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Emmanuel POULET Praticien Hospitalier – EA4166 Service Universitaire de Psychiatrie (Pr d’Amato) - CH le Vinatier - Bron Emmanuel POULET Emmanuel POULET Praticien Hospitalier Praticien Hospitalier EA4166 EA4166 Service Universitaire de Psychiatrie (Pr d’ Service Universitaire de Psychiatrie (Pr d’ Amato Amato ) ) - - CH le Vinatier CH le Vinatier - - Bron Bron Certificat de Psychobiologie et Neurobiologie Lyon 3 décembre 2009 Certificat de Psychobiologie et Neurobiologie Certificat de Psychobiologie et Neurobiologie Lyon 3 décembre 2009 Lyon 3 décembre 2009 Les antidépresseurs Indications et utilisation pratique Les antidépresseurs Les antidépresseurs Indications et utilisation pratique Indications et utilisation pratique

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Emmanuel POULETPraticien Hospitalier – EA4166

Service Universitaire de Psychiatrie (Pr d’Amato) -CH le Vinatier - Bron

Emmanuel POULETEmmanuel POULETPraticien Hospitalier Praticien Hospitalier –– EA4166EA4166

Service Universitaire de Psychiatrie (Pr d’Service Universitaire de Psychiatrie (Pr d’AmatoAmato) ) -- CH le Vinatier CH le Vinatier -- BronBron

Certificat de Psychobiologie et NeurobiologieLyon 3 décembre 2009

Certificat de Psychobiologie et NeurobiologieCertificat de Psychobiologie et NeurobiologieLyon 3 décembre 2009Lyon 3 décembre 2009

Les antidépresseursIndications et utilisation pratique

Les antidépresseursLes antidépresseursIndications et utilisation pratiqueIndications et utilisation pratique

DéfinitionsDéfinitionsDéfinitions• Classe pharmacologique très hétérogène

– Mécanismes d’action

– Effets secondaires

• Propriété fondamentale

– Améliorer l’humeur dépressive

– Disparition de la tristesse pathologique en quelques semaines

– Inversion de l’humeur triste en euphorie excessive

– Stimulants psychiques: psycho- ou thymo-analeptiques

– Propriétés thérapeutiques dépassent le cadre de l’indication initiale

• Classe pharmacologique très hétérogène

– Mécanismes d’action

– Effets secondaires

• Propriété fondamentale

– Améliorer l’humeur dépressive

– Disparition de la tristesse pathologique en quelques semaines

– Inversion de l’humeur triste en euphorie excessive

– Stimulants psychiques: psycho- ou thymo-analeptiques

– Propriétés thérapeutiques dépassent le cadre de l’indication initiale

HistoriqueHistoriqueHistorique• Avant 1957– Substances sédatives

• Laudanum de Sydenham• Barbituriques• Sirop de chloral

– 1er traitement véritable : les électrochocs (ECT) : 1938

• A partir de 1957 : simultanément

– Iproniazide (Marsilid®): IMAO (Kline : USA)

– Imipramine (Tofranil®): Imipraminiques (Kühn : Suisse)

• Fin des années 1980 : ISRS

– Fluoxétine (Prozac®)

• Fin des années 1990 : IRSNA

– Venlafaxine (Effexor®)

•• Avant 1957– Substances sédatives

• Laudanum de Sydenham• Barbituriques• Sirop de chloral

– 1er traitement véritable : les électrochocs (ECT) : 1938

• A partir de 1957 : simultanément

– Iproniazide (Marsilid®): IMAO (Kline : USA)

– Imipramine (Tofranil®): Imipraminiques (Kühn : Suisse)

• Fin des années 1980 : ISRS

– Fluoxétine (Prozac®)

• Fin des années 1990 : IRSNA

– Venlafaxine (Effexor®)

Ugo Cerletti(1877-1963)Ugo Ugo CerlettiCerletti(1877(1877--1963)1963)

ImipramineImipramine• Dérivé phénothiazinique– Testé initialement comme neuroleptique potentiel, sans succès !

• Repérage de ses effets stimulants et euphorisants chez des

schizophrènes déficitaires

• Essai sur un groupe de déprimés– Observation des premières guérisons de patients déprimés

obtenues grâce à un médicament

• Chef de file des Imipraminiques (ou Tricycliques )

• Reste un antidépresseur de référence

•• Dérivé Dérivé phénothiaziniquephénothiazinique–– Testé initialement comme neuroleptique potentiel, sans succès !Testé initialement comme neuroleptique potentiel, sans succès !

•• Repérage de ses effets stimulants et euphorisants chez des Repérage de ses effets stimulants et euphorisants chez des

schizophrènes déficitairesschizophrènes déficitaires

•• Essai sur un groupe de déprimésEssai sur un groupe de déprimés–– Observation des premières guérisons de patients déprimés Observation des premières guérisons de patients déprimés

obtenues grâce à un médicamentobtenues grâce à un médicament

•• Chef de file des Imipraminiques (ou Tricycliques )Chef de file des Imipraminiques (ou Tricycliques )

•• Reste un antidépresseur de référenceReste un antidépresseur de référence

IproniazideIproniazide• Dérivé d'un antituberculeux, l'isoniazide (Rimifon®)– Observation de l'effet stimulant et euphorisant de l'isoniazide chez

les tuberculeux traités

• Essai systématique chez des déprimés– Observation de guérisons sous iproniazide

• Commercialisation comme antidépresseur (Marsilid®)

• Par la suite, mise en évidence de son mécanisme d'action

– Inhibition de la mono-amine-oxydase

• Premier représentant de la classe des antidépresseur IMAO

• Dérivé d'un antituberculeux, l'isoniazide (Rimifon®)– Observation de l'effet stimulant et euphorisant de l'isoniazide chez

les tuberculeux traités

• Essai systématique chez des déprimés– Observation de guérisons sous iproniazide

• Commercialisation comme antidépresseur (Marsilid®)

• Par la suite, mise en évidence de son mécanisme d'action

– Inhibition de la mono-amine-oxydase

• Premier représentant de la classe des antidépresseur IMAO

ClassificationsClassificationsClassification de Deniker et Loo, 1978

Types d'Action Groupements chimiques

PSYCHOLEPTIQUESHypnotiques Barbituriques et non barbituriquesTranquillisants Benzodiazépines - carbamates...Neuroleptiques Phénothiazines - butyrophénones...Régulateurs de l'humeur Sels de Lithium - dépamide

PSYCHO-ANALEPTIQUESStimulants de la vigilance Amphétamines et apparentéesAntidépresseurs Tricycliques - IMAO...Autres stimulants Ac. ascorbique - caféïne...

PSYCHODYSLEPTIQUESHallucinogènes et onirogènes LSD - mescaline...Stupéfiants Morphine et dérivés opiacésSubst. enivrantes Alcool - éther...

PSYCHO-ISOLEPTIQUESThymo-isoleptiques Lithium

Classification de Deniker et Loo, 1978

Types d'Action Groupements chimiques

PSYCHOLEPTIQUESHypnotiques Barbituriques et non barbituriquesTranquillisants Benzodiazépines - carbamates...Neuroleptiques Phénothiazines - butyrophénones...Régulateurs de l'humeur Sels de Lithium - dépamide

PSYCHO-ANALEPTIQUESStimulants de la vigilance Amphétamines et apparentéesAntidépresseurs Tricycliques - IMAO...Autres stimulants Ac. ascorbique - caféïne...

PSYCHODYSLEPTIQUESHallucinogènes et onirogènes LSD - mescaline...Stupéfiants Morphine et dérivés opiacésSubst. enivrantes Alcool - éther...

