Inflammation de l’intestin du prématuré les biomarqueurs...

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Inflammation de l’intestin du prématuré : les biomarqueurs fécaux

Nathalie Kapel, Florence Campeotto

Laboratoire de Coprologie, GH Pitié-Salpêtrière, Paris

Service des Explorations Fonctionnelles Digestives, Hôpital Necker, Paris

EA4065 « Ecosystème Intestinal, Probiotiques, Antibiotiques », Faculté de Pharmacie,

Paris

Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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Stade Ia

Signes généraux : léthargie, bradycardies, apnées, instabilité thermique

Signes digestifs : résidus, vomissements, distension abdominale

ASP : normal ou simple dilatation des anses

Stade Ib Signes généraux : idem au stade Ia

Signes digestifs : idem + rectorragies

ASP: idem Ia

Stade IIa

Signes généraux : idem Ib

Signes digestifs : idem Ib + absence de bruits intestinaux

ASP: distension des anses, iléus, pneumatose

Stade IIb Signes généraux : idem + acidose et thrombopénie modérée

Signes digestifs : distension abdominale marquée, paroi inflammatoire

ASP: idem IIa + pneumatose portale

Stade IIIa Signes généraux : idem IIb + Choc, apnées-bradycardies sévères, acidose

mixte sévère, CIVD

Signes digestifs : idem IIb + signes de péritonite, distension abdominale

majeure ASP: idem IIb + ascite

Stade IIIb Signes généraux : idem IIIa

Signes digestifs : idem IIIa

ASP: idem IIb + Pneumopéritoine

Signes cliniques, radiologiques et biologiques des ECUN (Bell 1978)

CRP : sensible mais peu spécifique (notamment stades précoces), SAA

PAF : résultats encourageants mais uniquement des études cliniques préliminaires

avec une méthode peu accessible Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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= une réponse inflammatoire dérégulée de l'intestin du nouveau-né à des

bactéries luminales

Physiopathologie de l’entérocolite ulcéro-nécrosante

Prématurité

Motilité et

digestion

Immaturité intestinale

Régulation

circulatoire

Fonction

de barrière

Réponse

immunitaire

Hypoxie

Ischémie

Colonisation

bactérienne

anormale

Alimentation entérale

ECUN


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les IgA sécrétoires: marqueurs de la réponse immunitaire muqueuse

Structure des IgAs

- 2 monomères d’IgA

- Pièce J

- Composant Sécrétoire (= reliquat du récepteur polyIg)

Plasmocytes muqueux

-IgA : 80% (IgA1: grêle +++; IgA2: colon +++ avec résistance aux protéases)

-IgM : 15%

-IgG : 5%


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Supplémentation par Bifidobacterium lactis Bb12 chez les prématurés

(Mohan et al., 2008) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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Composés cationiques antibactériens = barrière peptidique

Réponse à des

stimuli bactériens

ou cholinergiques

(D’après N. Cerf-Bensussan, Inserm U793) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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J8

Milieu E : addition sels

Système immunitaire muqueux naïf et immature

Hyperperméabilité intestinale

MAIS infections rares

Rôle probable de la

réponse immunitaire innée

Activité antimicrobienne chez le nourrisson

(Kai-Larsen et al., 2007)

Strepto B

le méconium et les selles contiennent certains peptides antibactériens

(LL-37, HD-5, lysozyme and HNPs….)

H : Induction par alimentation (lactose/galactose) et butyrate + microbiote Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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HBD2 mesurable chez les nouveau-nés avec valeurs élevées comparativement aux

enfants et adultes (Kapel et al., 2009; Langhorst et al., 2007)

il existe un processus actif précoce induisant la sécrétion d’HBD2 qui pourrait être le

reflet de la stimulation de la fonction de barrière liée à la mise en place du microbiote

intestinal et/ou à la présence d’Ag d’origine alimentaire

Intérêt potentiel au cours des ECUN (Campeotto et al., 2010) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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(Jenke et al., 2012)

HBD2 12-72h avant l’apparition

des signes cliniques d’ECUN

HBD2 à l’apparition des signes

cliniques d’ECUN, stade 2

• précoce d’HBD2 au cours des ECUN modérées

réponse immunitaire innée adaptée

Biomarqueur précoce ? MAIS PAS DE REPONSE CHEZ LES ECUN SEVERES

Marqueur de bon pronostic ?

Mécanisme : expression dépendante de la voie TLR4 (LPS) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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Calprotectine • Glycoprotéine de 36 kDa (Famille de protéines S-100)

• Protéine de liaison au Ca2+ et au Zn2+

changements conformationnels

résistance vis-à-vis de la protéolyse intestinale

• Protéine majeure du cytosol des PNN Activité antimicrobienne/antifongique par chélation du Zn2+

Régulation des réponses immuno-inflammatoires muqueuses

par inhibition des métalloprotéases Zn2+-dépendantes

Activité pro-apoptotique

- secrétée lors de l’activation des PNN et macrophages

- libérée par apoptose ou par nécrose

(Striz et al., 2004, Ton et al., 2000; Van Rheenen et al., 2010)

marqueur de diagnostic de l’inflammation intestinale

chez l’adulte et l’enfant


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Marqueur de l’inflammation intestinale

(Tibble et al., 2000)

concentration proportionnelle à la migration des PNN vers la lumière

intestinale

Corrélation entre le dosage de la calprotectine et la 111In-scintigraphie

chez 22 patients atteints de MC (35 déterminations) r = 0,80, p<0,001 avec mesure de débit de calprotectine sur 96h

r = 0,70, p<0,001 avec mesure de la calprotectine sur un échantillon Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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Calprotectine en pédiatrie

(Rugtveit et al., 2002).

