqu'il est débuté plus de 10 heures après la prise de paracétamolheures après la prise de paracétamol

NACSEMIN

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Prise en chargePrise en charge

�� NN--acétylcystéine (précurseur du glutathion) est acétylcystéine (précurseur du glutathion) est

l’antidote de choix dans l’intoxication au Paracétamoll’antidote de choix dans l’intoxication au Paracétamol

�� Meilleure efficacité si administration précoceMeilleure efficacité si administration précoce

�� Administration orale : 140 mg/kg, suivie de 17 doses Administration orale : 140 mg/kg, suivie de 17 doses �� Administration orale : 140 mg/kg, suivie de 17 doses Administration orale : 140 mg/kg, suivie de 17 doses

d’entretien de 70 mg/kg toutes les 4h pendant 72h d’entretien de 70 mg/kg toutes les 4h pendant 72h

�� Administration intraveineuse (non tolérance, hépatite Administration intraveineuse (non tolérance, hépatite

fulminante, HD et grossesse) : dose de charge de 150 fulminante, HD et grossesse) : dose de charge de 150

mg/kg, suivie de 50 mg/kg toutes les 4h pendant 20hmg/kg, suivie de 50 mg/kg toutes les 4h pendant 20hSEMIN

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SurvieSurvie

�� La survie des hépatites sévères au paracétamol est élevée (de La survie des hépatites sévères au paracétamol est élevée (de l'ordre de 90 %).l'ordre de 90 %).

�� Mauvais pronostic:Mauvais pronostic:�� L'absence d'administration précoce de NL'absence d'administration précoce de N--acétylcystéine,acétylcystéine,�� l'existence d'une acidose métabolique, l'existence d'une acidose métabolique, �� l'existence d'une acidose métabolique, l'existence d'une acidose métabolique, �� d'une insuffisance rénaled'une insuffisance rénale�� une baisse importante des facteurs de coagulation une baisse importante des facteurs de coagulation

�� «« Assez bonneAssez bonne » corrélation entre la concentration sanguine de » corrélation entre la concentration sanguine de paracétamol dans les 12 heures qui suivent l'ingestion et le risque paracétamol dans les 12 heures qui suivent l'ingestion et le risque d'hépatotoxicité sévère. d'hépatotoxicité sévère. SE

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Intoxication ParacétamolIntoxication Paracétamol

Normograme de RumackNormograme de Rumack--Matthew Matthew

SEMIN

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Les critiques au normogrameLes critiques au normograme

�� Tout se joue dans les Tout se joue dans les

premières heurespremières heures

�� Seuil de toxicité variableSeuil de toxicité variable

�� AlcoolAlcoolAlcoolAlcool

�� HCVHCV

SEMIN

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Quel seuil de toxicité ?Quel seuil de toxicité ?

� Metabolic synergy between

alcohol and acetaminophen

appears to enhance the toxic

reaction

� but how important this is � but how important this is

clinically remains a matter of

debate.

� Low dose ingestions having

harmful consequences appear

to be more likely in

association with alcohol use.

Whitcomb DC, Association of acetaminophen hepatotoxicity

with fasting and ethanol use. JAMA 1994

ALCOOLSEMIN

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Critères de BeaujonCritères de Beaujon

�� FV < 20% pour un âge < 30 ans et FV < 20% pour un âge < 30 ans et encéphalopathie hépatiqueencéphalopathie hépatique

�� FV < 30% pour un âge > 30 ans et signes FV < 30% pour un âge > 30 ans et signes d’encéphalopathie d’encéphalopathie d’encéphalopathie d’encéphalopathie

Indication à la transplantationSEMIN

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King’s College HospitalKing’s College Hospital

O’Grady et al.,Gastroenterology 1989SE

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Lactate : facteur prédictif de survie Lactate : facteur prédictif de survie

�� HHyperlactémie associée à un mauvais pronosticyperlactémie associée à un mauvais pronostic

�� MMarqueur d’hypoxie tissulaire, d’hypoperfusion arqueur d’hypoxie tissulaire, d’hypoperfusion circulatoire et du métabolisme anaérobecirculatoire et du métabolisme anaérobe

�� Mesures du lactate artériel précoce à 4h (3,5 Mesures du lactate artériel précoce à 4h (3,5 mmole/l) et du lactate tardif après remplissage à mmole/l) et du lactate tardif après remplissage à 12h (3 mmole/l)12h (3 mmole/l)SE