PSYCHO-ISOLEPTIQUESThymo-isoleptiques Lithium

IMAOIMAO• Iproniazide (Marsilid®) : IMAO non sélectif• Moclobémide (Moclamine®) : IMAO sélectif de type A

• Effets secondaires : iproniazide– Hypo-ou hypertension artérielle– Hépatites cytolytiques d’origine immuno-allergique– Troubles du sommeil– Prise de poids

– Pas d ’association avec les autres antidépresseurs– Arrêt des IMAO : période de « wash out » de 15 jours avant de

débuter un autre antidépresseur– Mettre en place un régime pauvre en tyramine et en

tryptophane (chocolat, banane, fromages fermentés …)

•• Iproniazide (Iproniazide (MarsilidMarsilid®) : IMAO non sélectif• Moclobémide (Moclamine®) : IMAO sélectif de type A

• Effets secondaires : iproniazide– Hypo-ou hypertension artérielle– Hépatites cytolytiques d’origine immuno-allergique– Troubles du sommeil– Prise de poids

– Pas d ’association avec les autres antidépresseurs– Arrêt des IMAO : période de « wash out » de 15 jours avant de

débuter un autre antidépresseur– Mettre en place un régime pauvre en tyramine et en

tryptophane (chocolat, banane, fromages fermentés …)

IMAO : contre-indicationsIMAO : contreIMAO : contre --indicationsindications

• Absolues– Insuffisance hépatique– AVC récent– Association aux Imipraminiques

• Relatives– Insuffisance cardiaque– Ethylisme– Grossesse

• Absolues– Insuffisance hépatique– AVC récent– Association aux Imipraminiques

• Relatives– Insuffisance cardiaque– Ethylisme– Grossesse

IMAO : intérêts / inconvénientsIMAO : intérêts / inconvénientsIMAO : intérêts / inconvénients

• Intérêts– Efficacité dans certaines formes de dépressions répondant mal aux

Imipraminiques– Effet psychostimulant puissant

• Inconvénients– Effets secondaires– Toxicité– Interactions avec aliments (régime) et autres médicaments

• Intérêts– Efficacité dans certaines formes de dépressions répondant mal aux

Imipraminiques– Effet psychostimulant puissant

• Inconvénients– Effets secondaires– Toxicité– Interactions avec aliments (régime) et autres médicaments

IMAO : choixIMAO : choixIMAO : choix

• Exceptionnel aujourd'hui• A réserver aux non répondeurs aux autres ATD• Nécessite une parfaite coopération de la part du patient• Intérêt potentiel dans les dépressions "atypiques" avec :– Hypersomnie et hyperphagie– Asthénie intense ("paralysie de plomb")– Réactivité à l'ambiance préservée– Sensibilité au rejet– Troubles anxieux associé

• Exceptionnel aujourd'hui• A réserver aux non répondeurs aux autres ATD• Nécessite une parfaite coopération de la part du patient• Intérêt potentiel dans les dépressions "atypiques" avec :– Hypersomnie et hyperphagie– Asthénie intense ("paralysie de plomb")– Réactivité à l'ambiance préservée– Sensibilité au rejet– Troubles anxieux associé

ImipraminiquesImipraminiques• Anafranil ® (clomipramine)

• Elavil®, Laroxyl® (amitriptyline)

• Ludiomil ® (maprotiline)

• Prothiaden® (dosulépine)

• Quitaxon® (doxépine)

• Surmontil® (trimipramine)

• Tofranil ® (imipramine)

• Anafranil ® (clomipramine)

• Elavil®, Laroxyl® (amitriptyline)

• Ludiomil ® (maprotiline)

• Prothiaden® (dosulépine)

• Quitaxon® (doxépine)

• Surmontil® (trimipramine)

• Tofranil ® (imipramine)

• Propriétés pharmacocinétiques– Demi-vie d’élimination 10-70 heures

• Propriétés pharmacodynamiques– Inhibiteur de la recapture de la sérotonine

– Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline

– Antagoniste des récepteurs noradrénergiques de type αααα1 (vertiges hypotension somnolence)

– Antagoniste des récepteurs muscariniques M1 (sécheresse – trouble

accommodation)

– Antagoniste des récepteurs histaminiques H1 (prise de poids)

•• Propriétés pharmacocinétiquesPropriétés pharmacocinétiques–– DemiDemi--vie dvie d’é’élimination 10limination 10--70 heures70 heures

•• Propriétés pharmacodynamiquesPropriétés pharmacodynamiques–– Inhibiteur de la recapture de la sérotonineInhibiteur de la recapture de la sérotonine

–– Inhibiteur de la recapture de la noradrénalineInhibiteur de la recapture de la noradrénaline

–– Antagoniste des récepteurs noradrénergiques de type Antagoniste des récepteurs noradrénergiques de type αααααααα1 1 (vertiges (vertiges hypotension somnolence)hypotension somnolence)

–– Antagoniste des rAntagoniste des réécepteurs muscariniques Mcepteurs muscariniques M1 1 (s(séécheresse cheresse –– trouble trouble

accommodation)accommodation)

–– Antagoniste des récepteurs histaminiques HAntagoniste des récepteurs histaminiques H1 1 (prise de poids)(prise de poids)

ImipraminiquesImipraminiques

Imipraminiques : effets secondairesImipraminiques : Imipraminiques : effets secondaireseffets secondaires• Généraux– Prise de poids, difficultés sexuelles (retard orgasme)– Tachycardie, troubles de conduction– Tremblements, dysarthrie

• Liés à l'action anti-cholinergique– Sécheresse de la bouche– Constipation– Dysurie, rétention d’urine– Troubles de l'accommodation– Augmentation de la pression intra-oculaire

• Liés à l'action adrénolytique– Hypotension ortho-statique

• Liés à l'action anti-histaminique– Sédation

• Généraux– Prise de poids, difficultés sexuelles (retard orgasme)– Tachycardie, troubles de conduction– Tremblements, dysarthrie

• Liés à l'action anti-cholinergique– Sécheresse de la bouche– Constipation– Dysurie, rétention d’urine– Troubles de l'accommodation– Augmentation de la pression intra-oculaire

• Liés à l'action adrénolytique– Hypotension ortho-statique

• Liés à l'action anti-histaminique– Sédation

• Effets psychiatriques

– Anxiété, levée de l’inhibition et conduite suicidaire

– Euphorie, manie

– Réactivation délirante chez les sujets schizophrènes

– Troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne)

– Asthénie

– Confusion mentale

•• Effets psychiatriquesEffets psychiatriques

–– Anxiété, levée de l’inhibition et conduite suicidaireAnxiété, levée de l’inhibition et conduite suicidaire

–– Euphorie, manieEuphorie, manie

–– Réactivation délirante chez les sujets schizophrènesRéactivation délirante chez les sujets schizophrènes

–– Troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne)Troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne)

–– AsthénieAsthénie

–– Confusion mentaleConfusion mentale

Imipraminiques : effets secondairesImipraminiques : Imipraminiques : effets secondaireseffets secondaires

Imipraminiques : contre-indicationsImipraminiques : contreImipraminiques : contre--indicationsindications

• Absolues– Adénome prostatique– Glaucome à angle fermé– IDM récent– Association aux IMAO

• Relatives– Troubles du rythme et de la conduction– Epilepsie– Grossesse et allaitement

• Absolues– Adénome prostatique– Glaucome à angle fermé– IDM récent– Association aux IMAO

• Relatives– Troubles du rythme et de la conduction– Epilepsie– Grossesse et allaitement

Imipraminiques : intérêt / inconvénientsImipraminiques : Imipraminiques : intérêt / inconvénientsintérêt / inconvénients

• Intérêts– Efficacité démontrée– Nombreux produits disponibles– Large éventail d'impacts pharmacologiques

• Inconvénients– Effets secondaires– Toxicité (en cas de TS)

• Intérêts– Efficacité démontrée– Nombreux produits disponibles– Large éventail d'impacts pharmacologiques

• Inconvénients– Effets secondaires– Toxicité (en cas de TS)

ATD de Nouvelle GénérationATD de Nouvelle GénérationATD de Nouvelle Génération• Antidépresseurs non-tricycliques non-IMAO

- Noradrénergiques : Vivalan® (viloxazine)- Sérotoninergiques :

. ISRS Deroxat® (paroxétine)Floxyfral® (fluvoxamine)Prozac® (fluoxétine)Seropram® (citalopram)Seroplex® (escitalopram) Zoloft® (sertraline)