Calprotectine fécale

chez 115 enfants sains

Concentrations élevées avec

variations inter-individuelles +++

durant les premières

semaines de vie

Hypothèse :

-hyperperméabilité intestinale

-Réponse à l’implantation du microbiote

-Réponse à la mise en place de l’alimentation

(Recueil sur couche : variation < 30%)


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La calprotectine fécale chez le nouveau-né

Nouveau-nés à terme et prématurés:

Taux élevés avec variations inter-individuelles +++

• dès la naissance dans le méconium: 145 µg/g ±78 (Laforgia et al, 2003)

• au cours du 1er mois de vie (Nissen et al, 2004; Campeotto et al, 2004; Josefsson et al, 2007)

et similaires à ceux des enfants porteurs de MICI

• pas de corrélation entre le sexe, l'âge gestationnel, le poids de naissance, le

mode d’alimentation

Médianes de la calprotectine:

11 prématurés (AG 31SA): 150µ/g (81-221)

16 nouveau-nés à terme: 235µg/g (172-2880)

21 enfants sains âgés (7 ans): 17µg/g (7-41)

18 enfants atteints de MICI (14 ans): 237µg/g

(40-8575)

(Nissen et al, JPGN, 2004) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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(Campeotto et al., 2007)


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(Yang et al., 2008; Rougé et al., 2010)

47 NNés prématurés (29♂, 18♀)

AG: 29 SA (IQ : 27-29 SA)

PN: 1100 g (IQ : 880-1320g)

14 NNés prématurés (29♂, 18♀)

AG: 26,6 ± 2,1 SA

PN: 982 ± 289 g

• calprotectine fécale lors de l’apparition de signes d’entéropathie

Calprotectine > 350 µg/g : signe de gravité (NEC-like symptoms)

• La calprotectine est corrélée positivement avec la nécessité d’un arrêt

alimentaire (p < 0,001)

Seuil de risque : 200 µg/g


Suivi de la souffrance digestive chez le nourrisson

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(Baldassarre et al., 2010)

Conclusion :

• La calprotectine fécale est augmentée chez

les nourrissons ayant des rectorragies avec

une colite liée à une APLV

• Efficacité d’un hydrolysat extensif de

caséine + Lactobacillus GG

comparativement à l’hydrolysat seul

(n = 30) (n = 32)


La calprotectine fécale chez le prématuré avec pathologie intestinale grave

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Augmentation du taux de calprotectine fécale chez des prématurés avec pathologie

digestive sévère

7 prématurés (ECUN, perforation digestive) taux > 2000 µg/g

(Josefsson et al. , 2007) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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Calprotectine en Néonatologie : un marqueur de souffrance intestinale ?

126 nouveau-nés prématurés (75 ♂, 51♀) : 312 échantillons

Age gestationnel : 33 SA (25,7-35) ; poids de naissance: 1760 g (730-2750)

Témoins

sains

Entéropathie ECUN

Calprotectine

(µg/g)

1000

4000

2000

3000

0

5000

(Campeotto et al., 2009; Kapel et al. 2010)

ECUN

vs

Entéropathie ASC : 0,89

636 µg/g (Sn=0,72 ; Sp=0,95)

2000 µg/g :

Sn=0,3 ; Sp=1,00

Témoins

vs

atteinte digestive ASC : 0,79

363 µg/g (Se=0,65 ; Sp=0,82)


PHRC 2012 « CALPROPREMA »

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Objectif principal : Etablir un score précoce et rapide de dépistage de

l’entéropathie du prématuré (< 33 SA), objectivée par un arrêt alimentaire

supérieur à 48h, intégrant des paramètres cliniques, biologiques (CRP,

procalcitonine, calprotectine) et radiologique (ASP).

Méthodologie : Etude de cohorte multicentrique prospective incluant des

nouveau-nés prématurés nés à < 33 semaines d’aménorrhée Etude multicentrique : 1. Hôpital Necker (Dr JF Magny, Pr A. Lapillonne)

2. Hôpital Trousseau (Pr D Mitanchez)

3. Hôpital de Poissy (Pr P Boileau)

Suivi de 125 nouveau-nés dans 3 centres Suivi hebdomadaire des données cliniques et biologiques (radiologiques) jusqu’à

la sortie de l’hôpital

naissance sortie Entéropathie/ECUN

Critère de jugement : décision d’un arrêt de l’alimentation entérale pendant

une période > 48h Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014

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Score Calpropréma : résultats en 2015


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