INDICATIONS DE DIAGNOSTIC PRENATAL AVANT JANVIER 2010
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LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 DU 1ER
TRIMESTRE 1ER BILAN DEPUIS LA REFORME DE 2010
PROFESSEUR SAURA
1

INDICATIONS DE DIAGNOSTIC PRENATAL AVANT JANVIER 2010
Age maternel: supérieur à 38 ans Anomalies échographiques:
Du 1er trimestre Du 2 ou 3ème trimestre
Les FSM (HT21) du 2ème trimestre Antécédents de trisomie 21 Translocation parentale
2

Depuis janvier 2010 dépistage en mode chronologique et dégradé
(HAS)
1/ Dépistage combiné du 1er trimestre 2/ Anomalie échographique du 1er
trimestre: clarté nucale >3,5mm 3/ Facteurs sériques du 2ème tri: HT21
Avec ou sans nuque intégrée 4/ Age maternel
3

Indications inchangées Anomalies échographiques du 2ème
et 3ème trimestres Antécédents d’enfants avec
remaniements chromosomiques Parents porteurs d’un remaniement
chromosomique équilibré Diagnostic prénatal pour indication
génique

Volontés de l’HAS avec le diagnostic combiné du 1er trimestre:
1/ Réduire le nombre de dpn
2/ Maintenir, voire augmenter l’efficacité du dpn
3/ Faire du dpn du 1er trimestre Diminuer l’attente et l’angoisse des
patientes Avoir un résultat fiable et rapide avant 14SA
5

Premiers constats:
6

1/Réduction du nombre de dpn1
Oui
On est en France, passé de: 10% avant 2010: 80000 dpn à 3,5% depuis à 28000 environ
Moins de dpn = moins de fausse-couches
7

2/Maintenir l’efficacité du dpn
Oui Avec 3,5% de dpn; on dépiste environ
90% des fœtus trisomiques Mais 10% des trisomies 21 ne sont
toujours pas dépistés Taux de natalité de trisomie 21 augmenté? Probable redistribution des patientes chez
lesquelles le diagnostic a été fait ou non : meilleur dépistage chez les femmes jeunes et moins bon chez les plus de 38 ans?
8

3/ choriocentèse après dépistage du 1er trimestre NON réalisée en général
Soit la plupart des centres préfèrent l’amniocentèse à la choriocentèse
Pour un important labo parisien: 80 % des patientes ont eu une amniocentèse et non une choriocentèse.
9

Constat:
En 2007: 93% du prénatal réalisé en France
était réalisé par amniocentèse
75% par choriocentèse au CHU de BX Actuellement on en fait environ 95%
La choriocentèse est plus difficile à réaliser mais est un outil formidable
10

11
La choriocentèse est un outil formidable:
mais qui nécessite:
un opérateur très expérimenté +++++++ Donc de bons prélèvements
Une confiance réciproque entre l’opérateur et le biologiste +++++
Ce qui explique que l’amniocentèse est encore, préférée par la plupart des opérateurs ( et des labo)

12
Comment peut on expliquer cette différence dans la pratique du dpn en France ?
7% en France versus plus de 70% à Bordeaux
Pourquoi aussi peu de choriocentèses en France ? Une méthode pour être utilisée doit être, pour l’équipe qui la pratique :
Facile à réaliser Fiable Reproductible Permettre d’obtenir rapidement un résultat Reconnue par la communauté médicale Et pas trop chronophage

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Pour cela, 2 impératifs:
1/ avoir des villosités: En quantité suffisante ++++ Sans caillots Sans trop de caduque
2/ posséder une bonne technique de cytogénétique: Fiable: pas le direct, Culture rapide: 7, 8 jours Pas de contaminations maternelles
importantes Echecs de culture rarissimes