. non ISRS Stablon® (tianeptine)- Mixtes : IRS-NA et NASSA

Ixel® (milnacipram)Effexor® (venlafaxine)Cymbalta® (duloxetine)Norset® (mirtazapine), Athymil® (miansérine)

• Antidépresseurs non-tricycliques non-IMAO- Noradrénergiques : Vivalan® (viloxazine)- Sérotoninergiques :

. ISRS Deroxat® (paroxétine)Floxyfral® (fluvoxamine)Prozac® (fluoxétine)Seropram® (citalopram)Seroplex® (escitalopram) Zoloft® (sertraline)

. non ISRS Stablon® (tianeptine)- Mixtes : IRS-NA et NASSA

Ixel® (milnacipram)Effexor® (venlafaxine)Cymbalta® (duloxetine)Norset® (mirtazapine), Athymil® (miansérine)

ATD de Nouvelle GénérationATD de Nouvelle GénérationATD de Nouvelle Génération

• Intérêts– Efficacité comparable aux produits de référence

– Faible toxicité

– Effets secondaires réduits

• Inconvénients– Effets latéraux

– Efficacité parfois en retrait dans certaines indications

• Intérêts– Efficacité comparable aux produits de référence

– Faible toxicité

– Effets secondaires réduits

• Inconvénients– Effets latéraux

– Efficacité parfois en retrait dans certaines indications

• Contre-indications

– Hypersensibilité connue au produit

– Grossesse et allaitement

• Prudence

– Insuffisance rénale ou hépatique

– Epilepsie

– AVK (risque de saignement)

•• ContreContre--indicationsindications

–– Hypersensibilité connue au produitHypersensibilité connue au produit

–– Grossesse et allaitementGrossesse et allaitement

•• Prudence Prudence

–– Insuffisance rénale ou hépatiqueInsuffisance rénale ou hépatique

–– EpilepsieEpilepsie

–– AVK (risque de saignement)AVK (risque de saignement)

ISRSISRS

• Effets psychiatriques

– Asthénie, anxiété, nervosité, agitation intérieure

– Levée de l’inhibition et conduite suicidaire

– Troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne)

– Euphorie, manie

– Réactivation délirante chez les sujets schizophrènes

– Confusion mentale

•• Effets psychiatriquesEffets psychiatriques

–– Asthénie, anxiété, nervosité, agitation intérieureAsthénie, anxiété, nervosité, agitation intérieure

–– Levée de l’inhibition et conduite suicidaireLevée de l’inhibition et conduite suicidaire

–– Troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne)Troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne)

–– Euphorie, manieEuphorie, manie

–– Réactivation délirante chez les sujets schizophrènesRéactivation délirante chez les sujets schizophrènes

–– Confusion mentaleConfusion mentale

ISRSISRS

• Autres effets secondaires

– Céphalées, tremblements, vertiges

– Nausées, vomissements, diarrhée

– Sécheresse buccale

– Anorexie ou augmentation de l’appétit

– Prise ou perte de poids

– Sueurs

– Troubles de l’accomodation

– Retard à l’orgasme

– Elévation des transaminases hépatiques

•• Autres effets secondairesAutres effets secondaires

–– Céphalées, tremblements, vertigesCéphalées, tremblements, vertiges

–– Nausées, vomissements, diarrhéeNausées, vomissements, diarrhée

–– Sécheresse buccaleSécheresse buccale

–– Anorexie ou augmentation de l’appétitAnorexie ou augmentation de l’appétit

–– Prise ou perte de poidsPrise ou perte de poids

–– SueursSueurs

–– Troubles de l’Troubles de l’accomodationaccomodation

–– Retard à l’orgasmeRetard à l’orgasme

–– Elévation des transaminases hépatiquesElévation des transaminases hépatiques

ISRSISRS

Syndrome sérotoninergiqueSyndrome sérotoninergiqueSyndrome sérotoninergique

• Surtout si associations

• Confusion, hypomanie avec agitation

• Myoclonies, tremblements

• Tachycardie, hyper ou hypotension artérielle

• Diarrhée

• Sueurs, frisson, hyperthermie

• Arrêter le traitement et prescrire une BZD

•• Surtout si associationsSurtout si associations

•• Confusion, hypomanie avec agitationConfusion, hypomanie avec agitation

•• Myoclonies, tremblementsMyoclonies, tremblements

•• Tachycardie, hyper ou hypotension artérielleTachycardie, hyper ou hypotension artérielle

•• DiarrhéeDiarrhée

•• Sueurs, frisson, hyperthermieSueurs, frisson, hyperthermie

•• Arrêter le traitement et prescrire une BZDArrêter le traitement et prescrire une BZD

• Propriétés pharmacocinétiques

– Demi-vie d’élimination

• Venlafaxine (Effexor®) 5 heures

• Propriétés pharmacodynamiques

– Inhibiteur de la recapture de la sérotonine

– Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline

– Inhibiteur de la recapture de la dopamine

•• Propriétés pharmacocinétiquesPropriétés pharmacocinétiques

–– DemiDemi--vie dvie d’é’élimination limination

•• Venlafaxine (Venlafaxine (EffexorEffexor®®) 5 heures) 5 heures

•• Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacodynamiques

–– Inhibiteur de la recapture de la sérotonineInhibiteur de la recapture de la sérotonine

–– Inhibiteur de la recapture de la noradrénalineInhibiteur de la recapture de la noradrénaline

–– Inhibiteur de la recapture de la dopamineInhibiteur de la recapture de la dopamine

IRSIRS--NANA

• Propriétés pharmacocinétiques– Demi-vie d’élimination

• Mirtazapine (Norset®) 20-40 heures

• Propriétés pharmacodynamiques – Antagoniste des récepteurs noradrénergiques αααα2

– Antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2A, C, 5HT3– Antagoniste des récepteurs histaminergiques H1

•• Propriétés pharmacocinétiquesPropriétés pharmacocinétiques–– DemiDemi--vie dvie d’é’élimination limination

•• Mirtazapine (Mirtazapine (NorsetNorset®®) 20) 20--40 heures40 heures

•• Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacodynamiques –– Antagoniste des récepteurs noradrénergiques Antagoniste des récepteurs noradrénergiques αααααααα22

–– Antagoniste des rAntagoniste des réécepteurs scepteurs séérotoninergiques 5HT2rotoninergiques 5HT2A, CA, C,, 5HT35HT3

–– Antagoniste des récepteurs Antagoniste des récepteurs histaminergiqueshistaminergiquesHH11

NASSANASSA

• Contre-indications– Hypersensibilité connue au produit– Grossesse et allaitement

• Prudence – Insuffisance rénale ou hépatique– Affections cardiaques graves ou en évolution– Glaucome par fermeture de l’angle– Obstacle urétro-prostatique– Epilepsie

• Interactions médicamenteuses– Dépresseurs du SNC

• Opiacés• Alcool• Benzodiazépines

•• ContreContre--indicationsindications–– Hypersensibilité connue au produitHypersensibilité connue au produit–– Grossesse et allaitementGrossesse et allaitement

•• Prudence Prudence –– Insuffisance rénale ou hépatiqueInsuffisance rénale ou hépatique–– Affections cardiaques graves ou en Affections cardiaques graves ou en éévolutionvolution–– Glaucome par fermeture de l’angleGlaucome par fermeture de l’angle–– Obstacle Obstacle urétrourétro --prostatiqueprostatique–– EpilepsieEpilepsie

•• Interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses–– Dépresseurs du SNCDépresseurs du SNC

•• OpiacOpiacééss•• AlcoolAlcool•• BenzodiazBenzodiazéépinespines

NASSANASSA

• Effets secondaires– Somnolence– Euphorie, manie– Vertiges– Hypotension orthostatique– Augmentation de l’appétit– Prise de poids– Dyslipidémie– Elévation des transaminases hépatiques– Leuconeutropénie, agranulocytose

