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HISTORIQUE VLEP
Premières valeurs contraignantes
> Benzène (décret du 9/11/73)
> Amiante (décret du 17/08/77)
> Chlorure de vinyle (décret du 12/03/80)
Liste de valeurs indicatives à partir de 1981
> CSRPP décision du 4/07/80
> Groupe scientifique, substances non
cancérogènes
> Quatre circulaires, 109 substances
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IBE : historique en
France
GSSAT : Valeurs-guides pour
une quarantaine de
substances, milieu des
années 90
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HISTORIQUE
Deuxième époque
> Mise en place par la DGT
> groupe d’experts (santé, métrologie)
Troisième époque
> AFSSET (1er CES VLEP) puis ANSES
(2ème CES)
> Groupes d’experts (santé, métrologie, IBE)
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Missions du CES-VLEP
Pour chaque substance inscrite au
programme de travail, élaborer des
recommandations sous forme de rapports
avec plusieurs aspects à traiter:
> Évaluation des effets sanitaires des agents
chimiques dans l'atmosphère des lieux de travail
> Evaluation des Indicateurs Biologiques
d’Exposition et de la pertinence d’une valeur limite
Biologique
> Évaluation des méthodes de mesure existantes et
leur adéquation au milieu professionnel
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Les étapes d’une VLEP (DGT, Afsset, ANSES)
Évaluation scientifique (évaluation de risque) > Elaboration d’un rapport
> Détermination de la VLEP (8h), VLCT, méthode d’analyse, IBE, Mention peau
Evaluation administrative (gestion de risque) > Proposition de valeur par l’administration
> Discussion par les partenaires sociaux
> Décision de l’administration • De la (ou des) valeur(s) retenue(s)
• Du caractère contraignant ou non
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Elaboration des IBE françaises : méthodologie
Groupe de travail « indicateurs biologiques d’exposition » - GT IBE
> Experts pluridisciplinaires : médecins du travail, chimistes,
modélisateurs…
Comité d’Experts Spécialisés « valeurs limites d’exposition à des agents
chimiques en milieu professionnel » - CES VLEP
> Recommandations pour le suivi de certains IBE
> Construction et recommandations de valeurs biologiques
Expertise : avec la littérature scientifique existante
> Sélection des IBE pertinents pour le suivi en milieu professionnel
(routine)
> Proposition de valeurs biologiques (nature et niveau)
• Valeurs limites biologiques VLB ; Valeurs biologiques de référence
VBR
> Modalités de prélèvement
> Éléments pouvant interférer dans l’interprétation des résultats
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Exposition et surveillance
Exposition Sujet exposé
Atmosphérique
générale Individuelle
Surfacique
Frottis
Dose externe
Monitoring biologique
Dose interne
prédisposition Effet
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Indicateurs biologiques d’exposition
Valeurs limites biologiques (VLB)
> Déterminées au mieux à partir d’une relation avec un effet
jugé critique
> A défaut, à partir de la concentration moyenne
correspondant à une exposition à la VLEP-8h
Valeurs biologiques de référence (VBR)
> Déterminées en population générale ou témoins non
professionnellement exposés
> Caractéristiques proches de la population française
> Pas considérée comme protectrice de l’apparition d’effets
sanitaires
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Les VLB : substances à seuil
Mesure d’effet
(marqueur d’effet/diagnostic)
Mesure d’exposition
Concentrations atmo Concentrations IBE
Prélèvements individuels (8 h) Prélèvements sur matrice
bio (ex FP)
Régressions linéaires
ou logarithmiques
Etudes de terrain publiées
Au mieux VLB basée sur un effet sanitaire
(niveau d’un IBE sans effet sanitaire)
Sinon VLB basée sur une exposition à la VLEP-8h
(études de terrain, modélisation)
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Etude de la relation concentration interne – concentration atmosphérique
Modèle PBPK publié
Anses : logiciel de
modélisation mathématique
et simulation numérique
Reprendre paramètres de la
publication
Adapter à une exposition à la
VLEP-8 heures
Calculer des concentrations
urinaires de BAA en fin de
poste
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Substances à seuil d’effet : 2-butoxyéthanol
Etude de la relation concentration interne – concentration atmosphérique
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Equations reliant les concentrations urinaires de styrène (μg.L-1) à
l’exposition à la concentration atmosphérique
> [STYRu] (μg.L-1) = 0,267 [STYRa] (mg.m-3) - 4,5 (r = 0,83) 22
> [STYRu] (μg.L-1) = 0,56 [STYRa] (ppm) + 32 (r = 0,24) 46
> [STYRu] (nmol.L-1) = 0,29 [STYRa] (μmol.L-1) + 129,17 (r = 0,88) 42
Régressions linéaires ou logarithmiques
Substances à seuil d’effet : Styrène
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Pour les substances cancérogènes
Pas de seuil pour la toxicité (il suffit d’une molécule!)
