INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE - GFPC

INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE ET RADIOTHÉRAPIE

EN ONCOLOGIE THORACIQUE …

QUELLE STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE ?

Marie BELLEFLEUR

TKIs et RT : pourquoi, pour qui, quand et comment… ?

1. Radiothérapie et cancérogénèse

2. Contexte • 2.1 Tumeurs localement avancées • 2.2 Oligoprogressions • 2.3 Oligométastases • 2.4 Métastases cérébrales

3. Toxicité

1. RADIOTHÉRAPIE ET CANCÉROGÉNÈSE

Begg et al. Nat Rev Cancer 2011

Radiothérapie et cancérogénèse

Irradiation • Activation de voies de signalisation dans la cellule tumorale • Radiorésistance secondaire

RT et TKIs-EGFR Etudes précliniques associant RT et TKI-EGFR : effet additif démontré dans les modèles cellulaires et animaux Majoration de l’effet des rayonnements ionisants => effet radio-sensibilisant par divers mécanismes : • Effet antiprolifératif • Synchronisation du cycle cellulaire et accumulation en phase radiosensible • Majoration de l’apoptose radio-induite • Inhibition des mécanismes de réparation des lésions radio-induites • Effet anti-angiogénique

• L’association TKI-EGFR (erlotinib) + RT augmente la sensibilisation aux rayons avec un effet synergique sur le contrôle de la tumeur (1)

• Etude de la radiosensibilisation d’un nouveau TKI-EGFR (HS 10182) (2)

1-Chinnaiyan et al. Cancer Res 2005 / 2-Liu N. et al. - ASCO©2016 - Abs.#e20635

2. CONTEXTE

Contexte

Traitement des tumeurs localement avancées/stade III inopérables Traitement des oligoprogressions et métastases Association : • RT + TKIs pour diminuer la toxicité ou améliorer la tolérance • RCT + TKIs pour augmenter l’efficacité anti-tumorale • Efficacité dans le traitement des cancers des VADS (association Cetuximab et

RT) Bonner et al. NEJM 2006, développement dans le traitement des glioblastomes

Absence de recommandation dans le cancer du poumon

Difficultés De plus en plus de TKIs disponibles et à venir en oncologie thoracique : • EGFR (10%) : erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib • EML4-ALK (5%) : crizotinib, ceritinib, alectinib • ROS1 (2%) : crizotinib • + BRAF (3-5%) : vemurafenib, dabrafenib • … Nombreuses techniques et schémas de RT disponibles : • WBRT : radiothérapie encéphalique in toto • SRS/SBRT : radiothérapie stéréotaxique • HRT : radiothérapie hypofractionnée • RC3D/RCMI 3D : radiothérapie de conformation (avec modulation

d’intensité) en 3 dimensions • …

2.1 Tumeurs localement avancées

Tumeurs localement avancées

Peu d’études : • Phase I pour la plupart • Petits effectifs

Évaluation de la faisabilité et de la tolérance d’une association RT + TKIs-EGFR (gefitinib le plus souvent) ± CT

Toxicité rare mais potentiellement sévère (toxicité pulmonaire et œsophagienne +++)

Xu et al. Lung Cancer 2011

Tumeurs localement avancées

2.2 Oligoprogressions

Oligoprogressions Etude rétrospective incluant 65 patients traités par TKIs Réarrangement ALK ou EGFR mt Oligoprogression (51) : • Progression métastatique cérébrale sans extension leptoméningée • Ou ≤ 4 sites extracérébraux

25 ont bénéficié d’un traitement local (LAT) : radiothérapie stéréotaxique (24) ou chirurgie (1) puis poursuivi le TKI PFS1 : initial sous TKI, PFS2 : après TKI + LAT à partir de PFS1 • Median PFS1 (n=25) : 9,8 mois (ALK 9 mois ; EGFR 12 mois) Median PFS1 (n=26) : 12,8 mois (Alk 7,2 mois ; EGFR 13,9 mois) • Median PFS2 (n=25) : + 6,2 mois

Toxicité grade 3 : fatigue, pas d’autre toxicité grade ≥ 3

Weickhardt et al. J Thorac Oncol 2012

Oligoprogressions


Figure A, PFS1 and PFS1 + PFS2 survival curves of all 25 patients treated with LAT. Figure B, ten patients treated with LAT who first progressed only in the CNS. Figure C, fifteen patients treated with LAT who first progressed in extra-CNS locations, including three patients with simultaneous CNS and eCNS progression. PFS1, medianprogression-free survival; PFS2, progression-free survival from the time of first progression; LAT, local ablative therapy; CNS, central nervous system; eCNS, extra-CNS.