•• Effets secondairesEffets secondaires–– SomnolenceSomnolence–– Euphorie, manieEuphorie, manie–– VertigesVertiges–– Hypotension orthostatiqueHypotension orthostatique–– Augmentation de l’appétitAugmentation de l’appétit–– Prise de poidsPrise de poids–– DyslipidémieDyslipidémie–– Elévation des transaminases hépatiquesElévation des transaminases hépatiques–– LeuconeutropénieLeuconeutropénie, agranulocytose , agranulocytose

NASSANASSA

ATD de Nouvelle GénérationATD de Nouvelle GénérationATD de Nouvelle Génération

• Prescription de première intention dans la majorité des cas

• Intérêt– Tolérance excellente (par rapports aux imipraminiques)– Peu ou pas toxique en cas de surdosage– Impact sur l'impulsivité et la suicidalité– Efficacité dans certains troubles anxieux– Efficacité dans certains troubles des conduites alimentaires

• Prescription de première intention dans la majorité des cas

• Intérêt– Tolérance excellente (par rapports aux imipraminiques)– Peu ou pas toxique en cas de surdosage– Impact sur l'impulsivité et la suicidalité– Efficacité dans certains troubles anxieux– Efficacité dans certains troubles des conduites alimentaires

Les antidépresseursLes antidépresseurs

Imipraminiques

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

Autres mécanismes

ISRS

IRSNA

IMAO

IMI

Paroxétine (DEROXAT)Fluoxétine (PROZAC)Citalopram (SEROPRAM, SEROPLEX)Sertraline (ZOLOFT)Fluvoxamine (FLOXYFRAL)

Venlafaxine (EFFEXOR)Milnacipran (IXEL)Duloxétine (CYMBALTA)

Iproniazide (MARSILID)Moclobémide (MOCLAMINE)

Clomipramine (ANAFRANIL)Amitriptyline (LAROXYL)Imipramine (TOFRANIL)

Miansérine (ATHYMIL)Mirtazapine (NORSET)Tianeptine (STABLON)

Règles de prescription des ATDRègles de prescription des ATDRègles de prescription des ATD

• Basées sur les RMO (JO du 19/08/00)

• Le traitement médicamenteux de la dépression– N’est qu’un aspect de sa prise en charge

– Autres mesures thérapeutiques• Psychothérapies• Prise en compte des facteurs familiaux et sociaux

•• Basées sur les RMO Basées sur les RMO (JO du 19/08/00)

• Le traitement médicamenteux de la dépression– N’est qu’un aspect de sa prise en charge

– Autres mesures thérapeutiques• Psychothérapies• Prise en compte des facteurs familiaux et sociaux

• Il n’y a pas lieu d’associer systématiquement, en début de traitement :– Un anxiolytique– Un hypnotique– Un thymorégulateur– Un neuroleptique.

• Si l’importance de l’anxiété, de l’insomnie, de l’agitation, du risque de levée d’inhibition justifie une co-prescription, celle-ci doit être brève et rapidement réévaluée

• Il n’y a pas lieu d’associer systématiquement, en début de traitement :– Un anxiolytique– Un hypnotique– Un thymorégulateur– Un neuroleptique.

• Si l’importance de l’anxiété, de l’insomnie, de l’agitation, du risque de levée d’inhibition justifie une co-prescription, celle-ci doit être brève et rapidement réévaluée

Règles de prescription des ATDRègles de prescription des ATDRègles de prescription des ATD

• Il n’y a pas lieu de prescrire, en première intention, plus d’un antidépresseurlors de la mise en route du traitement d’un état dépressif

• Il n’y a pas lieu de poursuivre, sans le réévaluer, un traitement antidépresseur plus de 6 mois, après l’obtention de la rémission complète de l’épisode dépressif, sauf en cas d’antécédents d’épisodes dépressifs majeurs caractérisés récurrents et rapprochés

• Il n’y a pas lieu de prescrire, en première intention, plus d’un antidépresseurlors de la mise en route du traitement d’un état dépressif

• Il n’y a pas lieu de poursuivre, sans le réévaluer, un traitement antidépresseur plus de 6 mois, après l’obtention de la rémission complète de l’épisode dépressif, sauf en cas d’antécédents d’épisodes dépressifs majeurs caractérisés récurrents et rapprochés

Règles de prescription des ATDRègles de prescription des ATDRègles de prescription des ATD

Voie d'AdministrationVoie d'Administration

• Voie orale le plus souvent• Voie parentérale dans certains cas :–Disponible pour certains produits seulement

–Utile lorsque la voie orale n'est pas disponible

–Réalise un appoint "psychothérapique"

–N'augmente pas l'efficacité du traitement

• Voie orale le plus souvent• Voie parentérale dans certains cas :–Disponible pour certains produits seulement

–Utile lorsque la voie orale n'est pas disponible

–Réalise un appoint "psychothérapique"

–N'augmente pas l'efficacité du traitement

Indications des antidépresseursIndications des antidépresseurs(AMM)(AMM)

•• Tous : Tous : épisodes dépressifs majeurs épisodes dépressifs majeurs (c.a.d. caractérisés)(c.a.d. caractérisés)

•• Certains antidépresseurs :Certains antidépresseurs :–– Episodes dépressifs Episodes dépressifs sévèressévèreschez les patients chez les patients hospitaliséshospitalisés–– PréventionPréventiondes récidives dépressives chez les patients des récidives dépressives chez les patients

présentant un trouble présentant un trouble unipolaireunipolaire..–– Etats dépressifs au cours de la Etats dépressifs au cours de la schizophrénieschizophrénie

•• Hors dépression (certains ATD) :Hors dépression (certains ATD) :–– Troubles anxieux Troubles anxieux (TOC, TAG, phobies sociales, panique, PTSD)(TOC, TAG, phobies sociales, panique, PTSD)

–– Douleurs chroniques, migrainesDouleurs chroniques, migraines–– EnurésieEnurésie–– BoulimieBoulimie

Traitement d’un épisode dépressifTraitement d’un épisode dépressif

•• Diagnostic, indication, informationDiagnostic, indication, information11--3 3 consultationsconsultations

•• Phase aiguë (traitement d’attaque)Phase aiguë (traitement d’attaque)66--12 semaines12 semaines

•• Phase de consolidationPhase de consolidation 1616--20 semaines20 semaines

•• Phase d’arrêtPhase d’arrêt 44--8 semaines8 semaines

TOTALTOTAL 99--12 mois12 mois

•• ±± Phase de maintenancePhase de maintenance

Choix de la molécule (1)Choix de la molécule (1)•• Dépressions légèresDépressions légères–– Pas de supériorité / placeboPas de supériorité / placebo

��Discussion psychothérapie Discussion psychothérapie ±± antidépresseurantidépresseur

•• Dépressions moyennes à sévèresDépressions moyennes à sévères–– ISRS et ISRS et imipraminiquesimipraminiques> placebo> placebo

–– Pas de différences d’efficacité entre IRSPas de différences d’efficacité entre IRS

–– ImipraminiquesImipraminiqueset et venlafaxinevenlafaxine≥≥ IRSIRS

–– MirtazapineMirtazapine= IRS= IRS

��IRS, IRSNA ou IRS, IRSNA ou «« autres autres »» en 1en 1èère intention re intention (b(béénnééfice/risque)fice/risque)

Choix de la molécule (2)Choix de la molécule (2)•• Dépressions sévères en hospitalisationDépressions sévères en hospitalisation–– Antidépresseurs > placeboAntidépresseurs > placebo

–– ImipraminiquesImipraminiques(CMI et AMI) et (CMI et AMI) et venlafaxinevenlafaxine((≥≥150) > 150) > placeboplacebo

•• EDM avec symptEDM avec symptôômes psychotiquesmes psychotiques–– Tricycliques ou Tricycliques ou venlafaxinevenlafaxine+ antipsychotique ou ECT+ antipsychotique ou ECT

•• EDM dEDM d ’’un trouble bipolaireun trouble bipolaire–– ThymorThymoréégulateurgulateurseul ou associseul ou associéé àà ATD non ATD non

imipraminiqueimipraminique

Choix de la molécule (3)Choix de la molécule (3)

•• Phase de maintenancePhase de maintenance–– IndicationIndication: prévention des récurrences: prévention des récurrences

•• Si Si ≥≥ 3 EDM en 4 ans (surtout si 3 EDM en 4 ans (surtout si éépisodes spisodes séévvèères)res)•• Si symptSi symptôômes rmes réésiduels, siduels, comorbiditcomorbiditééss, ant, antééccéédents familiauxdents familiaux

–– AMM : AMM : sertralinesertralineet et venlafaxinevenlafaxine–– Etudes positives : Etudes positives : imipramineimipramine–– Ou maintien de l’antidépresseur efficace antérieurementOu maintien de l’antidépresseur efficace antérieurement

–– Durée ?Durée ?

