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Indice Biologique d’Exposition professionnelle Critères et méthode de détermination en France 1

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Indice Biologique d’Exposition

professionnelle

Critères et méthode de détermination en France

1

HISTORIQUE VLEP

Premières valeurs contraignantes

> Benzène (décret du 9/11/73)

> Amiante (décret du 17/08/77)

> Chlorure de vinyle (décret du 12/03/80)

Liste de valeurs indicatives à partir de 1981

> CSRPP décision du 4/07/80

> Groupe scientifique, substances non

cancérogènes

> Quatre circulaires, 109 substances

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IBE : historique en

France

GSSAT : Valeurs-guides pour

une quarantaine de

substances, milieu des

années 90

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HISTORIQUE

Deuxième époque

> Mise en place par la DGT

> groupe d’experts (santé, métrologie)

Troisième époque

> AFSSET (1er CES VLEP) puis ANSES

(2ème CES)

> Groupes d’experts (santé, métrologie, IBE)

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Missions du CES-VLEP

Pour chaque substance inscrite au

programme de travail, élaborer des

recommandations sous forme de rapports

avec plusieurs aspects à traiter:

> Évaluation des effets sanitaires des agents

chimiques dans l'atmosphère des lieux de travail

> Evaluation des Indicateurs Biologiques

d’Exposition et de la pertinence d’une valeur limite

Biologique

> Évaluation des méthodes de mesure existantes et

leur adéquation au milieu professionnel

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Les étapes d’une VLEP (DGT, Afsset, ANSES)

Évaluation scientifique (évaluation de risque) > Elaboration d’un rapport

> Détermination de la VLEP (8h), VLCT, méthode d’analyse, IBE, Mention peau

Evaluation administrative (gestion de risque) > Proposition de valeur par l’administration

> Discussion par les partenaires sociaux

> Décision de l’administration • De la (ou des) valeur(s) retenue(s)

• Du caractère contraignant ou non

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Elaboration des IBE françaises : méthodologie

Groupe de travail « indicateurs biologiques d’exposition » - GT IBE

> Experts pluridisciplinaires : médecins du travail, chimistes,

modélisateurs…

Comité d’Experts Spécialisés « valeurs limites d’exposition à des agents

chimiques en milieu professionnel » - CES VLEP

> Recommandations pour le suivi de certains IBE

> Construction et recommandations de valeurs biologiques

Expertise : avec la littérature scientifique existante

> Sélection des IBE pertinents pour le suivi en milieu professionnel

(routine)

> Proposition de valeurs biologiques (nature et niveau)

• Valeurs limites biologiques VLB ; Valeurs biologiques de référence

VBR

> Modalités de prélèvement

> Éléments pouvant interférer dans l’interprétation des résultats

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Exposition et surveillance

Exposition Sujet exposé

Atmosphérique

générale Individuelle

Surfacique

Frottis

Dose externe

Monitoring biologique

Dose interne

prédisposition Effet

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Indicateurs biologiques d’exposition

Valeurs limites biologiques (VLB)

> Déterminées au mieux à partir d’une relation avec un effet

jugé critique

> A défaut, à partir de la concentration moyenne

correspondant à une exposition à la VLEP-8h

Valeurs biologiques de référence (VBR)

> Déterminées en population générale ou témoins non

professionnellement exposés

> Caractéristiques proches de la population française

> Pas considérée comme protectrice de l’apparition d’effets

sanitaires

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Les VLB : substances à seuil

Mesure d’effet

(marqueur d’effet/diagnostic)

Mesure d’exposition

Concentrations atmo Concentrations IBE

Prélèvements individuels (8 h) Prélèvements sur matrice

bio (ex FP)

Régressions linéaires

ou logarithmiques

Etudes de terrain publiées

Au mieux VLB basée sur un effet sanitaire

(niveau d’un IBE sans effet sanitaire)

Sinon VLB basée sur une exposition à la VLEP-8h

(études de terrain, modélisation)

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Etude de la relation concentration interne – concentration atmosphérique

Modèle PBPK publié

Anses : logiciel de

modélisation mathématique

et simulation numérique

Reprendre paramètres de la

publication

Adapter à une exposition à la

VLEP-8 heures

Calculer des concentrations

urinaires de BAA en fin de

poste

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Substances à seuil d’effet : 2-butoxyéthanol

Etude de la relation concentration interne – concentration atmosphérique

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Equations reliant les concentrations urinaires de styrène (μg.L-1) à

l’exposition à la concentration atmosphérique

> [STYRu] (μg.L-1) = 0,267 [STYRa] (mg.m-3) - 4,5 (r = 0,83) 22

> [STYRu] (μg.L-1) = 0,56 [STYRa] (ppm) + 32 (r = 0,24) 46

> [STYRu] (nmol.L-1) = 0,29 [STYRa] (μmol.L-1) + 129,17 (r = 0,88) 42

Régressions linéaires ou logarithmiques

Substances à seuil d’effet : Styrène

1

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Pour les substances cancérogènes

Pas de seuil pour la toxicité (il suffit d’une molécule!)

