INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN COLAGENASA DE …

COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

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INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN

COLAGENASA DE CLOSTRIDIUM HYSTOLYTICUM Contractura de Dupuytren

Febrero 2012 Servicio de Farmacia

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Xiapex ® (Colagenasa de clostridium histolyticum) Indicación clínica solicitada: tratamiento de la contractura de Dupuytren en pacientes adultos que presenten cuerda palpable. Autores / Revisores: Olga García Molina, Vicente Arocas Casañ y Amelia de la Rubia Tipo de informe: Original Declaración Conflicto de Intereses de los autores: no 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio: Justificación de la solicitud: Presentar mejor perfil de seguridad, menores complicaciones asociadas y menor necesidad de rehabilitación que los procedimientos quirúrgicos. Fecha recepción de la solicitud: Septiembre 2011 Petición a título: Consensuada con el Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Colagenasa de clostridium histolyticum (CCH) Nombre comercial: Xiapex ® Laboratorio: Pfizer Grupo terapéutico. Denominación: Enzimas Código ATC: M09AB Vía de administración: Inyección Intralesional Tipo de dispensación: Uso hospitalario Vía de registro: centralizado. Forma farmacéutica y

dosis Unidades por envase

Código Coste PVL -7.5% + IVA

Coste / unidad

Vial inyectable de 0,9 mg 1 vial 665956 696,83 € 696,83 € 4.- RESUMEN DESCRIPTIVO DE LA ENFERMEDAD DE DUPUYTREN La enfermedad de Dupuytren es una alteración progresiva, fibroproliferativa benigna, que afecta a la fascia palmar. Es de etiología desconocida y se manifiesta por el desarrollo de nódulos y cuerdas que se adhieren fuertemente a tejidos adyacentes, implicando en su desarrollo a todo aparato flexor de la mano. La prevalencia es mayor en hombres que en mujeres e incrementa con la edad. La enfermedad produce cambios irreversibles como la atrofia del tejido celular subcutáneo, así como adherencias a la piel y posteriormente la contractura de Dupuytren. La contractura de Dupuytren se caracteriza por la flexión irreductible de uno o varios dedos, a nivel de las articulaciones metacarpofalángicas (MCP) e interfalángicas proximales (IFP) y en algunas ocasiones las articulaciones interfalángicas distales (IFD), limitando la función de la mano y disminuyendo la calidad de vida de quienes la padecen.


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El tratamiento estándar para contracturas en flexión es quirúrgico: fasciectomía selectiva (extirpación de la fascia activa), y fasciotomía percutánea, abierta o con aguja (corte de la fascia para conseguir la extensión). La inyección de colagenasa ha demostrado ser útil en la enfermedad temprana y menos severa.

Clasificación de Dupuytren: Leve

- No hay problemas funcionales - No contractura. - MCP <30º

• Moderada - Problemas funcionales notables - MCP 30º-60º - IFP < 30º.

• Severa - Contractura severa de ambos MCP > 60º e IFP > 30º

5.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 5.1 Mecanismo de acción. Las colagenasas son proteinasas que hidrolizan colágeno en condiciones fisiológicas. La inyección de Xiapex® en una cuerda de Dupuytren, que se compone principalmente de colágeno intersticial de tipos I y III, conduce a una rotura enzimática de la cuerda. Xiapex se compone de una mezcla de colagenasas de clase I (AUX-I) y de clase II (AUX-II) en un conciente de masa concreto. Las dos clases de colagenasas presentan una especificidad similar y a la vez complementaria por el sustrato. Ambas colagenasas escinden eficazmente el colágeno intersticial, pero en diferentes lugares de la molécula; además, muestran preferencia por diferentes conformaciones (triple hélice frente a desnaturalizada o escindida). Estas diferencias explican la capacidad de las dos clases de enzimas para digerir el colágeno de forma complementaria. Las colagenasas de clase I (α, β, γ y η) son productos del gen colG, inician la hidrólisis del colágeno cerca de los extremos amino y carboxilo de los dominios de la triple hélice, y generan fragmentos proteolíticos grandes. En cambio, las colagenasas de clase II (δ, ε y ζ,) son productos del gen colH, sus lugares de escisión iniciales se sitúan en el interior de la molécula de colágeno y generan fragmentos de colágeno más pequeños. Ambas clases de colagenasas hidrolizan fácilmente la gelatina (colágeno desnaturalizado) y pequeños péptidos de colágeno, mientras que las de clase II presentan una mayor afinidad por fragmentos de colágeno pequeños. Las colagenasas de clase I escinden colágeno de triple hélice insoluble con una mayor afinidad que las de clase II. Juntas, estas colagenasas actúan para lograr una amplia actividad hidrolítica sobre el colágeno. 5.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas. AEMyPS y EMA. (14/03/2011): Xiapex® (marca comercial en España) está indicado para el tratamiento de la contractura de Dupuytren en pacientes adultos que presenten cuerda palpable. FDA (02/02/2010): Xiaflex® (marca comercial en EEUU) está indicado para el tratamiento de la contractura de Dupuytren en pacientes adultos que presenten cuerda palpable.


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5.3 Posología, forma de preparación y administración. Xiapex® debe administrarlo un médico adecuadamente entrenado en la correcta administración del medicamento, y con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Dupuytren. Posología La dosis recomendada de Xiapex® es de 0,58 mg por inyección en una cuerda palpable de Dupuytren. El volumen de solución de Xiapex reconstituido que debe administrarse en la cuerda de Dupuytren es diferente en función del tipo de articulación que se va a tratar (ver Tabla 1). Aproximadamente 24 horas después de la inyección, se efectuará si fuese necesario, el procedimiento de extensión del dedo para facilitar la rotura de la cuerda. Si no se logra una respuesta satisfactoria, puede repetirse la inyección y el procedimiento de extensión del dedo al cabo de aproximadamente 4 semanas. La inyección y el procedimiento de extensión del dedo se pueden realizar hasta un máximo de 3 veces por cuerda en intervalos de aproximadamente 4 semanas. Solamente se debe tratar una cuerda cada vez. Si la enfermedad ha dado lugar a varias contracturas, el tratamiento de cada cuerda debe hacerse en un orden secuencial que determinará el médico. La experiencia actual con Xiapex en ensayos clínicos se limita a un máximo de 3 inyecciones por cuerda y a un máximo de 8 inyecciones en total. Se indicará a los pacientes que deben volver a la consulta de su médico al día siguiente para que examine la mano en la que se realizó la inyección y efectúe un procedimiento de extensión del dedo para romper la cuerda.

Forma de administración Uso intralesional, unicamente, para un solo uso. Se darán las siguientes instrucciones a los pacientes:

No flexionar ni extender los dedos de la mano tratada hasta que se haya completado el procedimiento de extensión del dedo, de forma que se reduzca la extravasación de Xiapex® fuera de la cuerda.

No intentar en ningún momento romper la cuerda inyectada por sí mismo. Elevar la mano tratada todo lo posible hasta el día siguiente al procedimiento

de extensión del dedo. Forma de preparación: El vial de Xiapex y el vial de disolvente para solución inyectable para reconstitución, ambos de un solo uso, deben estar en nevera. Antes de su uso, el vial con Xiapex y el vial con el disolvente para solución para reconstitución deben retirarse de la nevera y dejarse a temperatura ambiente durante un mínimo de 15 minutos y un máximo de 60 minutos.