Profils moyens des antidProfils moyens des antidéépresseurspresseurs

Sédatifs Neutres Stimulants

Tricycliques et apparentés

LAROXYL ANAFRANIL TOFRANIL

ISRS FLOXYFRAL DEROXATSÉROPRAMZOLOFT

PROZAC

IMAO MARSILID

Autres ATHYMIL

NORSET

EFFEXOR

Efficacité des ATDEfficacité des ATD

• Résultats des meta-analyses

– Taux de réponse à l’imipramine : 65%

– Taux de réponse au placebo : 35%– Pas de différence entre les produits

• Résultats d’ensemble– Taux de réponse (diminution de 50% du score des échelles) :

55 à 70 %– Taux de rémission (disparition complète des symptômes) :

10 à 20% de moins que les taux précédents

• Résultats des meta-analyses

– Taux de réponse à l’imipramine : 65%

– Taux de réponse au placebo : 35%– Pas de différence entre les produits

• Résultats d’ensemble– Taux de réponse (diminution de 50% du score des échelles) :

55 à 70 %– Taux de rémission (disparition complète des symptômes) :

10 à 20% de moins que les taux précédents

TerminologieTerminologie• Réponse au traitement– Réduction ≥ 50 % de la note initiale à l’échelle HAM-D ou MADRS– La réponse thérapeutique correspond à l’amélioration de l’état du patient

Nierenberg AA, DeCecco LM. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl 16): 5-9Ansseau M. Critères de guérison. In Olié J-P, Poirier M-F, Lôo H (Eds), « Les maladies

dépressives », Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 266-73

• Rémission complète– Amélioration d’un degré suffisant pour que le patient puisse être considéré

comme asymptomatique

– (Rémission complète : HAM-D17 ≤ 7)

Frank E et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-5Nierenberg AA, DeCecco LM. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl 16): 5-9

• Réponse au traitement– Réduction ≥ 50 % de la note initiale à l’échelle HAM-D ou MADRS– La réponse thérapeutique correspond à l’amélioration de l’état du patient

Nierenberg AA, DeCecco LM. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl 16): 5-9Ansseau M. Critères de guérison. In Olié J-P, Poirier M-F, Lôo H (Eds), « Les maladies

dépressives », Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 266-73

• Rémission complète– Amélioration d’un degré suffisant pour que le patient puisse être considéré

comme asymptomatique

– (Rémission complète : HAM-D17 ≤ 7)

Frank E et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-5Nierenberg AA, DeCecco LM. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl 16): 5-9

TerminologieTerminologie• Rémission partielle– Période au cours de laquelle la patient présente une réduction du nombre et de

l’intensité des symptômes d’un niveau tel qu’il ne répond plus aux critères définissant le syndrome dépressif. Mais le patient reste symptomatique et présente des symptômes résiduels

• Conséquences– Persistance de la gêne fonctionnelle– Accroissement possible du risque suicidaire– Augmentation du risque de rechute– Augmentation du risque de récidives

Frank E et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-5Ferrier IN. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl 6): 10-4Judd LL et al J Affect Disrd 1998; 50: 97-108

• Guérison– Rémission complète et stable pendant 4 à 6 mois.

Ansseau M. Critères de guérison. In Olié J-P, Poirier M-F, Lôo H (Eds),« Les maladies dépressives », Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 266-73

• Rémission partielle– Période au cours de laquelle la patient présente une réduction du nombre et de

l’intensité des symptômes d’un niveau tel qu’il ne répond plus aux critères définissant le syndrome dépressif. Mais le patient reste symptomatique et présente des symptômes résiduels

• Conséquences– Persistance de la gêne fonctionnelle– Accroissement possible du risque suicidaire– Augmentation du risque de rechute– Augmentation du risque de récidives

Frank E et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-5Ferrier IN. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl 6): 10-4Judd LL et al J Affect Disrd 1998; 50: 97-108

• Guérison– Rémission complète et stable pendant 4 à 6 mois.

Ansseau M. Critères de guérison. In Olié J-P, Poirier M-F, Lôo H (Eds),« Les maladies dépressives », Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 266-73

TerminologieTerminologie• Rechute(même épisode)– Réactivation symptomatique de l’épisode dépressif, avant guérison

de l’épisode– Le patient répond de nouveau aux critères définissant le syndrome

dépressif

Frank E et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-5

• Récidive(nouvel épisode)– Survenue d’un nouvel épisode dépressif, après guérison de

l’épisode index– Le patient répond de nouveau aux critères définissant le syndrome

dépressif

Ansseau M. Critères de guérison. In Olié J-P, Poirier M-F, Lôo H (Eds), « Les maladies dépressives », Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 266-73

• Rechute(même épisode)– Réactivation symptomatique de l’épisode dépressif, avant guérison

de l’épisode– Le patient répond de nouveau aux critères définissant le syndrome

dépressif

Frank E et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-5

• Récidive(nouvel épisode)– Survenue d’un nouvel épisode dépressif, après guérison de

l’épisode index– Le patient répond de nouveau aux critères définissant le syndrome

dépressif

Ansseau M. Critères de guérison. In Olié J-P, Poirier M-F, Lôo H (Eds), « Les maladies dépressives », Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 266-73

Schématisation de l’évolution d’un épisode dépressif majeurSchématisation de l’évolution d’un épisode dépressif majeur

Hergueta T et al. Neuro-psy 1998; 13(3): 118-25Ansseau M. Critères de guérison. In Olié J-P, Poirier M-F, Lôo H (Eds), « Les maladiesdépressives », Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 266-73

Hergueta T et al. Neuro-psy 1998; 13(3): 118-25Ansseau M. Critères de guérison. In Olié J-P, Poirier M-F, Lôo H (Eds), « Les maladiesdépressives », Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 266-73

Phases de traitement des EDMPhases de traitement des EDM

Hergueta T et al. Neuro-psy 1998; 13(3): 118-25Hergueta T et al. Neuro-psy 1998; 13(3): 118-25

Traitement d’un premier EDM isolé(Conférence de consensus, Texas, 1999)

• Etape 1 (semaines 1 à 3)– Monothérapie par ISRS ou IRSNA – 3 semaines – Si obtention d ’une réponse thérapeutique

• Poursuite du traitement 6 mois

• Etape 2 (semaines 4 à 6) : si échec étape 1– Augmentation des posologies– Changement de molécule ( ISRS, IRSNA, Imipraminiques)– Si réponse : poursuite du traitement 6 mois

Traitement d’un premier EDM isolé(Conférence de consensus, Texas, 1999)

• Etape 1 (semaines 1 à 3)– Monothérapie par ISRS ou IRSNA – 3 semaines – Si obtention d ’une réponse thérapeutique

• Poursuite du traitement 6 mois

• Etape 2 (semaines 4 à 6) : si échec étape 1– Augmentation des posologies– Changement de molécule ( ISRS, IRSNA, Imipraminiques)– Si réponse : poursuite du traitement 6 mois

Stratégie thérapeutiqueStratégie thérapeutiqueStratégie thérapeutique

• Etape 3 (semaines 6 à 8)– Autre monothérapie (ISRS, IRSNA, Imipraminique,

IMAO)

– Association ISRS et imipraminique.

– Si réponse : poursuite du traitement 6 mois.

• Etape 4 (semaines 8 à 10)– ECT

• Etape 3 (semaines 6 à 8)– Autre monothérapie (ISRS, IRSNA, Imipraminique,

IMAO)

– Association ISRS et imipraminique.

– Si réponse : poursuite du traitement 6 mois.