MINAI

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IRIS

Groupe test : valeur seuil Groupe pour validation

Bernal et al., Lancet 2002SE

MINAI

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IRIS

Bernal et al., Lancet 2002SE

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Survie après TH (ALF versus Survie après TH (ALF versus

hépatopathies chroniques)hépatopathies chroniques)

American Association for the Study of Liver Diseases

SEMIN

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Take home messageTake home message

�� Intoxication au Paracétamol : cause fréquente Intoxication au Paracétamol : cause fréquente d’hépatite aigüe (la rechercher)d’hépatite aigüe (la rechercher)

�� AAntidote efficace : acétylcystéine ntidote efficace : acétylcystéine précoceprécoce

�� Normogramme à oublier?Normogramme à oublier?�� Normogramme à oublier?Normogramme à oublier?

�� Critères de transplantation hépatiqueCritères de transplantation hépatique: Lactate: Lactate

�� Survie satisfaisante à 10 ansSurvie satisfaisante à 10 ansSEMIN

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MerciMerci

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IHA: le traitement médical ?IHA: le traitement médical ?

SEMIN

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Moyens thérapeutiquesMoyens thérapeutiques

�� Mesures de «Mesures de « réanimation standardréanimation standard »»

�� Circulatoire et rénale : remplissage vasculaire, Circulatoire et rénale : remplissage vasculaire,

catécholamines, EERcatécholamines, EER

�� Œdème cérébral et HTIC : sédation, tête surélevée à Œdème cérébral et HTIC : sédation, tête surélevée à

3030°°, hypocapnie, PAM > 75 mm Hg, hypothermie, , hypocapnie, PAM > 75 mm Hg, hypothermie,

serum salé hypertoniqueserum salé hypertonique

�� Sepsis : antibiothérapieSepsis : antibiothérapie

�� La patience…et la suppléanceLa patience…et la suppléanceSE

MINAI

RES

IRIS

Buts des systèmes de suppléance Buts des systèmes de suppléance

hépatique hépatique

�� IdéalementIdéalement

�� IHA : régénération et guérison complèteIHA : régénération et guérison complète

�� IHA/Maladie chronique : retour à la situation initialeIHA/Maladie chronique : retour à la situation initiale

�� En pratiqueEn pratique

�� Stabilisation (bridge) jusqu’à la transplantationStabilisation (bridge) jusqu’à la transplantation

�� Prévention de la progression de l’insuffisance hépatiquePrévention de la progression de l’insuffisance hépatique

�� Correction (partielle) des dysfonctions d’organesCorrection (partielle) des dysfonctions d’organes

SEMIN

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Systèmes de suppléance Systèmes de suppléance

hépatiquehépatique

Foie «Foie « bioartificielbioartificiel »»

Remplacement des fonctions de Remplacement des fonctions de

synthèsesynthèse

�� Principe : perfusion extracorporelle Principe : perfusion extracorporelle

Epuration extraEpuration extra--hépatiquehépatique

Remplacement des fonctions Remplacement des fonctions

d’épurationd’épuration

�� Principe : épuration des toxinesPrincipe : épuration des toxines�� Principe : perfusion extracorporelle Principe : perfusion extracorporelle

d’hépatocytes en culture (animaux, d’hépatocytes en culture (animaux,

humains transformés)humains transformés)

�� Efficacité non démontréeEfficacité non démontrée

�� Technique abandonnée : risque de Technique abandonnée : risque de

zoonoses (hépatocytes animaux) et zoonoses (hépatocytes animaux) et

néoplasiques (hépatocytesnéoplasiques (hépatocytes

humains)humains)

�� Inefficacité des systèmes d’épuration Inefficacité des systèmes d’épuration

rénale conventionnels, hémoperfusion rénale conventionnels, hémoperfusion

sur colonne de charbonsur colonne de charbon

�� Résultats encourageants des systèmes Résultats encourageants des systèmes

d’épuration avec un dialysat contenant d’épuration avec un dialysat contenant

de l’albuminede l’albumine

SEMIN

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Système MARSSystème MARS® ®

Molecular Adsorbents Molecular Adsorbents

Recirculating SystemRecirculating System• Générateur MARS en dérivation

d’un générateur conventionnel (hémodialyse ou hémodiafiltration)