Bénéfice de PFS chez les patients en oligoprogression cérébrale ou extra-cérébrale.

Intérêt à poursuivre le TKI jusqu’à progression significative (durée moyenne de 6,2 mois après RT ou chirurgie).

Oligoprogressions


Oligoprogressions


Schéma thérapeutique proposé :

• Critères permettant d’envisager une « local ablative therapy » dans un contexte d’oligoprogression et d’un traitement par TKI associé :

1. CBNPC métastatique EGFR muté ou Alk+ 2. Traitement par TKI associé et bien toléré 3. Oligoprogression définie par : - Progression cérébrale sans extension leptoméningée éligible à la radiothérapie encéphalique in toto ou stéréotaxique ou à

la résection chirurgicale. - Progression de moins de 4 sites extracérébraux éligibles à la radiothérapie de conformation, la radiothérapie

stéréotaxique ou à la résection chirurgicale

Oligoprogression

Maladie étendue

SBRT ou chirurgie des sites de progression

Poursuite du crizotinib ou TKI-EGFR

Chimiothérapie ou essai clinique

CBNPC ALK+ crizotinib

or CBNPC EGFR-MT

EGFR-TKI

33 patients Alk+ progressant sous Crizotinib • 14 oligoprogressions : ≤ 4sites extracérébraux • LAT : SBRT/HRT (13) ou chirurgie (1) Taux de contrôle local à 6 mois : 100% et 12 mois : 86% A 12 mois, taux de contrôle local dose dépendant : • Dose > 25Gy : 100% vs dose ≤ 25Gy : 60% (p=0,001) Durée du traitement par Crizotinib : • Crizotinib + LAT : 28 mois vs crizotinib seul : 10,1 mois Pas de toxicité grade ≥ 2

Gan et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014

Oligoprogressions extracérébrales

Contrôle des sites de progression extra-cérébraux des patients sous Crizotinib avec la RT SBRT/HRT. Réponse dose dépendante. Allongement de la durée de traitement par crizotinib avec une augmentation de la survie globale.

2.3 Oligométastases

Oligométastases 25 patients stade IIIb-IV de statut mutationnel inconnu répondant aux TKIs EGFR en 1ère ligne Radiothérapie multisite HRT précoce 40-50Gy en 16-20fc • ORR : 84% (lésions mesurables M+2 de la RT) • Median PFS : 16 mois • OS 3 ans : 62,5%

Pneumopathies radiques : 18 grade 1-2 ; 1 grade 3 ; 2 cas de grade 5 (décédés des suites de la pneumopathie)

Chang et al. Lung Cancer 2011

n %

Efficacité de la radiothérapie HRT sur des lésions métastatiques accessibles chez les patients répondeurs aux TKIs-EGFR en termes de PFS et OS.

ASCO-Educational-Book 2016 Iyengar et al. JCO/ASCO 2014

Gomez DR. et al. - ASCO®2016 - Abs.#9004

1ère ligne de traitement systémique

Maintenance ou surveillance

LCT (chirurgie ± radiothérapie de la tumeur primitive et

métastases)

LCT (chirurgie ± radiothérapie de la tumeur primitive

et métastases)

Maintenance ou surveillance

Pas de LCT n=24

LCT n=25

Crossover autorisé quand progression

n=74

Local consolidative therapy (LCT) to improve progression-free survival in patients with oligometastatic non-small cell lung cancer who receive induction systemic therapy :

Results of a multi-institutional phase II randomized study Inclusion : • CBNPC de stade IV • Absence de progression RECIST après 1ère ligne de traitement systémique :

≥ 4 cycles doublet CT avec sel de platine ≥ 3 mois TKI-EGFR (EGFRmt) ≥ 3 mois TKI-ALK (EML4-ALK)

• ≤ 3 métastases après 1ère ligne de traitement • Absence d’effusion pleurale maligne

Median PFS : • Bras no-LCT : 3,9 mois (95%CI 2,2-6,6

mois) • Bras LCT : 11,9 mois (95%CI 5,4 mois-

NA)

2 facteurs pronostiques : • Nombre de métastases après la 1ère

ligne de traitement (p=0,0423) • Statut EGFR/ALK (p=0,035)

OS : données encore indisponibles (median OS time non atteint) Median TNSF : • Bras LCT : 11,9 mois • Bras no-LCT : 5,7 mois (p=0,0497)

Pas de différence de toxicité entre les 2 bras

Amélioration de la PFS après LCT chez les patients oligométastatiques en l’absence de progression après 1ère ligne de traitement systémique.