• Etape 4 (semaines 8 à 10)– ECT

Stratégie thérapeutiqueStratégie thérapeutiqueStratégie thérapeutique

Stratégie thérapeutiqueStratégie thérapeutiqueStratégie thérapeutiqueDépression récurrente: prévention des rechutes• Après 2 à 3 épisodes dépressifs– Traitement prophylactique fortement recommandé

• 2 épisodes dépressifs sont suffisants– Antécédents familiaux de maladie bipolaire– Antécédents familiaux de dépression récurrente– Age d ’apparition précoce (avant 20 ans)– 2 épisodes durant les 3 dernières années avec une soudaineté et

une intensité importantes• Traitement prophylactique le plus efficace– Maintien de l ’antidépresseur au long cours– Même posologie que celle ayant amélioré le dernier épisode

Dépression récurrente: prévention des rechutes• Après 2 à 3 épisodes dépressifs– Traitement prophylactique fortement recommandé

• 2 épisodes dépressifs sont suffisants– Antécédents familiaux de maladie bipolaire– Antécédents familiaux de dépression récurrente– Age d ’apparition précoce (avant 20 ans)– 2 épisodes durant les 3 dernières années avec une soudaineté et

une intensité importantes• Traitement prophylactique le plus efficace– Maintien de l ’antidépresseur au long cours– Même posologie que celle ayant amélioré le dernier épisode

Les facteurs prédictifs de la réponseLes facteurs prédictifs de la réponse

• Facteurs de résistance– Troubles graves de la personnalité– Comorbidité somatique– Associations médicamenteuses– Environnement pathogène– .......

• Facteurs généraux pouvant influencer la réponse– Age– Sexe– Statut marital– Qualité des relations familiales et du support social– Evénements de vie

• Facteurs de résistance– Troubles graves de la personnalité– Comorbidité somatique– Associations médicamenteuses– Environnement pathogène– .......

• Facteurs généraux pouvant influencer la réponse– Age– Sexe– Statut marital– Qualité des relations familiales et du support social– Evénements de vie

Les facteurs prédictifs de la réponseLes facteurs prédictifs de la réponse

• Facteurs cliniques– Intensité de la dépression

• Dépression très sévère : meilleure réponse aux ECT• Dépression trop légère : intérêt des psychothérapies ?

– Eléments de gravité• Dépression délirante

– Profil évolutif de la dépression– Comorbidité

• Anxiété, abus d’alcool ou de substances• Facteurs thérapeutiques– Réponse antérieure aux ATD– Précocité du traitement– Qualité du traitement (dose, durée, ...)– Observance du traitement

• Facteurs cliniques– Intensité de la dépression

• Dépression très sévère : meilleure réponse aux ECT• Dépression trop légère : intérêt des psychothérapies ?

– Eléments de gravité• Dépression délirante

– Profil évolutif de la dépression– Comorbidité

• Anxiété, abus d’alcool ou de substances• Facteurs thérapeutiques– Réponse antérieure aux ATD– Précocité du traitement– Qualité du traitement (dose, durée, ...)– Observance du traitement

Etude de Pittsburg : maintienEtude de Pittsburg : maintien

Arrêt du traitementArrêt du traitementArrêt du traitement

• Sevrage ?

• Dépendance psychologique

• Rebond de sommeil paradoxal : cauchemars

• Rebond anxieux, irritabilité

• Sensation d’instabilité

• Courte durée : 1- 2 semaines

• Plus facile avec les demi-vies longues (fluoxétine)

•• Sevrage ?Sevrage ?

•• Dépendance psychologiqueDépendance psychologique

•• Rebond de sommeil paradoxal : cauchemarsRebond de sommeil paradoxal : cauchemars

•• Rebond anxieux, irritabilitéRebond anxieux, irritabilité

•• Sensation d’instabilitéSensation d’instabilité

•• Courte durée : 1Courte durée : 1-- 2 semaines2 semaines

•• Plus facile avec les demiPlus facile avec les demi--vies longues (fluoxétine)vies longues (fluoxétine)

Dépressions résistantesDépressions résistantesDépressions résistantes

• Echec d’un traitement ATD de durée et de dose correcte• Mauvaise réponse à 2 ATD successifs

(Fava , Biol Psychiatry, 2003)

• Augmentation de dose• Association– Bupropion (Lam et al., J Clin Psychiatry, 2004)– Lithium (Bauer et al., Can J Psychiatry, 2003)– Pindolol (Brousse et al., Encephale, 2003)– Pramipexole (Cassano et al., Depress Anxiety, 2004)– Olanzapine (Shelton et al., Am J Psychiatry, 2001)– Risperidone (Ostroff et Nelson, J Clin Psychiatry, 1999)– Lamotrigine– Privation de sommeil– Photothérapie

•• Echec d’un traitement ATD de durée et de dose correcteEchec d’un traitement ATD de durée et de dose correcte•• Mauvaise réponse à 2 ATD successifs Mauvaise réponse à 2 ATD successifs

((FavaFava , , BiolBiol PsychiatryPsychiatry, 2003), 2003)

•• Augmentation de doseAugmentation de dose•• AssociationAssociation–– Bupropion (Lam et al., J Clin Bupropion (Lam et al., J Clin PsychiatryPsychiatry, 2004), 2004)–– Lithium (Bauer et al., Can J Lithium (Bauer et al., Can J PsychiatryPsychiatry, 2003), 2003)–– PindololPindolol (Brousse et al., (Brousse et al., EncephaleEncephale, 2003), 2003)–– PramipexolePramipexole((CassanoCassanoet al., et al., DepressDepressAnxietyAnxiety, 2004), 2004)–– Olanzapine (Shelton et al., Am J Olanzapine (Shelton et al., Am J PsychiatryPsychiatry, 2001), 2001)–– Risperidone (Risperidone (OstroffOstroff et Nelson, J Clin et Nelson, J Clin PsychiatryPsychiatry, 1999), 1999)–– LamotrigineLamotrigine–– Privation de sommeilPrivation de sommeil–– PhotothérapiePhotothérapie

• Trouble anxieux – Trouble panique– Trouble obsessionnel compulsif (TOC)– Trouble anxieux généralisé (TAG)– Phobies sociale

• Anxiété– Sentiment pénible d’attente– Peur sans objet– Crainte d’un danger imprécis– Sentiment d’insécurité indéfinissable

• Anxiété : manifestation psychique• Angoisse : sensations physiques (constriction, oppression)

L’anxiété n’est pas en soi un phénomène pathologique, mais elle peut le devenir par son caractère répétitif, anachronique et invalidant

• Trouble anxieux – Trouble panique– Trouble obsessionnel compulsif (TOC)– Trouble anxieux généralisé (TAG)– Phobies sociale

• Anxiété– Sentiment pénible d’attente– Peur sans objet– Crainte d’un danger imprécis– Sentiment d’insécurité indéfinissable

• Anxiété : manifestation psychique• Angoisse : sensations physiques (constriction, oppression)

L’anxiété n’est pas en soi un phénomène pathologique, mais elle peut le devenir par son caractère répétitif, anachronique et invalidant

Indications des ATD : Tb anxieuxIndications des ATD : Tb anxieuxIndications des ATD : Tb anxieux

Autres indications des ATDAutres indications des ATDAutres indications des ATD• Psychiatriques– Insomnie primaire chronique (amitriptyline, mianserine)– Syndrome de stress post-traumatique (sertraline)– Énurésie et terreurs nocturnes (clomipramine).– Ejaculation précoce (clomipramine, venlafaxine)– Phobies simples– Anorexie mentale

• Lorsque celle-ci représente un équivalent dépressif ou décompense une dépression

– Boulimie• Fluoxétine : propriétés « anti-boulimiques »• Dose d ’attaque habituellement supérieure à celle des autres indications• Réponse thérapeutique parfois plus rapide que dans la dépression

– Sevrage tabagique• Bupropion : inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine

•• PsychiatriquesPsychiatriques–– Insomnie primaire chronique (amitriptyline, mianserine)Insomnie primaire chronique (amitriptyline, mianserine)– Syndrome de stress post-traumatique (sertraline)– Énurésie et terreurs nocturnes (clomipramine).– Ejaculation précoce (clomipramine, venlafaxine)– Phobies simples– Anorexie mentale

• Lorsque celle-ci représente un équivalent dépressif ou décompense une dépression

– Boulimie• Fluoxétine : propriétés « anti-boulimiques »• Dose d ’attaque habituellement supérieure à celle des autres indications• Réponse thérapeutique parfois plus rapide que dans la dépression

– Sevrage tabagique• Bupropion : inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine

• Non psychiatriques– Les douleurs

• Névralgies faciales, post-zostériennes (zona), douleurs neuropathiques

• Douleurs chroniques (rhumatologie), ou d’origine cancéreuse• Céphalées et migraines (clomipramine, amitriptyline).