• Pas de cellules en culture

• Membrane semi perméable (polysulfone)

• Dialysat enrichi en albumine (100 ml à 20% x 6)

• Colonne de charbon pour régénérer l’albumine

• Résine échangeuse d’anions

• Recirculation de l’albumineSE

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Epuration extraEpuration extra--rénalerénale

Systèmes destinés à épurer des substances hydrosolublesSystèmes destinés à épurer des substances hydrosolubles

SEMIN

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Substances accumulées au cours de Substances accumulées au cours de

l’insuffisance hépatiquel’insuffisance hépatique

HydrosolublesHydrosolublesHydrophobes, liées à Hydrophobes, liées à

l’albuminel’albumine

AmmoniacAmmoniac BilirubineBilirubine

LactatesLactates Acides biliairesAcides biliairesLactatesLactates Acides biliairesAcides biliaires

UréeUrée Cytokines proinflammatoiresCytokines proinflammatoires

CréatinineCréatinine

Acides aminés aromatiquesAcides aminés aromatiques

Acides gras (chaîne courte et Acides gras (chaîne courte et

moyenne)moyenne)

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MARSMARS® : circuit® : circuit

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MARSMARS® : membrane® : membrane

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MARSMARS®®, en pratique, en pratique

1h30-2h mise en route, 2300 €/ séanceSE

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Tolérance hémodynamiqueTolérance hémodynamique

MARS (8)MARS (8) Contrôles (5)*Contrôles (5)* pp

Paracetamol Paracetamol 6/86/8 4/54/5

Température (Température (°°C)C) 36,236,2 35,835,8 nsns

PAM (mm Hg)PAM (mm Hg) +20%+20% 0%0% <0,001<0,001PAM (mm Hg)PAM (mm Hg) +20%+20% 0%0% <0,001<0,001

RVS (dyn/cmRVS (dyn/cm55/m/m22)) +46%+46% +6%+6% <0,001<0,001

PAPO (mm Hg)PAPO (mm Hg) 0%0% +11%+11% nsns

* Hypothermie modérée

Schmidt LE et al. Liver Transplantation 2003; 9:290-297SE

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Résultats au cours de l’IHARésultats au cours de l’IHA

MARSMARS ContrôlesContrôles pp

Modification de la PIC Modification de la PIC (mm (mm

Hg)Hg)?? ?? ??

Modification de la PPC Modification de la PPC (mm (mm Modification de la PPC Modification de la PPC (mm (mm

Hg)Hg)?? ?? ??

Mortalité en liste d’attenteMortalité en liste d’attente ?? ?? ??

Survie après transplantationSurvie après transplantation ?? ?? ??

SEMIN

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MARSMARS® : conclusions® : conclusions

Tolérance en cas d’IHATolérance en cas d’IHA BonneBonne

Améliore l’hémodynamiqueAméliore l’hémodynamique OuiOui

Améliore l’état neurologiqueAméliore l’état neurologique ProbablementProbablement

Diminue la PICDiminue la PIC ProbablementProbablementDiminue la PICDiminue la PIC ProbablementProbablement

Réduit la mortalité pré THRéduit la mortalité pré TH IncertainIncertain

Réduit la mortalité post THRéduit la mortalité post TH IncertainIncertain

Supérieur à HF haut débitSupérieur à HF haut débit IncertainIncertain

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ConclusionsConclusions

�� LeLe systèmesystème MARSMARS®® pourrait,pourrait, auau courscours desdes

insuffisancesinsuffisances hépatiqueshépatiques aiguës,aiguës, permettrepermettre d’amenerd’amener lesles

patientspatients àà lala transplantationtransplantation dansdans desdes conditionsconditions

optimalesoptimales..optimalesoptimales..

�� IlIl seraitserait nécessaire,nécessaire, pourpour mieuxmieux ciblercibler lesles indications,indications, dede

disposerdisposer dede grandesgrandes étudesétudes contrôléescontrôlées..

�� SaSa logistiquelogistique lourdelourde etet sonson coûtcoût élevéélevé restentrestent desdes

facteursfacteurs limitantslimitants majeursmajeurs etet d’autresd’autres systèmessystèmes moinsmoins

coûteuxcoûteux sontsont envisageablesenvisageables (dialyse(dialyse àà l’albumine)l’albumine)

SEMIN

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