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Empleando una técnica aséptica, se deberá seguir el siguiente procedimiento para la reconstitución: 1. Confirmar la articulación que se va a tratar (MF o IFP), ya que el volumen de disolvente necesario para la reconstitución viene determinado por el tipo de articulación (la articulación IFP precisa un menor volumen de inyección). 2. Retirar las tapas de plástico de ambos viales y limpiar con alcohol estéril (no deben utilizarse otros antisépticos) el tapón de goma y la superficie circundante del vial de Xiapex y del vial con el disolvente para la reconstitución. 3. Utilizar únicamente el disolvente para reconstitución suministrado; contiene calcio, que es necesario para la actividad de Xiapex. Con una jeringa estéril calibrada con graduaciones de 0,01 ml, extraer la cantidad adecuada de disolvente suministrado, siendo ésta:

0,39 ml para las cuerdas que afectan a una articulación MF ó 0,31 ml para las cuerdas que afectan a una articulación IFP

4. Inyectar el disolvente lentamente en los lados del vial que contiene el polvo liofilizado de Xiapex. No dar la vuelta al vial ni agitar la solución. Remover lentamente la solución con movimientos circulares para asegurar que se disuelve todo el polvo liofilizado. Retirar y desechar la jeringa y la aguja utilizadas para la reconstitución. 5. Inspeccionar visualmente la solución en busca de partículas y color antes de la administración. La solución reconstituida de Xiapex debe ser transparente. Si la solución contiene partículas, está turbia o coloreada, no debe administrarse. 5.4 Conservación. Conservar en nevera (2º-8ºC). No congelar. Después de la reconstitución, se recomienda su uso inmediato. Xiapex una vez reconstituido puede conservarse a temperatura ambiente (20ºC-25ºC) durante un máximo de una hora o refrigerado a una temperatura de 2ºC-8ºC durante un máximo de 4 horas antes de su administración. Si se encuentra refrigerada, se debe dejar que la solución reconstituida vuelva a temperatura ambiente (20ºC-25ºC) durante aproximadamente 15 minutos antes de su uso. 5.5 Farmacocinética. Absorción y distribución Tras la administración de una dosis única de 0,58 mg de Xiapex a 16 pacientes con contractura de Dupuytren, no se detectaron niveles cuantificables de Xiapex en plasma entre los 5 minutos y los 30 días después de la inyección. Hasta la fecha, no ha habido indicios de toxicidad sistémica en los ensayos clínicos realizados con Xiapex, administrado mediante una inyección localizada en la cuerda de Dupuytren. Biotransformación y eliminación Puesto que Xiapex no es un sustrato del citocromo P450 u otras vías enzimáticas metabolizadoras de medicamentos, y puesto no se prevén metabolitos activos, no se han realizado estudios de metabolismo. Dado que no existe una exposición sistémica cuantificable tras una inyección única de Xiapex, no se han realizado estudios formales de eliminación. Poblaciones especiales de pacientes Población pediátrica


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No se ha estudiado Xiapex en niños de 0-18 años de edad, por lo que no se dispone de datos farmacocinéticos. Debido a la ausencia de exposición sistémica cuantificable de Xiapex, no es necesario realizar ajustes de dosis en ninguna población especial de pacientes, ej. pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal o hepática, según género o raza. 6.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 6.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

• Hurst et al. Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum for Dupuytren

Contracture. N J Eng Med 2009; 361; 10: 968.79. Study AUX-857 CORD I ensayo pivotal

• Gilpin D et al. Colagenasa de Clostridium Histolyticum inyectable: un nuevo

tratamiento no quirúrgico para la enfermedad de Dupuytren 2010. JHS (35): 1-13. Study AUX-859 CORD-II ensayo pivotal

6.2.a Ensayos clínicos pivotales. Hurst et al. Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum for Dupuytren Contracture. N J Eng Med 2009; 361; 10: 968.79. CORD I (estudio pivotal 1) Nº de pacientes: 308 Diseño: Ensayo clínico prospectivo, fase 3, doble ciego (3 meses, seguidos de una fase de extensión abierta) controlado con placebo, randomizados y multicéntrico. Los pacientes fueron randomizados (2:1) por la articulación que se les iba a tratar. Cada cuerda podía someterse a un máximo de 3 inyecciones en intervalos de 30 días y cada paciente podía recibir un máximo de 3 ciclos de tratamiento durante la fase de doble ciego. Un ciclo de tratamiento estaba compuesto por una inyección + la manipulación del dedo + el seguimiento de 30 días. El periodo de seguimiento fue el día 1, 7,30 y 90 después de la inyección. Grupos de Tratamiento (n= 204 pacientes): Inyecciones de Colagenasa de clostridium histolyticum (CCH) 0,58mg por inyección. Grupo control (n= 104 pacientes): Placebo. Criterios de inclusión: Pacientes ≥ 18 años con contractura de Dupuytren por cuerda palpable MCP o IFP en al menos un dedo distinto del pulgar con un grado de contractura ≥ 20º. Criterios de exclusión: mujeres embarazadas, lactancia materna, trastorno de la coagulación, derrame cerebral reciente, tratamiento previo de la articulación primaria dentro de los 90 días antes del comienzo del estudio, tratamiento con colagenasa o con cualquier tratamiento en investigación dentro de los 30 días antes del comienzo del estudio, el uso de un derivado de la tetraciclina dentro de los 14 días antes del comienzo del estudio, el uso de un anticoagulante 7 días antes el inicio del estudio, alergia a la colagenasa, y trastorno crónico neurológica muscular o neuromuscular que afecta a las manos. Variable principal de eficacia: Reducción de la contractura hasta 5º o menos (normal 0º), 30 días después de la última inyección. Variables secundarias: 26 end points secundarios fueron evaluados basado en dos tiempos (30 días después de la última inyección y 30 días después de la primera inyección), a destacar: reducción ≥50% del grado de contractura respecto al basal, cambio respecto al valor basal en el grado de movilidad, evaluación global del grado de satisfacción del sujeto respecto al tratamiento y evaluación global del clínico respecto a la gravedad. Recurrencia: se define como un retroceso a la contractura (≥20º) en las contracturas resueltas previamente. Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar.


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Resultados Variable evaluada en el estudio

CCH (n=204)

Placebo (n=104)

RAR (IC 95%)

NNT p

Variable principal

Reducción de la contractura hasta 0-5º o normal (0º) 30 días después de la inyección en la contractura primaria MCP o IFP

64 %

(130/203)

6,8 %

(7/103)

57,2 %

(50.1 a 64.6)

2

(2-3)

< 0.001

Variables secundarias, 30 días después de la última inyección CCH

Placebo

Diferencia

con placebo (IC 99%)

NNT p

TODAS LAS ARTICULACIONES PRIMARIAS (MCP o IPF) Mejoría clínica con una reducción ≥50% del grado de contractura respecto al basal

84,7% (172/203)

11,7% (12/103)

73 % (63,4-83,1)

2 < 0.001

Cambio en la contractutra desde el estado basal hasta 30 días después de la inyección

79,3% 8,6% 70,7% (56,1-77,9)

- <0.001

Mediana de tiempo de la reducción hasta ≤ 5º a partir de la última inyección

56 días

nc

- - <0,001

Cambio en la contractura desde el estado basal hasta 30 días después de la inyección.