Number at risk LCT 24 8 2 0

No LCT 24 2 0 0

LCT No LCT p = 0,005

SSP

(Pro

babi

lité)

Temps (années)

Gomez DR. et al. - ASCO®2016 - Abs.#9004

TNSF time to new site failure

2.4 Métastases cérébrales

Métastases cérébrales 25 à 40% des patients présentant un CBNPC développent des métastases cérébrales au cours de l’évolution de la maladie

Cerveau : 1er site métastatique ou de progression des patients sous TKI • Sous erlotinib ou gefitinib 14 à 33% des patients développent des métastases

cérébrales ou progressent au niveau cérébral • Sous crizotinib 20% des patients développent des métastases cérébrales

Preuve de l’efficacité TKI seul ou RT dans le traitement des métastases cérébrales

Pas de recommandation sur une éventuelle association TKI+ RT

Métastases cérébrales CONTROVERSE : • Bénéfice de l’association TKIs-EGFR + RT vs RT seule ± RCT :

WBRT + erlotinib vs WBRT (n=54) RR 96 vs 55% S ; median PFS 6,8 vs 5,2 mois S ; median OS 10,7 vs 8,9 mois S (1)

WBRT + gefitinib vs WBRT + VMP (Bortezomib/Melphalan/Prednisolone) (n=73) Median ST 13,3 vs 12,7mois S ; RR 54 vs 47% NS (2)

• Pas d’avantage en termes de PFS et OS à associer un TKI-EGFR à la RT, plus de toxicité : Erlotinib + WBRT (n=40) vs Placebo + WBRT (n=40)

Median PFS 1,6 mois dans les 2 bras ; median OS 3,4 vs 2,9 mois NS (3)

WBRT + SRS vs WBRT + SRS + temozolamide vs WBRT + SRS + erlotinib (n=126) Median ST 13,4 vs 6,3 vs 6,1 mois NS ; meilleur état général à 6 mois dans le groupe RT seule, 49% de toxicité grades 4-5 dans le groupe erlotinib (4)

1-Zhuang et al. Drug Design 2013 / 2-Wang et al. Cell Bioc hBiophys 20 Wang et al. Cell Bioc Biophys 2014 14 / 3-Lee et al. J Nat Cancer Inst 2014 / 4-Sperduto et al. Int J Radi Oncol Biol Phys 2012

S significatif, NS non significatif

Etudes Caractéristiques Critères de jugement Résultats Toxicité EI

Fan et al. OncoTargets and Therapy 2014

16 études : 6 phase II, 1 phase I, 5 prospectives, 4 rétrospectives 464 patients : 102 EGFRmt, 362 statuts indéterminés Origine : ½ asiatiques, ½ US TKI-EGFR+WBRT (4: 70) TKI-EGFR seul (12: 358)

Evaluer l’efficacité des TKI dans le ttt des métastases cérébrales : - IORR - DCR - PFS - OS

IORR 51,8% IDCR 75,7% Median OS 11,9 mois Median PFS 7,4 mois Analyses en sous-groupes : - ORR/DCR/Médian PFS/OS > chez les patients EGFRmt - Population statut EGFR inconnu : TKI-EGFR + WBRT/TKI-EGFR ORR : 66,2%/47,1% DCR : 94,4%/73,1% PFS : Gefitinib 14,1 mois/Erlotinib 9,7 mois

Diarrhée 0-60% Toxicité cut 7,4-100% Dysfonction hépatique 0-18,2% Pas d’analyse en sous-groupes

Jiang et al. Cancer Medicine 2016

15 études : 4 prospectives dont 1 phase II et 3 phase III 1552 patients WBRT/RTS+TKI (672) vs WBRT/RTS±CT (880)

Evaluer l’efficacité des TKI EGFR en association avec la RT chez les patients avec métastases cérébrales

RT + TKI > RT ± CT RR : RR=1,48 ; p=0,005 DCR : RR=1,29 ; p=0,035 CNS TTP : HR=0,56 ; p=0,000 Median O S: HR=0,58 ; p=0,000