> VLB basées sur un niveau de risque

• 3 concentrations d’IBE : 3 excès risques de cancer (10-4, 10-5 et

10-6)

• Mais peu de données (associant études épidémiologiques +

dosages d’IBE) le permettent

En l’absence de ces informations

> VLB pragmatiques

• Basées sur un effet autre que le cancer ou une exposition à la

VLEP-8h

• Pas d’objectif de protection mais de réduction des expositions

Les VLB : substance sans seuil

Substances sans seuil d’effet

Etude de la relation concentration interne – effet sanitaire

> Elaboration des VLB

> Excès de risque individuel (ERI)

• ERI = concentration (IBE, atmosphérique…) x ERU

• 3 ERI : 10-4, 10-5 et 10-6

> 3 concentrations d’IBE

• 1ère concentration : 10-4/ERU

• 2ème concentration : 10-5/ERU

• 3ème concentration : 10-6/ERU

« VLB basée sur des niveaux de risque »

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Valeur pragmatique

Effet critique : toxicité tubulaire

> Protéine transporteuse de rétinol (RBP) et béta-2-

microglobuline (B2M)

> Concentration critique RBP ou B2M : 300 μg/g créat.

(95ème percentile de la distribution dans la population

étudiée)

Concentrations urinaires de cadmium (benchmark-dose) <=>

5% de prévalence des concentrations anormales de B2M ou

RBP

> 2 études de cohorte de travailleurs

> Cohorte 1 : BMDL = 5 μg/g cr (non fumeurs)

> Cohorte 2 : BMDL = 3 μg/g cr (> 60 ans)

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Substances sans seuil d’effet : cadmium

Valeur biologique de référence

Les calculs des concentrations d’AAVal

> Sur une étude chez le rat retenue pour construire la VLEP,

> Sur des concentrations atmosphériques d’acrylamide.

> Ces deux méthodes ne sont pas suffisamment robustes pour

prédire avec certitude des concentrations d’adduits de l’acrylamide

à l’hémoglobine associées à trois ERI (10-4, 10-5 et 10-6).

Valeur pragmatique sur effets neurotoxiques

> Pas de données suffisamment robustes pour fournir une relation

entre la neurotoxicité et les adduits

Valeurs biologiques de référence :

> Non-fumeurs : 85 pmol.g-1 gb

> Fumeurs : 285 pmol.g-1 gb

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Substances sans seuil d’effet : acrylamide

Valeurs limites biologiques (VLB) disponibles

en France

Une seule valeur limite biologique réglementaire et contraignante dans le

dispositif règlementaire actuel français : la plombémie

> Depuis le 1/01/2012 : laboratoires accrédités par le Cofrac (NF EN

ISO 15189)

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Les IBE finalisés

2-butoxyéthanol disponible

acétate de 2-butoxyéthyle disponible

IBE Toluène disponible

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2-Butoxyéthanol (2010)

2-Butoxyéthanol et son acétate

> VLB : une concentration maximale d'acide 2-butoxyacétique

urinaire après hydrolyse de 100 mg.g-1 de créatinine

> cette valeur correspond à la concentration attendue pour une

exposition à la VLEP-8h en tenant compte de l'absorption par voie

pulmonaire et cutanée (des vapeurs).

> Valeur biologique de référence (population professionnellement

non exposée) : 0,05 mg.g-1 de créatinine pour l'acide 2-

butoxyacétique urinaire après hydrolyse.

Existence de méthodes de mesure pour le dosage de l'acide 2-

butoxyacétique dans les urines après hydrolyse.

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Toluène (2011)

Valeur limite biologique (VLB) :

> 20 μg.L-1 pour le toluène sanguin (prélèvements en fin de

semaine et début de poste pour évaluer l'exposition de la

semaine de travail) ;

> 30 μg.L-1 pour le toluène urinaire (prélèvements en fin de journée

pour évaluer l'exposition de la journée de travail) ;

> 300 μg.g-1 de créatinine pour l'o-crésol urinaire (prélèvements en

fin de semaine et fin de poste pour évaluer l'exposition de la

semaine de travail).

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Toluène (2011)

Valeur biologique de référence (VBR) :

> 1 μg.L-1 pour le toluène sanguin pour la population non

professionnellement exposée (prélèvements en fin de semaine et

début de poste pour évaluer l'exposition de la semaine de travail) ;

> 0,4 μg.L-1 pour le toluène urinaire pour la population non

professionnellement exposée (prélèvements en fin de journée pour

évaluer l'exposition de la journée de travail) ;

> une valeur de 50 μg.g-1 de créatinine pour l'o-crésol urinaire pour

les non fumeurs et une valeur de 250 μg.g-1 de créatinine pour les

fumeurs pour la population non professionnellement exposée

(prélèvements en fin de semaine et fin de poste pour évaluer

l'exposition de la semaine de travail).

Existence de méthodes de mesure validées pour le dosage des 3

biomarqueurs proposés ici.

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Les IBE programmés

Cadmium

Chrome VI

Acrylamide

Styrène

DEHP

Cobalt

Dichlorométhane

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Quels besoins, quelles perspectives?

Augmenter le rythme des propositions des IBE à partir des travaux du

CES VLEP de l’Anses

> En travaillant en harmonisation avec les autres instances

internationales et en mutualisant les connaissances

Favoriser les enquêtes nationales de biosurveillance pour permettre

l’élaboration de valeurs biologiques de référence

Améliorer l’évaluation des expositions lors des enquêtes

épidémiologiques

Mener une réflexion sur l’intérêt de l’élaboration des IBE pour les

expositions multiples ou à des mélanges

Réfléchir sur une base de données centralisée des résultats de

biométrologie professionnelle

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