-38º (50,2º a 12,2º)

-3,4º (49,1º a 45,7º)

-34,6º (24,4º-36,8º)

- <0,001

ARTICULACIONES MCP PRIMARIA Reducción de la contractura de 0-5º o normal (0º)

76,7% (102/133)

7,2% (5/69)

69,5% (58,1-81,5)

2 <0.001

Mejoría clínica con una reducción ≥50% del grado de contractura respecto al basal

94% (125/133)

11,6% (8/69)

82,4% (71,7-93,3)

2 <0,001

Cambio en la contractutra desde el estado basal hasta 30 días después de la inyección

-87,1% -7,2% -79,9% (68,3-92,1)

- <0.001

Mediana de tiempo de la reducción hasta ≤ 5º a partir de la última inyección ( días)

36 nc - - <0.001


-40,6º (48º a 7,2º)

-3,7º (45,4º a 43,1º)

36,9º (33,5 a 45,9)

- <0.001

ARTICULACIONES IFP PRIMARIA Reducción de la contractura de 0-5º o normal (0º)

40 % (28/70)

5,9% (2/34)

34,1% (16,2-49)

- <0.001

Mejoría clínica con una reducción ≥50% del grado de contractura respecto al basal

67,1 % (47/70)

11,8 % (4/34)

55,3 % (34,7-74,8)

- <0,001

Cambio en la contractura desde el estado basal hasta 30 días después de la inyección

-64,5% -11,1% 53,4% (35-72,7)

- <0.001

Media de tiempo de la reducción hasta ≤ 5º a partir de la última inyección ( días)

nc nc - - <0.001


29º 4,7º 24,3º (9,4-33,7)

- <0.001

Antes de iniciar el tratamiento los investigadores establecieron un orden de

prioridad de las articulaciones afectadas por cuerdas de Dupuytren. Las articulaciones afectadas por cuerdas de Dupuytren tratadas en primer lugar se consideraron articulaciones primarias, las tratadas en segundo y tercer lugar fueron consideradas no primarias. Las articulaciones primarias se estratificaron según el tipo (MCP o IFP en una relación 2:1) y según la gravedad de la contractura articular MCP ≤ 50 grados o > 50 grados, e IFP ≤ 40 grados o > 40 grados) y luego se les asignó aleatoriamente en proporción 2:1 para el tratamiento con CCH o placebo.


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Las proporciones de las articulaciones que reunieron el end-point primario y los 26 end-points secundarios fueron significativamente mayor cuando se inyecta CCH que cuando se inyecta el placebo (P ≤ 0,002) Las contracturas se redujeron de 0 a 5º o alcanzaron extensión total 30 días después de la última inyección en el 64% de los pacientes de tratados con CCH y en el 6,8% de los pacientes con placebo. Más de la mitad de los pacientes de CCH que no alcanzaron el objetivo primario no recibieron el numero máximo de inyecciones permitidas en el ensayo (3 por cuerda) a causa de que los investigadores no palparon la cuerda o que los pacientes se quedaron satisfechos con el resultado. La mediana de tiempo para conseguir el objetivo primario fue de 56 días.

El día 90 de la visita no hubo recurrencia en los pacientes tratados con CCH que habían alcanzado el objetivo primario.

Mayor porcentaje de pacientes de CCH vs placebo alcanzaron el objetivo de reducir la contractura a 0-5º 30 días después de la primera inyección (38,9% vs. 1%, p<0.001).

Cuando se analizaron los resultados en base a la severidad de base y tipo de articulación se obtuvieron los siguientes resultados:

El 88,9% de los pacientes tratados con CCH con una contractura MCP ≤ 50º alcanzaron el objetivo primario vs. 57,7% de los que tenían una contractura ≥ 50º.

El 80,9% de los pacientes tratados con CCH con una contractura IFP ≤ 40º alcanzaron el objetivo primario vs 22,4% de los que tenían una contractura ≥ 40º.

Por lo tanto, los pacientes con articulaciones menos graves respecto a la contractura basal y los pacientes con contractura en MCP obtuvieron mejores resultados.

Las contracturas a las que se les inyectó CCH mostraron una reducción

significativa de contractura 30 días después de la ultima inyección: 79,3% (87,1% MCP y 64,5% IFP) con CCH vs. 8,6% con placebo (7,2% MCP y 11,4% IFP).

Los pacientes de CCH mostraron mayor progreso en el rango de movilidad que los del grupo placebo. El rango medio de movilidad 30 días después de la ultima inyección se aumentó de 43,9º a 80,7º (media de 36,7º) en pacientes CCH vs. 45,3º a 49,5º (media de 40º) en los pacientes de placebo. Los resultados fueron similares cuando estos datos se analizaron por el tipo de contractura (ver figura).


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Conclusión: CCH redujo significativamente las contracturas y mejoró el rango de movimiento en las articulaciones afectadas por la enfermedad de Dupuytren avanzada. Gilpin et al. Colagenasa de Clostridium Hystolyticum inyectable: un Nuevo tratamiento no quirúrgico para la enfermedad de Dupuytren. 2010 J Hand Surg Am; 35 (12): 2027-38 estudio pivotal 2 (CORD II) Nº de pacientes: 66 Diseño: ensayo en fase III, prospectivo, aleatorizado (2:1), controlado con placebo, con una fase de doble ciego de 90 días y una fase abierta de 9 meses. Cada ciclo de tratamiento consistía en una inyección + extensión del dedo + visita a los 1, 7 y 30 días. Cada cuerda podía someterse a un máximo de 3 ciclos de tratamiento en intervalos de 30 días y cada paciente podía recibir un máximo de 8 ciclos de tratamiento durante los 12 meses de estudio. Grupos de Tratamiento (n= 45 pacientes): Inyecciones de Colagenasa de clostridium histolyticum (CCH) 0,58 mg por inyección. Grupo control (n= 21 pacientes): Placebo. Criterios de inclusión: Pacientes ≥ 18 años con buen estado de salud con contractura de Dupuytren de la articulación metacarpofalangica de 20º a 100 º o interfalangica proximal entre 20-80º en al menos un dedo (excepto el pulgar) e incapaces de extender el dedo índice y la palma de la mano planos en una mesa a la vez. Las mujeres debían ser postmenopáusicas o utilizar un método anticonceptivo. Criterios de exclusión: Lactancia, embarazo, desordenes de la coagulación, infarto reciente, tratamiento previo de la articulación 90 días antes de comenzar el estudio, tratamiento con colagenasa previo o cualquier agente de investigación 30 días antes de comenzar el estudio, uso de derivados de tetraciclinas 14 días antes de comenzar el estudio, uso de anticoagulantes 7 días antes de empezar el estudio, alergia a la colagenasa, dolor crónico muscular, alteración neurológica o neuromuscular que afecte las manos. Variable principal: Reducción en la contractura primaria (MCP o IFP) de la articulación de 0 a 5º respecto a la normalidad a los 30 días después de la última inyección. Variables secundarias: reducción ≥50% del grado de contractura respecto al basal, cambio respecto al valor basal en el grado de movilidad, evaluación global del grado de satisfacción del sujeto respecto al tratamiento, evaluación global del clínico respecto a la gravedad y evaluación de la recurrencia. Recurrencia: se define como un retroceso a la contractura (≥20º) en las contracturas resueltas previamente. Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio

CCH (n=45)

Placebo (n=21)

RAR (IC 95%)

NNT p

Variable principal Reducción de la contractura hasta 0-5º o normal (0º) 30 días después de la inyección en la contractura primaria MCP o IFP

44,4 % (20/45)

4,8 % (1/21)

39,6%

(22,5-56,8

3

(2-4)

< 0.001

Articulaciones MCP que alcanzaron el objetivo primario

65% (13/20)

9,1% (1/11)

55,9 % (29-88,8)

2 (2-4)

0.003

Articulaciones IFP que alcanzaron el objetivo primario

28% (7/25)

0% (0/10)

0,069

Variables secundarias, 30 días después de la última inyección Mejoría clínica de la contractura con una reducción del 50% respecto al basal

77,8% (35/45)

14,3% (3/21)

63,5% (44,2-82,8)

2 (2-3)

< 0,001

Cambio medio de la contractura respecto a la situación basal (%)

70,5 ± 29,2 13,6 ± 26,1 <0,001

Mediana de tiempo hasta la reducción de la contractura a 0-5º respecto a la normalidad

57 días nc <0.001


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Cambio medio del rango de movilidad respecto a la situación basal

35,4º ± 17,8º 7,6º ± 14,9 <0.001

Cambio medio del rango de movilidad respecto a la situación basal en articulaciones MCP

49,5º a 7,5º 46,8º a 41,4º

Cambio medio del rango de movilidad respecto a la situación basal en articulaciones IFP

56,2º a 24º 53,5º a 47,5º

Las articulaciones primarias se estratificaron según el tipo (MCP o IFP en una relación 1:1) y según la gravedad de la contractura articular y luego se les asignó aleatoriamente en proporción 2:1 para el tratamiento con CCH o placebo.

• En la fase de doble ciego:

Hubo un número significativamente superior de articulaciones primarias en el grupo de CCH en comparación con el grupo placebo que alcanzaron el objetivo primario (44,4% frente a 4,8% respectivamente). Se trataron un total de 45 articulaciones con CCH: 20 MCP + 25 IFP. El éxito analizado según el tipo de articulación después de la primera inyección fue superior en el tipo MCP que en IFP:

En las 20 articulaciones primarias en las que se alcanzó el criterio de valoración primario en el grupo de CCH fue necesaria una media de 1,5 inyecciones. La cirugía previa no afectó a la consecución del criterio de valoración primario. De las articulaciones del grupo de CCH que no alcanzaron el objetivo primario (n=25) no se efectuaron 3 inyecciones en la cuerda de Dupuytren, la mayoría de las veces porque los investigadores indicaron que no había una cuerda palpable en la que realizar la inyección. Las articulaciones con una gravedad baja de la contractura basal respondieron mejor a la inyección de CCH en las cuerdas Dupuytren que las articulaciones con una gravedad elevada.


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En el momento del seguimiento realizado a los 12 meses, ninguna de las 20 articulaciones tratadas con éxito había sufrido una recurrencia.

• En la fase abierta: La totalidad de 64 pacientes que completaron la fase de doble ciego del estudio se incorporaron a la fase abierta; en esta fase abierta se trataron a los pacientes que necesitaban un tratamiento con CCH y podían recibir hasta 5 inyecciones. Esto incluía a los pacientes que habían recibido placebo, los que no habían obtenido éxito clínico con 3 inyecciones y a los pacientes que tenían otras cuerdas de Dupuytren que no habían sido tratadas. Se trataron un total de 134 articulaciones durante los 12 meses de estudio (62 MCP y 72 IFP). El éxito después de la última inyección fue:

MCP y IFP 68/134 50,7% MCP 42/62 67,7% IFP 26/72 36,1%

Conclusión: La CCH es la primera opción de tratamiento no quirúrgico autorizada por la FDA para los pacientes adultos con contractura de Dupuytren que presenta una cuerda palpable. Este tratamiento resulta muy eficaz y es bien tolerado. 6.3 Otros estudios. Badalamente MA et al. Efficacy and safety of injectable mixed collagenase subtypes in the treatment of Dupuytren`s contracture. J Hand Surg Am. 2007; 32(6): 767-74. Study DUPY-303 Nº de pacientes: 35 Diseño: Ensayo clínico fase 3, doble ciego (3 meses, seguidos de una fase de extensión abierta) controlado con placebo, unicéntrico. Los pacientes que no habían alcanzado el objetivo primario o querían tratar otra contractura podían entrar en la fase de extensión abierta. Los pacientes fueron randomizados (2:1) por la articulación que se les iba a tratar. Para la articulación primaria los pacientes recibieron un máximo de 3 inyecciones (placebo o CCH). Los pacientes fueron re-randomizados a recibir tratamiento para las segundas y terceras articulaciones. El seguimiento se realizó el día 1, 7, 14 y 30 después de la última inyección, y adicionalmente en el mes 2, 3,6, 9 y 12. Grupos de Tratamiento (n= 23 pacientes): Inyecciones de Colagenasa de clostridium histolyticum (CCH). Grupo control (n= 12 pacientes): Placebo. Criterios de inclusión: Pacientes ≥ 18 años con contractura de Dupuytren por cuerda palpable MCP o IFP en al menos un dedo distinto del pulgar con un grado de contractura ≥ 20º. Variable principal de eficacia: Reducción de la contractura hasta 5º o menos (normal 0º), 30 días después de la última inyección. Variables secundarias: Tiempo y número de inyecciones necesarias para lograr el éxito en la articulación primaria así como la recurrencia de las contracturas tratadas con éxito. Recurrencia: se define como un retroceso a la contractura (≥20º) en las contracturas resueltas previamente. Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar.


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Resultados Fase doble ciego Variable evaluada en el estudio

CCH (n=23)

Placebo (n=12)

RAR (IC 95%)

NNT p

Variable principal Éxito clínico global definido como reducción de la contractura hasta 0-5º o normal (0º) 30 días después de la inyección en la contractura primaria MCP o IFP

91%

(21 /23)

0 %

(0 /12)

91%

(79.8-102,8)

2

(1-2)

< 0.001

Variables secundarias Número de inyecciones requeridas para alcanzar el endpoint primario: 1 inyección: 2 inyecciones: 3 inyecciones: (media de inyecciones fue 1,4) Éxito clínico para las articulaciones primarias MCP con un máximo de 3 inyecciones Éxito clínico para las articulaciones primarias IFP con un máximo de 3 inyecciones.

70% (16/23) 33%(2/6) 75% (3/4)

86% (12/14)

100% (9/9)

0% 0% 0%

0% (0/7)

0% (0/5)

- - -

86 % (67,4%-104%)

100%

- - -

2 (1-2)

2

<0.001 0.047 0.002

<0.001 <0.001

• Fase de doble ciego. De los 35 pacientes randomizados, 33 completaron el estudio. Durante esta fase, el 91% de los pacientes tratados con CCH vs el 0% de los pacientes tratados con placebo consiguieron el éxito clínico para las contracturas MCP e IFP con un máximo de 3 inyecciones.