> VLB basées sur un niveau de risque
• 3 concentrations d’IBE : 3 excès risques de cancer (10-4, 10-5 et
10-6)
• Mais peu de données (associant études épidémiologiques +
dosages d’IBE) le permettent
En l’absence de ces informations
> VLB pragmatiques
• Basées sur un effet autre que le cancer ou une exposition à la
VLEP-8h
• Pas d’objectif de protection mais de réduction des expositions
Les VLB : substance sans seuil
Substances sans seuil d’effet
Etude de la relation concentration interne – effet sanitaire
> Elaboration des VLB
> Excès de risque individuel (ERI)
• ERI = concentration (IBE, atmosphérique…) x ERU
• 3 ERI : 10-4, 10-5 et 10-6
> 3 concentrations d’IBE
• 1ère concentration : 10-4/ERU
• 2ème concentration : 10-5/ERU
• 3ème concentration : 10-6/ERU
« VLB basée sur des niveaux de risque »
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Valeur pragmatique
Effet critique : toxicité tubulaire
> Protéine transporteuse de rétinol (RBP) et béta-2-
microglobuline (B2M)
> Concentration critique RBP ou B2M : 300 μg/g créat.
(95ème percentile de la distribution dans la population
étudiée)
Concentrations urinaires de cadmium (benchmark-dose) <=>
5% de prévalence des concentrations anormales de B2M ou
RBP
> 2 études de cohorte de travailleurs
> Cohorte 1 : BMDL = 5 μg/g cr (non fumeurs)
> Cohorte 2 : BMDL = 3 μg/g cr (> 60 ans)
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Substances sans seuil d’effet : cadmium
Valeur biologique de référence
Les calculs des concentrations d’AAVal
> Sur une étude chez le rat retenue pour construire la VLEP,
> Sur des concentrations atmosphériques d’acrylamide.
> Ces deux méthodes ne sont pas suffisamment robustes pour
prédire avec certitude des concentrations d’adduits de l’acrylamide
à l’hémoglobine associées à trois ERI (10-4, 10-5 et 10-6).
Valeur pragmatique sur effets neurotoxiques
> Pas de données suffisamment robustes pour fournir une relation
entre la neurotoxicité et les adduits
Valeurs biologiques de référence :
> Non-fumeurs : 85 pmol.g-1 gb
> Fumeurs : 285 pmol.g-1 gb
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Substances sans seuil d’effet : acrylamide
Valeurs limites biologiques (VLB) disponibles
en France
Une seule valeur limite biologique réglementaire et contraignante dans le
dispositif règlementaire actuel français : la plombémie
> Depuis le 1/01/2012 : laboratoires accrédités par le Cofrac (NF EN
ISO 15189)
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Les IBE finalisés
2-butoxyéthanol disponible
acétate de 2-butoxyéthyle disponible
IBE Toluène disponible
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2-Butoxyéthanol (2010)
2-Butoxyéthanol et son acétate
> VLB : une concentration maximale d'acide 2-butoxyacétique
urinaire après hydrolyse de 100 mg.g-1 de créatinine
> cette valeur correspond à la concentration attendue pour une
exposition à la VLEP-8h en tenant compte de l'absorption par voie
pulmonaire et cutanée (des vapeurs).
> Valeur biologique de référence (population professionnellement
non exposée) : 0,05 mg.g-1 de créatinine pour l'acide 2-
butoxyacétique urinaire après hydrolyse.
Existence de méthodes de mesure pour le dosage de l'acide 2-
butoxyacétique dans les urines après hydrolyse.
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Toluène (2011)
Valeur limite biologique (VLB) :
> 20 μg.L-1 pour le toluène sanguin (prélèvements en fin de
semaine et début de poste pour évaluer l'exposition de la
semaine de travail) ;
> 30 μg.L-1 pour le toluène urinaire (prélèvements en fin de journée
pour évaluer l'exposition de la journée de travail) ;
> 300 μg.g-1 de créatinine pour l'o-crésol urinaire (prélèvements en
fin de semaine et fin de poste pour évaluer l'exposition de la
semaine de travail).
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Toluène (2011)
Valeur biologique de référence (VBR) :
> 1 μg.L-1 pour le toluène sanguin pour la population non
professionnellement exposée (prélèvements en fin de semaine et
début de poste pour évaluer l'exposition de la semaine de travail) ;
> 0,4 μg.L-1 pour le toluène urinaire pour la population non
professionnellement exposée (prélèvements en fin de journée pour
évaluer l'exposition de la journée de travail) ;
> une valeur de 50 μg.g-1 de créatinine pour l'o-crésol urinaire pour
les non fumeurs et une valeur de 250 μg.g-1 de créatinine pour les
fumeurs pour la population non professionnellement exposée
(prélèvements en fin de semaine et fin de poste pour évaluer
l'exposition de la semaine de travail).
Existence de méthodes de mesure validées pour le dosage des 3
biomarqueurs proposés ici.
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Quels besoins, quelles perspectives?
Augmenter le rythme des propositions des IBE à partir des travaux du
CES VLEP de l’Anses
> En travaillant en harmonisation avec les autres instances
internationales et en mutualisant les connaissances
Favoriser les enquêtes nationales de biosurveillance pour permettre
l’élaboration de valeurs biologiques de référence
Améliorer l’évaluation des expositions lors des enquêtes
épidémiologiques
Mener une réflexion sur l’intérêt de l’élaboration des IBE pour les
expositions multiples ou à des mélanges
Réfléchir sur une base de données centralisée des résultats de
biométrologie professionnelle
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