– La narcolepsie• Accès de cataplexie : clomipramine, fluoxétine, venlafaxine

– La maladie de Parkinson• Dépressions qui émaillent l’évolution d’une maladie de

Parkinson• Ffficacité sur l’akinésie (clomipramine, imipramine)

•• Non psychiatriquesNon psychiatriques– Les douleurs

• Névralgies faciales, post-zostériennes (zona), douleurs neuropathiques

• Douleurs chroniques (rhumatologie), ou d’origine cancéreuse• Céphalées et migraines (clomipramine, amitriptyline).

– La narcolepsie• Accès de cataplexie : clomipramine, fluoxétine, venlafaxine

– La maladie de Parkinson• Dépressions qui émaillent l’évolution d’une maladie de

Parkinson• Ffficacité sur l’akinésie (clomipramine, imipramine)

Autres indications des ATDAutres indications des ATDAutres indications des ATD

1ere intention

Si sévérité

échec

NICE

Choix prendra en compte le traitement prophylactique

AVEC TRAITEMENT

PROPHYLACTIQUE

lithium:

Concentration (1,0

mmol/l)échec

Ajout

antipsychotiqueéchec

valproate:

Concentration

antipsychotique:

posologieéchec

Ajout lithium ou

valproate

carbamazepine: échec

•• NICE: comme les états maniaquesNICE: comme les états maniaques•• Pas d’antidépresseur +++Pas d’antidépresseur +++

•• Episode maniaque ou mixteEpisode maniaque ou mixte–– Épisodes maniaques ou mixtes sévères : lithium ou Épisodes maniaques ou mixtes sévères : lithium ou valproatevalproate+ +

antipsychotiqueantipsychotique–– Antipsychotiques préférés aux typiques (profil de tolérance)Antipsychotiques préférés aux typiques (profil de tolérance)–– Formes moins sévères: monothérapie (lithium, Formes moins sévères: monothérapie (lithium, valproatevalproateou ou

antipsychotiques type antipsychotiques type olanzapineolanzapine))

Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). Am J Psychiatry. 2002;159(Suppl4):1-50.

NICE: Si AntidépresseurNICE: Si Antidépresseur

•• Les AD au long cours sont contreLes AD au long cours sont contre--indiqués car ne diminuent indiqués car ne diminuent pas le taux de récidives et augmentent le risque de maniepas le taux de récidives et augmentent le risque de manie

•• En cas de symptômes dépressifs chroniques ou récidivants: En cas de symptômes dépressifs chroniques ou récidivants: IRS à petites doses en association avec IRS à petites doses en association avec thymoRthymoR, TCC, ou , TCC, ou quétiapinequétiapineou ou lamotroginelamotrogine

•• Arrêt de l’AD: lors de l’amélioration significative ou de Arrêt de l’AD: lors de l’amélioration significative ou de rémission rémission pdtpdt 8 s, diminution, progressive de l’AD sur 8 s, diminution, progressive de l’AD sur plusieurs s. plusieurs s.

Mode d’action des ATDMode d’action des ATDMode d’action des ATD

LE CERVEAULE CERVEAU

100 milliards de neurones

10.000 synapses par neurone

1 million de milliards de connexions

LES NEURONESLES NEURONES

LES SYNAPSESLES SYNAPSES

LES LES NEURONEURO--TRANSMETTEURSTRANSMETTEURS

•• ClassiquesClassiques–– CatécholaminesCatécholamines

•• DopamineDopamine•• Adrénaline Adrénaline •• NorNor--adrénalineadrénaline

–– SérotonineSérotonine–– Acides aminésAcides aminés

•• Excitateurs: glutamateExcitateurs: glutamate•• Inhibiteurs: GABA, glycineInhibiteurs: GABA, glycine

–– AcétylAcétyl--cholinecholine–– HistamineHistamine–– Adénosine, ATPAdénosine, ATP

Circuits localisés

Diffus

LES LES NEURONEURO--TRANSMETTEURSTRANSMETTEURS

•• PeptidesPeptides–– EndorphinesEndorphines

–– EnképhalinesEnképhalines

–– SomatostatineSomatostatine

–– CholecystokinineCholecystokinine

–– Substance PSubstance P

–– Neuropeptide YNeuropeptide Y

–– VasopressineVasopressine

–– Prolactine Prolactine

–– OcytocineOcytocine

•• Gaz solubleGaz soluble–– NO (monoxyde d’azote)NO (monoxyde d’azote)

LES RECEPTEURSLES RECEPTEURS

• Agoniste

• Antagoniste

• Agoniste partiel = agoniste antagoniste

• Action sérotoninergique– Au niveau du cortex frontal

• Effet antidépresseur– Au niveau des ganglions de la base

• Contrôle de la motricité, des idées obsessionnelles et des compulsions– Au niveau limbique

• Régulation de l ’anxiété– Au niveau hypothalamique

• Régulation de l ’appétit et des comportements alimentaires– Au niveau du tronc cérébral

• Régulation du sommeil

• Action sérotoninergique– Au niveau du cortex frontal

• Effet antidépresseur– Au niveau des ganglions de la base

• Contrôle de la motricité, des idées obsessionnelles et des compulsions– Au niveau limbique

• Régulation de l ’anxiété– Au niveau hypothalamique

• Régulation de l ’appétit et des comportements alimentaires– Au niveau du tronc cérébral

• Régulation du sommeil

Mode d’action des ATDMode d’action des ATDMode d’action des ATD

LA SEROTONINELA SEROTONINE

•• Fonctions de la 5Fonctions de la 5--HT HT –– Humeur, AnxiétéHumeur, Anxiété–– Appétit, SommeilAppétit, Sommeil–– Douleur, TempératureDouleur, Température

•• Déplétion expérimentaleDéplétion expérimentale–– Hyperémotivité, anxiétéHyperémotivité, anxiété–– Impulsivité, idées suicidairesImpulsivité, idées suicidaires–– Cauchemars, insomnieCauchemars, insomnie

•• Augmentation expérimentaleAugmentation expérimentale–– Indifférence émotionnelleIndifférence émotionnelle–– Inhibition comportementaleInhibition comportementale–– Fatigue, hypersomnieFatigue, hypersomnie

LA SEROTONINELA SEROTONINE

LA NORLA NOR --ADRENALINEADRENALINE

•• FonctionsFonctions–– AttentionAttention

–– Émotion Émotion --> humeur> humeur

–– Sommeil, rêveSommeil, rêve

–– ApprentissageApprentissage

•• Déficit en Déficit en nornor--adrénalineadrénaline–– Troubles de l’attention et de la concentrationTroubles de l’attention et de la concentration

–– Humeur dHumeur déépressivepressive

–– Ralentissement psychomoteur, fatigueRalentissement psychomoteur, fatigue

–– �� traitement de ltraitement de l’’ information, minformation, méémoire de travailmoire de travail

LA NORLA NOR --ADRENALINEADRENALINE

COMT

Catécholamine-O-méthyl-transférase

MAO

Mono-amine-oxydase

SEROTONINESEROTONINENORNOR--ADRENALINEADRENALINE

ANTIANTI --DEPRESSEURSDEPRESSEURS

Hypothèse des récepteur monaminergiques dans la dépression

Hypothèse des récepteur Hypothèse des récepteur monaminergiquesmonaminergiquesdans la dans la dépressiondépression

Etat normalEtat normalEtat normal

Hypersensibilisation des récept. par manque de neurotrans.Hypersensibilisation des récept. Hypersensibilisation des récept. par manque de par manque de neurotransneurotrans..