Se trataron con CCH un total de 30 articulaciones (16 MCP y 14 IFP), incluyendo primarias, secundarias y terciarias. El éxito después de la primera inyección fue: 22/30 MCP y IFP 73% 12/16 MCP 75% 10/14 IFP 71% El tiempo medio para conseguir respuesta en MCP y IFP fue de 8 días (p <0,001 vs placebo).

• Fase abierta: 19 de los 33 pacientes que completaron el estudio en la fase doble ciego, entraron en una fase abierta, (15 de los pacientes habían recibido placebo en la primera o segunda articulación y 4 habían recibido tratamiento activo). Se trataron 35 articulaciones (16 MCP e 19 IFP) con CCH. Un 89.5% de los pacientes (17/19) mostraron éxito clínico por lo menos en una articulación. Las tasas de respuesta fueron similares entre pacientes con MCP e IFP. De las 35 articulaciones tratadas 27 mostraron éxito clínico (77%). Para contracturas MCP e IFP una única inyección alcanzó una tasa eficacia de un 66%. Un total de 48 inyecciones fueron necesarias para conseguir el éxito en las 35 articulaciones, con una media de 1,4 inyecciones por articulación. El numero medio de inyecciones fue de 1,5 para MCP y de 1,3 para IFP.


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Entre la fase doble ciego y la abierta se trataron un total de 62 articulaciones (31 MCP y 31 IFP) en 35 pacientes, de las cuales, el 87% (54/62) obtuvieron éxito clínico (90% MCP, 84% IFP). El seguimiento de las 54 articulaciones tratadas con éxito fue de 12 meses y en el 50% de los casos se hizo un seguimiento de 24 meses. La recurrencia a los 24 meses desde la última inyección fue del 18% (5/27) (4 IFP y 1 MCP). Cuatro de los 5 pacientes que presentaron recurrencia tenían antecedente familiar de Contractura de Dupuytren (CD). Fase doble-ciego Fase abierta

Conclusión: Las inyecciones de colagenasa son una forma segura y efectiva de corregir la flexión irreductible de uno o varios dedos, a nivel de las articulaciones MCP e IFP en pacientes con 1 o más articulaciones afectadas por la CD. Las tasas de recurrencia después del tratamiento parecen ser bajas. Los datos sugieren que CCH parece ser una alternativa al tratamiento quirúrgico para la CD. Veintitrés pacientes que participaron en el ensayo clínico de fase II de la CCH inyectable fueron contactados por carta y teléfono. Ocho pacientes fueron reclutados para completar un cuestionario de Dupuytren enfermedad, y tenían un examen independiente del movimiento de la articulación por un solo examinador. El seguimiento fue de 8 años en 8 pacientes (6 MCP y 2 PIP). En el grupo de MCP (6 pacientes):

• El grado de contractura preinyección promedio fue de 57 grados. • Contractura promedio a la semana: fue de 9 grados. • Contractura promedio al año: 11 grados. • Contractura promedio a los 8 años: 23 grados. • Cuatro de los 6 pacientes sufrieron recurrencia, y 2 de 6 no tenían evidencia de

recurrencia de la enfermedad a los 8 años de seguimiento. En el grupo de PIP (2 pacientes):

• El grado de contractura preinyección promedio fue de 45 grados. • Contractura promedio a la semana: fue de 8 grados. • Contractura promedio al año: 15 grados. • Ambos pacientes experimentaron recidiva a los 8 años de seguimiento. Ningún paciente había tenido una intervención adicional en el dedo tratada ya sea en el MCP o el grupo de PIP. Los pacientes calificaron subjetivamente el éxito clínico global en un 60%, y el 88% de los pacientes indica que sería necesario

Watt et al. Collagenase injection as nonsurgical treatment of Dupuytren's disease: 8-year follow-up. J Hand Surg Am. 2010 Apr;35(4):534-9


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proseguir con la inyección para el tratamiento de la recurrente o progresión de la enfermedad de Dupuytren. Conclusiones: la inyección de CCH es segura y eficaz, con una respuesta inicial a la inyección que resulta en la reducción de la contractura de la articulación de un radio de 0 grados -5 grados. La evaluación inicial de las tasas de recurrencia a largo plazo (8 años) sugiere recurrencia de la enfermedad o progresión en 4 de cada 6 (66%) pacientes con contracturas MCP y en los 2 pacientes (100%) con contracturas PIP, sin embargo, la recurrencia fue en general menos severa que la contracción inicial en el grupo de MCP. Además, la satisfacción de los pacientes fue alta en ambos grupos.

6.4 Guías de Práctica Clínica Guide on Dupuytren’s: The British Society for Surgery of the Hand (BSSH) 2011. Esta guía recomienda:

Enfermedad leve observación y tranquilidad. Enfermedad moderada fasciotomía percutánea, CCH o fasciectomía

limitada. Enfermedad grave fasciectomía o dermofasciectomia.

6.5 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones Crean et al. The efficacy and safety of fasciectomy and fasciotomy for Dupuytren,s contracture in European patients: a structured review of published studies. JHS 2011 0 (00) 1:12 Se revisaron los resultados de 48 estudios sobre eficacia y seguridad de la fasciectomía y la fasciotomía en los pacientes europeos con la contractura de Dupuytren. El porcentaje de pacientes con corrección completa de la contractura tras una fasciectomía oscila entre 61-97%. La media de mejora en el ángulo de


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contractura varía entre 58-79% y los casos considerados con resultados entre excelente/bueno: 63-90%. La fasciotomía presenta resultados similares, con una media de mejora en el ángulo de contractura entre 46-88%. La media en la tasa de recurrencia es de un 39% en fasciectomía y un 62% con fasciotomía, tras una media de seguimiento de 4 años. De 38 estudios analizados el 64% describieron un EA o una complicación. 1/4 pacientes tratados con fasciotomía y 1/5 tratados con fasciectomía presentó al menos un efecto adverso. Los principales EA registrados fueron: lesión del nervio, neuropraxia (bloqueo de la trasmisión del impulso nervioso), lesión arterial, infección, hematoma, síndrome del dolor regional complejo y complicaciones de la piel (ver tabla).

Conclusión: Los resultados postoperatorios fueron un éxito, pero las complicaciones quirúrgicas son comunes y la recurrencia de la contractura es probable que aparezca en pocos años. Aproximadamente el 20% de los pacientes intervenidos de fasciectomía y fasciotomía experimentó un acontecimiento adverso. 6.6 Evaluación de fuentes secundarias

En la actualidad la cirugía es el tratamiento estándar de la enfermedad de Dupuytren, especialmente para casos recurrentes y agresivos de la enfermedad. Los estudios llevados a cabo hasta el día de hoy han demostrado que la inyección de CCH es una alternativa válida a la operación de cirugía tradicional (fasciectomía y fasciotomía), a pesar de que ninguno de ellas proporciona una curación definitiva. La inyección de CCH ha demostrado un elevado grado de reducción de la contractura con bajas tasas de recurrencia, además de ofrecer otra serie de ventajas como: el menor tiempo empleado, no tratarse de un procedimiento invasivo, mayor rapidez en la recuperación, es decir, baja morbilidad, y reducciones en los costes. Comparar el beneficio/riesgo de ambos procesos (fasciectomía vs. inyección de CCH) es complicado. Las operaciones quirúrgicas comportan una tasa de complicaciones del 17 al 50%. Alguna de las complicaciones también aparecen con la inyección de CCH (dolor local, hormigueo, equimosis, edema, riesgo de infección y hematomas), sin embargo, las operaciones están más asociadas con flexión/rotura del tendón, daño al nervio digital, y distrofia simpática refleja. La inyección de CCH también ha sido asociada, en menor proporción, con rotura de tendón (2/204) y síndrome de dolor regional complejo (1/204) en el estudio Hurst et al. En cuanto a toxicidad; en esta

Thomas A, Bayat A et al. The emerging role of clostridium histolyticum collagenase in the treatment of dupuytren disease. Therapeutics and Clinical Risk Managent 2010:6 557-572.