Augmentation des EII (tous grades confondus) dans le groupe RT + TKI RR=1,25 ; p=0,009 Rash/sécheresse cutanée+ TKI : rash, fatigue, nausée/vomissement, diarrhée, pneumopathie

IORR intracranial overall response rate, IDCR intracranial disease control rate, CNS TTP time to central nervous systeme progression

Métastases cérébrales Etude rétrospective monocentrique 282 patients avec métastases cérébrales traités par RT (WBRT ou SRS) ou par chirurgie • RT + TKI-EGFR (n=104) vs RT seul uniquement (n=178) EGFRmt : 55/109 testés • 26% dans le groupe RT + TKI • 24% dans le groupe RT seul

Facteurs pronostiques TKI + RT • OS, PFSE, PFSI : TKI > 8 mois • OS : absence de localisation extra-crânienne

Cai et al. J Neuro Oncol. 2014

Taux de survie et survie sans progression significativement plus importants chez les patients avec métastases cérébrales traités par RT + TKI-EGFR.

PFS IBM progression free survival of intracranial disease, PFS EBM progression free survival of extracranial disease

Métastases cérébrales Etude rétrospective sur 63 patients avec métastases cérébrales traités par WBRT Evaluation de la réponse clinique évaluée après 1 mois • 46% répondeurs

Meilleur taux de réponse chez les EGFRmt que les EGFRwt : • 54 vs 24% (p=0,045)

2 facteurs prédictifs indépendants de réponse à la WBRT : • Traitement par TKI EGFR (p=0,034) • Mutation de l’EGFR (p=0,029)

Meilleure survie des patients répondeurs à la WBRT (p=0,010) et ne présentant pas de métastases extra-crâniennes (p=0,002)

Gow et al. Clin Cancer Res. 2008

Targeted therapy in brain metastases: ready for prime time ?

TKI-EGFR et RT

Auteur Etude Combinaisons Nombre

de patients

Intracrânial PFS (mois) OS (mois)

Welsh et al. Phase 2 Erlotinib + WBRT 40 8 11,8

Lee et al. Phase 2 Arm A : WBRT 40 1,6 2,9

Arm B : WBRT + Erlotinib 40 1,6 3,4

RTOG-0320 Phase 3

Arm A : WBRT + SRS 44 8,1 13,4

Arm B : WBRT + SRS + TMZ 40 4,6 6,3

Arm C : WBRT + SRS + Erlotinib 41 4,8 6,1

Zhou et al. Phase 1 Icotinib + WBRT 15 18,9 NR

Sperduto et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;85:1312-8. Lee et al. J Natl Cancer Inst. 2014;106. Welsh et al. J Clin Oncol 2013;31:895-902. Zhou et al. Lung Cancer 2016;96:93-100.

Ahluwalia M. et al. - ASCO®2016


Osimertinib + SRS


EGFR+ LCBM (1-10BM)

n=42

SRS + Osimertinib

Poursuite de l’étude jusqu’à progression cérébrale, extra-cérébrale ou toxicité

Essais à venir Study Design Targeted therapy Estimated enrollment

NCT01887795 Phase III, open label, randomized Erlotinib + WBRT vs WBRT 224 NCT019551469 Phase II, open label, randomized Gefitinib vs gefitinib + pemetrexed/cisplatin 160 NCT02655536 Phase II, open label, randomized Bevacizumab plus erlotinib vs erlotinib 109 NCT01724801 Phase II, randomized Icotinib vs WBRT 170 NCT02616393 Phase II, open label Tesevatinib 60 NCT02336451 Phase II, open label Ceritinib 125 NCT02521051 Phase I/II Alectinib and bevacizumab 43

NCT001449461 Phase I/II, open label Brigatinib 175


Inhibiteurs-ALK et métastases cérébrales

ALK inhibitor Study design Number of patients Loco-regional control (ORR)

Crizotinib Post Hoc analysis of PROFILE-1005 and 1007

22 18%

18 33%

Ceritinib Post Hoc analysis of ASCEND-1 98 (ALK pretreated) 50%

26 (ALK naïve) 69%

Alectinib Phase 1-2 study 34 56%

Phase 2 study 13 69%

Costa et al. J Clin Oncol 2015;33(17):1881-8. Shaw et al. Neuro-Oncology 2014;16(suppl 5):v39. Gadgeel et al. Lancet Oncol 2014;15(10):1119-28. Kerstein et al. Annals of Oncology 2015;26(suppl 1):i60-i61.