Diminution des neurotransmetteurs

Diminution des Diminution des neurotransmetteursneurotransmetteurs

Hypothèse d’action des ATD via les récepteurs

Hypothèse d’action des ATD via les Hypothèse d’action des ATD via les récepteursrécepteurs

Hypersensibilisation des récept. par manque de neurotrans.

=> Dépression

Hypersensibilisation des récept. Hypersensibilisation des récept. par manque de par manque de neurotransneurotrans..

=> Dépression=> Dépression

Augmentation des neurotrans.⇒Désensibilisation des récept.

=> amélioration clinique

Augmentation des Augmentation des neurotransneurotrans..⇒⇒Désensibilisation des récept.Désensibilisation des récept.

=> amélioration clinique=> amélioration clinique

NeuroplasticitéNeuroplasticité

• Permet au cerveau de s’adapter aux stimuli (internes et externes) répétés, délétères ou nouveaux

• Nécessaire aux processus de mémorisation jusqu’à la restauration des fonctions cognitives altérées

• Mise en évidence d’altération de la neuroplasticitéchez les patients par des études morphométriques

• Permet au cerveau de s’adapter aux stimuli (internes et externes) répétés, délétères ou nouveaux

• Nécessaire aux processus de mémorisation jusqu’à la restauration des fonctions cognitives altérées

• Mise en évidence d’altération de la neuroplasticitéchez les patients par des études morphométriques

Stress et altération de la neuroplasticitéStress et altération de la Stress et altération de la neuroplasticiténeuroplasticité

Diminution du volumede l’hippocampe dans la dépressionDiminution du volumede l’hippocampe dans la dépression

Sheline YI et al. The hippocampus and depression. Eur Psychiatry 2002;17(suppl.3):299-305Sheline YI et al. The hippocampus and depression. Eur Psychiatry 2002;17(suppl.3):299-305

•• La cognition après le premier épisodeLa cognition après le premier épisode–– Déficit modéréDéficit modéré

–– Mémoire préservée Mémoire préservée •• Encodage & Rappel Encodage & Rappel

((AlbusAlbuset al., 1996; et al., 1996; BassoBassoet et BornsteinBornstein1999; 1999; FossatiFossatiet al., 2004)et al., 2004)

La dépression comporte une atteinte cognitive

La dépression comporte La dépression comporte une atteinte cognitiveune atteinte cognitive

Cognition : vigilance, attention, adaptation, apprentissage, mémoire, compréhension, langage.Cognition : vigilance, attention, adaptation, apprentissage, mémoire, compréhension, langage.

•• La cognition après plusieurs épisodesLa cognition après plusieurs épisodes•• Chaque épisode laisse une traceChaque épisode laisse une trace

•• Mémoire Mémoire ((BassoBasso& & BornsteinBornstein1999; 1999; FossatiFossatiet al., 2004; et al., 2004; NandrinoNandrinoet al., 2002)et al., 2002)

•• Fonctions exécutives Fonctions exécutives (Lampe et al., 2004; (Lampe et al., 2004; NandrinoNandrinoet al., 2004)et al., 2004)

Les récidives dépressives peuvent altérer Les récidives dépressives peuvent altérer les fonctions cognitivesles fonctions cognitives

��Pas de spécificité du déficit cognitifPas de spécificité du déficit cognitif

��Aggravation du déficit cognitif observé dans les Aggravation du déficit cognitif observé dans les premiers épisodespremiers épisodes

��Sélectivité : fonctions exécutives et mémoireSélectivité : fonctions exécutives et mémoire

L’émoussement affectif s’aggrave avec les récidives dépressives

L’émoussement affectif s’aggrave avec L’émoussement affectif s’aggrave avec les récidives dépressivesles récidives dépressives

• Processus adaptatif associant– Une perte de la capacité à éprouver du plaisir (anhédonie)

– Une diminution de l’expressivité émotionnelle

• Réduction des activités habituellement agréables

•• Processus adaptatif associantProcessus adaptatif associant–– Une perte de la capacité à éprouver du plaisir (anhédonie)Une perte de la capacité à éprouver du plaisir (anhédonie)

–– Une diminution de l’expressivité émotionnelleUne diminution de l’expressivité émotionnelle

•• Réduction des activités habituellement agréablesRéduction des activités habituellement agréables

Dubal S., Jouvent R. De la fatigue neuronale à la récidive dépressive. Pil

Conséquences morphologiques des récidives dépressives

Conséquences morphologiques des Conséquences morphologiques des récidives dépressivesrécidives dépressives

Atteintes morphologiquesAtteintes morphologiquesAtteintes morphologiques

AmygdaleAmygdale

-- Densité glialeDensité gliale

-- Hyper puis AtrophieHyper puis Atrophie

Cortex prCortex prééfrontalfrontal

-- DensitDensitéé glialegliale

-- Taille neuronaleTaille neuronale

-- DensitDensitéé grand neuronesgrand neurones

-- DensitDensitéé petits neuronespetits neurones

-- AtrophieAtrophie

HippocampeHippocampe

-- Densité glialeDensité gliale

-- Taille soma neuronalTaille soma neuronal

-- AtrophieAtrophie

Bowley 2002; Ongur 1997; Lange et al., 2004 Manji et al. 2001; Rajkowska, 2000 ; Harrison 2002; Jansenn 2004

Attribution émotionnelleAttribution émotionnelle

-- Contrôle exécutif, attention, Contrôle exécutif, attention, raisonnement …raisonnement …

-- Expression,Expression,modulation émotionnellemodulation émotionnelle

MémorisationMémorisation

Impact sur la cognition et l’émotionImpact sur la cognition et l’émotion

Les résultats dépendent de l’histoire clinique

Les résultats dépendent Les résultats dépendent de l’histoire cliniquede l’histoire clinique

ShelineShelineet al. 2003et al. 2003

1. Premier épisode dépressif : pas d’atrophie

Frodl et al., 2002 ; MacQueen et al., 2003

1.1. Premier épisode dépressif : pas d’atrophiePremier épisode dépressif : pas d’atrophie

FrodlFrodl et alet al., 2002., 2002; ; MacQueenMacQueenet alet al., 2003., 2003

2. Atrophies aggravées

par la répétition

des épisodes

Corrélation entre durée totale

des épisodes non traités

et volume hippocampique

MacQueen et al., 2003

22.. Atrophies aggravées Atrophies aggravées

par la répétitionpar la répétition

des épisodesdes épisodes

Corrélation entre durée totale Corrélation entre durée totale

des épisodes non traitésdes épisodes non traités

et volume hippocampiqueet volume hippocampique

MacQueenMacQueenet alet al., 2003., 2003

3. Interaction avec le traitement3.3. Interaction avec le traitementInteraction avec le traitement

Conséquences neuronales des récidives dépressivesConséquences neuronales Conséquences neuronales des récidives dépressivesdes récidives dépressives

1er épisode1er épisode

2èmeépisode2èmeépisode

3èmeépisode3èmeépisode

Neuroplasticité et ATDNeuroplasticitéNeuroplasticité et ATDet ATD

• Implication des antidépresseurs dans la neuroplasticité

• Certains antidépresseurs ont montré leur capacité– A prévenir l’atrophie neuronale due au stress

– A induire une neurogenèse

• Implication des antidépresseurs dans la neuroplasticité

• Certains antidépresseurs ont montré leur capacité– A prévenir l’atrophie neuronale due au stress

– A induire une neurogenèse

Effets bénéfiques des antidépresseurs sur la

neurogenèse et les facteurs neurotrophiques

Effets bénéfiques des antidépresseurs sur la Effets bénéfiques des antidépresseurs sur la

neurogenèseneurogenèseet les facteurs et les facteurs neurotrophiquesneurotrophiquesNeurogenèse

Facteurs neurotrophiques

Nestler. Neurobiology of depression. 2002

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