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revisión destacan que el margen de seguridad de la inyección de CCH es óptimo en las dosis usadas en la contractura de Dupuytren y que se podría pensar en que puede producir una respuesta inmunológica, al tratarse de una proteína “extraña”, sin embargo en los estudios realizados hasta la fecha no hay evidencia clínica de una respuesta alérgica en aquellos pacientes a los que se les ha inyectado la CCH.

En conclusión, la CCH es una novedosa opción de tratamiento no quirúrgico de un potencial considerable en el tratamiento de enfermedad de Dupuytren, cuya la eficacia, seguridad, y perfiles de complicaciones de la CHC parecen ser favorable comparado con las técnicas actuales quirúrgicos en pacientes adultos con enfermedad de Dupuytren. No obstante, son necesarios más estudios para obtener resultados a largo plazo, complicaciones, y tasa de recurrencia con el uso de esta opción de tratamiento emergente.

En el Drug and Therapeutics Bulletin (DTB) se revisa la evidencia para la CCH (Xiapex) en el tratamiento de la contractura de Dupuytren, y se discute su lugar en el manejo de esta enfermedad. La cirugía ha sido el único tratamiento efectivo disponible hasta ahora, pero no es una opción adecuada para todos los pacientes. La evidencia es a partir de dos ensayos que indicaron que Xiapex fue más eficaz que placebo cuando se evaluó a los 30 días después de la última inyección, pero que está asociado con muchos efectos no deseados, especialmente en el lugar de inyección. Las tasas de recurrencia con CCH a los tres años son aproximadamente el 35% y de 12-39% a los 5-7 años para fasciectomía y 50-58% para la fasciotomía. Además, no existen datos de ensayos comparando Xiapex con cualquier intervención activa y no hay datos a largo plazo de la eficacia y seguridad, y la relación coste-eficacia del fármaco no está clara. Los autores de la revisión por lo tanto, concluyen que tales evidencias son necesarias para que CCH pueda ser recomendado como una alternativa a las opciones de tratamiento actuales.

Este organismo no recomienda el uso de Colagenasa Clostridium histolyticum en adultos con la contractura de Dupuytren y cordón palpable. Para llegar a esta conclusión se basan que aunque CCH en comparación con el placebo reduce significativamente la contractura de la articulación primaria, el laboratorio fabricante no presentó datos económicos suficientemente robustos para justificar el coste-efectividad del empleo de este medicamento para esta indicación.

7. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 7.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)

Se estudió Xiapex 0,58 mg en pacientes con contractura de Dupuytren en tres ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. La población de estudio en doble ciego fue de 409 pacientes, de los cuales 272 recibieron Xiapex 0,58 mg y 137 recibieron placebo. La edad media era de 63 años (rango de 33-89 años) y el 80% de los pacientes eran hombres. Los efectos adversos con una tasa de incidencia >25% son: edema periférico (76%), contusión (51%), dolor en el lugar de inyección (39%), hemorragia en el lugar de la inyección (35%), dolor en la extremidad (33%). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos de Xiapex fueron:

NICE: http:/www.nice.org.uk/IP/831 (15-12-2011)

Scottish Medicines Consortium, NHS Scotland. Julio 2011.


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Reacciones adversas leve-moderado:

reacciones locales en el lugar de inyección, como edema periférico (localizado en el lugar de inyección).

contusión (incluida equimosis). hemorragia en la zona de inyección y dolor en el lugar de inyección.

Las reacciones en el lugar de inyección fueron muy frecuentes, presentándose en la gran mayoría de los pacientes, remitiendo generalmente en un plazo de 1-2 semanas después de la inyección. Reacciones adversas graves:

rotura de tendón (3 casos) tendinitis (1 caso) otras lesiones de ligamento (1 caso) y síndrome de dolor regional complejo (1 caso) relacionadas con el

medicamento. 7.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.

Se administraron un total de 741 inyecciones (444 CCH y 297 placebo) a 308 pacientes. El 96,6% de los pacientes que recibieron CCH sufrieron al menos una reacción adversa en comparación con el 21,2% de los pacientes que recibieron placebo (ver tabla). Los pacientes que recibieron inyección con CCH sufrieron mas eventos adversos que el grupo placebo (p ≤ 0,02). Los más frecuentes fueron: contusión, hemorragia en el lugar de la inyección, dolor en las la extremidad superior, equimosis, hinchazón en el lugar de la inyección, prurito, laceración de la piel y perdida de la sensibilidad a la palpación, linfadenopatía, eritema, ampollas en el lugar de inyección, prurito y el dolor axilar. La mayor parte de los eventos adversos fueron leves o moderados en intensidad y se resolvieron sin intervención dentro de una mediana de 10 días. Dos pacientes en el grupo de CCH interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos: uno por dolor en el lugar de inyección después de la primera inyección y el otro por mareos leves 28 días después de la primera inyección. No se registraron muertes, cambios clínicamente significativos en la fuerza de agarre, o lesiones de los nervios. No hubo reacciones alérgicas sistémicas clínicamente significativas.

Efecto adverso CCH (n=204)

Placebo (n=104)

p

Pacientes con ≥1 eventos relacionados con el tratamiento. 197 (96.6%) 22 (21.2%) - Edema periférico 145 (72.5%) 4 (3.8%) <0.001 Contusión 104 (51%) 2 (1.9%) <0.001 Hemorragia en el sitio de inyección 76 (37.3%) 4 (3.8%) <0.001 Daño en el lugar de inyección 66 (32.4%) 5 (4.8%) <0.001 Daño en extremidad superior 63 (30.9%) 3 (2.9%) <0.001 Tendinitis 54 (26.5%) 0 <0.001 Equimosis 51 (25.0%) 1 (1%) <0.001 Hinchazón en el lugar de inyección 43(21.1%) 4 (3.8%) <0.001 Prurito 22 (10.8%) 1 (1%) <0.001 Laceración de la piel 22 (10.8%) 0 <0.001 Ampliación del nódulo linfático y tendinitis a la palpación 21 (10.3%) 0 <0.001 Linfadenopatía 20 (9.8%) 0 <0.001 Eritema 13 (6.4%) 0 0.01 Ampolla 11 (5.4%) 0 0.02 Prurito en el lugar de inyección 11 (5.4%) 0 0.02 Daño axilar 10 (4.9%) 0 0.02 Artralgia 7 (3.4%) 0 0.10

Hurst et al. Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum for Dupuytren Contracture. NJ Eng Med 2009; 361; 10: 968.79. CORD-I