TKI + SBRT Recommandations association TKI + SBRT : • En l’absence de données : réalisation d’une fenêtre thérapeutique de

5 demi-vies entre le traitement systémique et la radiothérapie

Thariat et al. Cancer Radiother 2014

Molécule ½ vie (heures)

ERLOTINIB 36,2

GEFITINIB 41

AFATINIB 37

OSIMERTINIB 48

CRIZOTINIB 42

CERITINIB 41

3. TOXICITÉ

Cases reports CBNPC Cas Traitement Toxicité Remarques Muraoka et al. 2011

RT os centrée sur L5 (35Gy) + Gefitinib débuté à J25

Grade V péritonite sur perforation digestive à J35

Anatomopathologie : absence de pEGFR sur pièce opératoire

Huang et al. 2008

Gefitinibpuis Erlotinib + WBRT (37,5 Gy)

Hématome sous-dural bilatéral/rash cutané au niveau du champ d’irradiation à M1

Mitra et al. 2006

RT médiastinale (40 Gy) … WBRT+ SRS (30 + 19 Gy) + Erlotinib

Rash cutané sévère au niveau de toutes les zones irradiées

Silvano et al. 2008

RT lombaire sur compression médullaire (16 Gy) + Erlotinib

Diarrhée aiguë fatale à S1

Onal, awad 2012,2016

Erlotinib + RT palliative (30 Gy) Pneumopathie radique de rappel à M4

Pneumopathie radique de rappel 4,4% 7/160

Nanda, Zhuang 2008, 2014

Erlotinib + RT thoracique (50 Gy) Erlotinib + RT thoracique (46-66 Gy) 24 patients

Pneumopathie radique grade3 à S10 Pneumopathie radique 9/24 grade ≥ 2 dont 3 grade 5 fatal

Atmaca et al. 2014

Afatinib + RT médiastinale (sd cave sup) (25x2 Gy/j)

Grade I rash cutané

Nanda et al. Clinical Lung Cancer 2008 Mitra et al. JCO 2006

Femme de 55 ans, non fumeuse Erlotinib + RT thoracique LID Dose totale : 50 Gy, V20 : 31%, dose moyenne : 13,8 Gy

Pneumopathie radique grade 3, 10 semaines après la RT

Homme de 56 ans, ancien fumeur RT médiastinale et cérébrale avant traitement par erlotinib

Rash cutané sévère des zones irradiées

A phase II randomized, placebo-controlled trial evaluationg nintedanib versus placebo as prophylaxis against radiation pneumonitis in patients with unresectable non-small

cell lung cancer (NSCLC) undergoing chemoradiation therapy (CRT): a national comprehensive cancer network-sponsored study

Evaluation du nintedanib en prophylaxie primaire contre les pneumopathies radiques versus placebo chez des patients présentant un CBNPC localement avancé ayant reçu une RCT concomitante Essai de phase II randomisé, double aveugle, multicentrique En cours (NCT 02452463) 4 patients inclus à l’heure actuelle

Dy GK.et al. - ASCO®2016 – Abs.#TPS8572

CBNPC Stade II/III Non résécable

CBNPC Stage IV

oligométastatique

RCT concomitante CT : doublet avec sel

de platine RT : > 54 Gy

PLACEBO x 2/j n=33

NINTEDANIB 200 mg x 2/j

n=66

Traitement de 6 mois avec suivi jusqu’à 2,5 ans

Comparaison du taux

de pneumopathie radique (+ Qdv, PFS, fonction pulmonaire,

biomarqueurs)

S4-6 après la fin de la RT

Toxicités décrites dans l’association inhibiteur de BRAF et RT : • Dermatite grade 3, autres réactions

cutanées sévères • Toxicité viscérale (perforation intestinale) • Pneumopathie radique • Hémorragie hépatique, cérébrale et

pulmonaire

Anker et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016

Association RT et TKI Nombreuses questions en suspens

Mécanismes d’interaction partiellement connus

Besoin d’essais cliniques randomisés, de plus grande puissance avec adaptation au profil moléculaire des patients

Nécessité de bien définir les populations qui pourraient en bénéficier

Besoin de recommandations

Essais cliniques en cours…

REMERCIEMENT AUX SPONSORS

INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE - GFPC

Documents

Transcript of INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE - GFPC