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Inflamación 8 (3.9%) 0 0.06 Ampolla sanguínea 7 (3.4%) 0 0.10 Hinchazón de las articulaciones 6 (2.9%) 0 0.10 Dolor de cabeza 5 (2.5%) 1 (1%) 0.67 Hinchazón 5 (2.5%) 0 0.17 Vesículas en el lugar de inyección 4 (2%) 1 (1%) 0.67

Globalmente, la totalidad de los pacientes tratados con CCH en la fase doble ciego presentaron al menos un AA relacionado con el tratamiento, en comparación con 8 de 21 pacientes con placebo. Los pacientes tratados con CCH presentaron unas tasas significativamente superiores de edema periférico, contusión, dolor en la extremidad, hemorragia en el lugar de la inyección y linfadenopatía, en comparación con los que recibieron placebo (p< 0,05). En la fase de doble ciego, ninguno de los pacientes del grupo de CCH con antecedentes de cirugía previa por contractura de Dupuytren presentó un AA grave tras la inyección. No se registraron lesiones arteriales, nerviosas ni tendinosas durante el estudio de 12 meses. A pesar de que la mayoría de los pacientes presentaron anticuerpos detectables para la AUX-I y la AUX-II no se registraron reacciones alérgicas graves. La seguridad durante los 12 meses de estudio fue similar a la observada durante la fase doble-ciego (ver tabla).

Los efectos adversos más frecuentes fueron reacciones locales en el lugar de la inyección. No hubo informe de perdida de sensibilidad. Los eventos adversos fueron de leves a moderados en intensidad y se resolvió en una media de aproximadamente 3 semanas. No hubo infecciones ni injertos de piel. Las laceraciones no afectó el resultado clínico. Estos EA fueron similares en frecuencia, severidad y duración en la fase doble ciego que en la fase abierta. No hubo respuesta adversa inmune.

Gilpin et al. Colagenasa de Clostridium Hystolyticum inyectable: un Nuevo tratamiento no quirúrgico para la enfermedad de Dupuytren. 2010 J Hand Surg Am; 35 (12): 2027-38 (CORD II)

Badalamente MA et al. Efficacy and safety of injectable mixed collagenase subtypes in the treatment of Dupuytren`s contracture. J Hand Surg Am. 2007; 32(6): 767-74. Study DUPY-303


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INYECCIÓN=1 (n=23) INYECCIÓN =2 (n=12) INYECCIÓN =3 (n=6) Efecto adverso n (%) d* n (%) d* n (%) d*

Tratamiento CCH Daño en el lugar de inyección 23 (100) 11.8 ± 10.3 12 (100) 15.0±13.9 6 (100) 11.3±5.9 Edema (mano/dedo) 23 (100) 8.3 ± 7.6 12 (100) 7.2±3.9 6 (100) 4.7±1.9 Equimosis (dorsal/palmar) 10 (43) 6.2 ± 2.4 6 (50) 7.8±4.0 2 (33) 15.5±7.8 Laceración de la piel (rotura del cordón)

3 (13) 13.0 ± 10.4 0 NA 0 NA

Linfadenopatía (axilar/codo) 9 (39) 6.2 ± 5.1 5 (42) 4.6±3.6 1 (17) 2.0 Prurito (mano/dedo) 1 (4) 1.0 5 (42) 3.4±4.2 3 (50) 2.0±1.7 Ampolla de sangre 9 (39) 19.9 ± 10.9 2 (17) 7.5±3.5 0 NA Pacientes con ≥ 1 EA 23 (100) 12 (100) 6 (100) (n=12) (n=15) (n=15)

Tratamiento placebo Daño en el lugar de inyección 6 (50) 2.0±1.1 3 (20) 1.0±1.0 1 (7) 2.0 Edema (dedo/mano) 1 (8) 1.0 0 NA 0 NA Equimosis (dorsal/palmar) 0 NA 0 NA 0 NA Laceración de la piel (rotura del cordón)

0 NA 0 NA NA NA

Linfoadenopatía 0 NA 0 NA 0 NA Prurito (mano/dedo) 0 NA 0 NA 0 NA Ampolla de sangre 0 NA 0 NA 0 NA Pacientes con ≥ 1EA 9 (75) 3 (20) 1 (7) * mediana de días ± DE = días que tarda en resolverse el EA 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales Edad avanzada No es necesario realizar ningún ajuste de dosis, debido a la ausencia de exposición sistémica cuantificable de Xiapex. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. Insuficiencia hepática No es necesario realizar ningún ajuste de dosis, debido a la ausencia de exposición sistémica cuantificable. Insuficiencia renal No es necesario realizar ningún ajuste de dosis, debido a la ausencia de exposición sistémica cuantificable. Población pediátrica Xiapex no debe utilizarse en la población pediátrica de 0-18 años para el tratamiento de la contractura de Dupuytren. Embarazo y fertilidad No hay datos clínicos sobre exposición a Xiapex en embarazos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad, embarazo o desarrollo embrionario/fetal. No se han realizado estudios sobre el parto o el desarrollo posnatal en animales, ya que los estudios de farmacocinética humana muestran que los niveles de Xiapex no son cuantificables en la circulación sistémica tras una inyección en un cuerda de Dupuytren. Los pacientes desarrollan anticuerpos frente al medicamento tras la administración repetida, no pudiéndose excluir una reacción cruzada entre dichos anticuerpos y las MMP endógenas que intervienen en el embarazo y en el parto. No se conoce el riesgo potencial para los seres humanos en el parto y el desarrollo posnatal. Por tanto, no se recomienda utilizar Xiapex durante el embarazo, debiendo posponerse el tratamiento hasta después del embarazo. Lactancia


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No se prevén efectos en niños/recién nacidos lactantes, puesto que la exposición sistémica a Xiapex en madres en período de lactancia es insignificante. Xiapex puede ser utilizado durante la lactancia. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Interacciones: Debido a la ausencia de exposición sistémica cuantificable, no se han realizado estudios convencionales de interacción de Xiapex con otros medicamentos. Aunque no hay indicios clínicos de una interacción entre tetraciclinas, antibióticos antraciclínicos/antraquinolónicos, derivados de antraquinonas y Xiapex, estos derivados, a concentraciones farmacológicamente relevantes, han demostrado inhibir in vitro la degradación del colágeno mediada por las metaloproteinasas de la matriz. Por tanto, no se recomienda utilizar Xiapex en pacientes que hayan sido tratados con antibióticos tetraciclínicos (por ejemplo, doxiciclina) en los 14 días previos a recibir una inyección de Xiapex.

8. AREA ECONÓMICA 8.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Colagenasa de clostridium

hystolyticum (Xiapex®)

Fasciectomia (cirugía)

Precio unitario (PVL -7,5%+IVA) 696,8 € Posología 1 inyección/cuerda hasta un máximo

de 3 inyecciones/cuerda (separada cada inyección un mínimo de 30 días)

Coste día 696,8 € 2.250* € Coste tratamiento/ año/ paciente

media de 1,5 inyecciones (1,5 viales)

1 inyección 2 inyecciones 3 inyecciones

1.045 €

696 €

1.392 € 2.090 €

2.250 €

Coste incremental de CCH respecto terapia de referencia

media de 1,5 inyecciones

1 inyección 2 inyecciones 3 inyecciones

- 1.205 €

- 1.553 € - 858 € - 160 €

--------

* los costes de fasciectomía están estimados según el estudio publicado: M. de Salas-Cansado, M. B. Ruiz-Antorán, E. Ramirez, F. Abad Santos. Healthcare resources utilization and associated costs with surgical treatment of Dupuytren´s disease in Spain.

8.2.Coste eficacia incremental estudios publicados Se trata de un estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo a través de la revisión de Historias Clínicas en 3 centros hospitalarios de la CCAA de Madrid (Hospital de Puerto del Hierro, Hospital de la Paz y Hospital de la Princesa) con el objetivo de analizar los recursos sanitarios y costes derivados de la fasciectomía en pacientes con contractura de Dupuytren. Se recogieron los datos de 123 pacientes

M. de Salas-Cansado, M. B. Ruiz-Antorán, E. Ramirez, F. Abad Santos. Healthcare resources utilization and associated costs with surgical treatment of Dupuytren´s disease in Spain.


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intervenidos de fasciectomía desde 2007-2009. La media de los costes estimados se refleja en la tabla:

8.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. El número de pacientes actualmente candidatos a recibir este tratamiento es de 3 pacientes, con un incidencia anual de 15 pacientes/año. Si se administra CCH a 15 pacientes con una media de 1,5 inyecciones en lugar la cirugía el ahorro anual sería de 18.075 € por año.

Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste incremental anual respecto terapia estándar (cirugía) Nº actual de pacientes Coste incremental por paciente/

año Coste incremental por 15

pacientes /año 15 - 1.205 € -18.075 €

Coste estimado con una media de 1,5 inyecciones / paciente Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste incremental anual en el capitulo II (si no tenemos en cuenta los costes de cirugía) Nº actual de pacientes Coste incremental por paciente/

año Coste incremental por 15

pacientes /año 15 +1.045 € +15.675 €

Coste estimado con una media de 1,5 inyecciones / paciente 9.- AREA DE CONCLUSIONES. 9.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. EFICACIA:

• CCH ha demostrado en los dos ensayos pivotales (CORD I y CORD II) reducir la contractura hasta 5º o menos (normal 0º) en un 64% y un 44% respectivamente vs un 6,8% y 4,8% con placebo.

• Las articulaciones metacarpofalángicas y con una gravedad baja de la contractura basal respondieron a la inyección de CCH mejor que las articulaciones interfalángicas proximales y con una gravedad alta de la contractura basal.

• El número máximo de inyecciones permitidas por cuerda para obtener objetivo primario fue de 3 inyecciones, con una media de 1,5 inyecciones (CORD II). La media de tiempo para conseguir la respuesta primaria es de 57 días.

• En los ensayos pivotales no hubo recurrencia de ninguna articulación tratada con éxito (periodo de seguimiento 3 meses CORD I y 12 meses CORD II); pero según NHS la tasa de recurrencia con CCH a los 3 años es aproximadamente del 35% y de un 12-39% en fasciectomía y un 50-58% con fasciotomía, tras una media de seguimiento de 5-7 años. No hay disponibles los datos de recurrencia a largo plazo con CCH.


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• No existe ningún estudio comparativo de CCH frente a la terapia estándar (cirugía).

SEGURIDAD:

• El uso de CCH ha demostrado ser un fármaco seguro a corto plazo. Los EA más frecuentes fueron reacciones locales en el lugar de la inyección, presentándose en el 96% de los pacientes, remitiendo generalmente en un plazo de 1-2 semanas después de la inyección. Sin embargo, los EECC han tenido una duración máxima de 1 año, por lo que harán falta más estudios para ver la seguridad a largo plazo. Otros EA registrados en los EECC fueron edema periférico (76%), contusión (51%), dolor en el lugar de inyección (39%), hemorragia en el lugar de la inyección (35%), dolor en la extremidad (33%). La rotura de tendón se registró en un 0.1%.

• Aproximadamente el 20% de los pacientes intervenidos de fasciectomía y fasciotomía experimentó un acontecimiento adverso. Los principales EA registrados fueron: lesión del nervio, neuropraxia (bloqueo de la trasmisión del impulso nervioso), lesión arterial, infección, hematoma, síndrome del dolor regional complejo y complicaciones de la piel.

CONVENIENCIA:

• CCH es un fármaco de uso intralesional cuya administración debe realizarla un médico adecuadamente entrenado en la correcta administración del medicamento, y con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Dupuytren.

• La fasciectomía o fasciotmía son intervenciones quirúrgicas, que requieren ingreso hospitalario.

COSTE:

• El coste anual de CCH es de 1.045€ con una media de 1,5 inyecciones (de 696€ con 1 inyección, 1.392€ con 2 inyecciones y de 2.090€ con 3 inyecciones), comparado con es coste de una fasciectomía que está estimado en 2.250€.

9.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Se propone incluir Colagenasa Clostridium de Hystoliticum con recomendaciones específicas (CRITERIO D-1) para el tratamiento de Enfermedad Dupuytren en pacientes con enfermedad de Dupuytren moderada (MCP 30-60º o IFP < 30º), afectos con una sola cuerda, con un máximo de 3 inyecciones por cuerda. 9.- BIBLIOGRAFÍA.

1. Ficha técnica de Ficha técnica de Xiapex®: //www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002048/human_med_001423.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&jsenabled=true.

2. Up to date: Treatment of Dupuytren,s contracture 3. Hurst LC, Badalamente MA, Hentz VR, Hotchkiss R, Kaplan FTD, Meals RD et

al. Injectable 4. Gilpin D, Coleman S, Hall S, Houston A, Karrasch J, Kones N. Colagenasa de

Clostridium Histolyticum inyectable: un nuevo tratamiento no quirúrgico para la enfermedad de Dupuytren. 2010. JHS (35): 1-13.


22

5. Badalamente MA, Hurst LC. Efficacy and safety of injectable mixed collagenase subtypes in the treatment of Dupuytren`s contracture. J hand surg am. 2007; 32(6): 767-74.

6. Guide on Dupuytren’s: The British Society for Surgery of the Hand (BSSH) http://www.bssh.ac.uk/education/guidelines/dd_guidelines.pdf

7. Thomas A, Bayat A. The emerging role of Clostridium Histolyticum collagenase in the treatment of Dupuytren disease.Terapeutics and clinical risk management 2010; 6: 557-72.

8. Crean et al. The efficacy and safety of fasciectomy and fasciotomy for Dupuytren,s contracture in European patients: a structured review of published studies. JHS 2011 0 (00) 1:12

9. Watt et al. Collagenase injection as nonsurgical treatment of Dupuytren's disease: 8-year follow-up. J Hand Surg Am. 2010 Apr;35(4):534-9

10. NICE http://guidance.nice.org.uk/IP/831 11. Scottish Medicines Consortium

http://www.scottishmedicines.org.uk/SMC_Advice/Advice/715_11_collagenase_clostridium_histolyticumXiapex/collagenase_clostridium_histolyticum_Xiapex

12. M. de Salas-Cansado, M. B. Ruiz-Antorán, E. Ramirez, F. Abad Santos. Healthcare resources utilization and associated costs with surgical treatment of Dupuytren´s disease in Spain.

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