14
Pourquoi les cytogénéticiens ne souhaitent pas trop utiliser les choriocentèses?
1/ les prélèvements qu’ils reçoivent sont: Petits Souillés: difficiles à nettoyer
2/ les préleveurs veulent un résultat rapide Direct pratiqué:
De bons résultats en général, mais:
Des anomalies chromosomiques difficiles à interpréter Pas de décision prise ++++ Attendre la culture, souvent longue
Dans le doute: amniocentèse de contrôle demandé

15
Donc les cytogénéticiens:
Préfèrent l’amniocentèse Avec l’utilisation de la FISH Cela semble plus efficace et moins
consommateur de temps technique Et plus rassurant
Mais l’HAS recommande le test combiné du 1er trimestre pour avoir un résultat rapide(sans l’écrire) Ce qui angoisse beaucoup d’équipes

16
Au CHU de Bordeaux: On est ravi de ces nouvelles
mesures
Nous pratiquons la choriocentèse depuis 1984
Plus de 27000 diagnostics réalisés
Environ 95% de choriocentèses depuis 1 an ( 70% avant )

17
Particularités bordelaises (1):
Unité de lieux: Pour la consultation Pour les prélèvements Pour les analyses
Toutes les patientes sont vues en consultation par un même praticien (généticien)
Ce même praticien: Pose l’indication du prénatal Choisi la méthode: chorio, amnio ou
autre

18
Particularités bordelaise (2)
Ce même praticien contrôle en extemporané les villosités prélevées
Seuls les praticiens habilités peuvent prélever: Une dizaine pour 27000 trophos
Concertation, depuis 27 ans, avec les préleveurs, sans qu’il y ait de « malentendu ». En cas de problème: on discute ensemble
Les échecs de prélèvements et de cultures sont rarissimes
CES CONDITIONS D’EXERCICE SONT UN AVANTAGE CERTAIN, mais non rédhibitoire

19
Particularités bordelaises(3) Prélèvements:
De 1984 à 1988: voie transcervicale Mais 4% de FCS
Depuis 1988 voie transabdominale exclusive
Essai en 1989 en transamniotique, pour les placentas strictement postérieur avant 14SA: procédure vite abandonnée: 8% de FCS
Tous les prélèvements sont réalisés à partir de 12 SA, à 13 SA essentiellement et jusqu’au terme

20

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Particularités bordelaises (4)
Analyse cytogénétique: De 1984 à 1995: direct seul
1 faux négatif de trisomie sur 5000 diagnostics 1% de contrôle par amniocentèse
De 1995 à 1998: direct et culture Depuis 1998 à 2005 culture seule Depuis 2005: pour les clartés nucales: FISH
Sur l’axe mésenchymateux Après digestion enzymatique des villosités (même
traitement que pour la culture ) Depuis janvier 2010: FISH sur l’axe
mésenchymateux pour les patientes avec un test combiné à risque
Permet d’avoir le résultat avant 14 SA IMG par curetage si anomalie ++++

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Particularités bordelaises (5)
Adaptation des prélèvements aux techniques cytogénétiques:
Si technique directe: très peu de prélèvement nécessaire: quelques milligrammes
Pour la culture: des quantités supérieures à 20 mg sont nécessaires pour avoir des temps de culture courts: inférieurs à 8 jours
Ceci à fait l’objet de nombreux travaux de recherche depuis 1986 :

24
Que faire pour faire aimer les choriocentèses?:
Améliorer la qualité et surtout la quantité des prélèvements ++++: Cela sera difficile La plupart des préleveurs considèrent
que leurs quantités sont suffisantes et que les cytogénéticiens sont de mauvaise volonté d’où le MALENTENDU.
J’ai eu de nombreuses discussions au Club de Médecine fœtale.
Certains obstétriciens considèrent que la technique bordelaise n’est pas reproductible

25
Que faire pour améliorer la quantité de matériel?
La quantité de villosité est difficilement évaluable La pesée est difficile La comparaison avec un objet usuel peut être
utile: Pointe d’une allumette ( environ 10mg) Petit pois (supérieur à 50mg voire plus )
Le temps de culture me semble intéressant Inférieur à 8 jours: bon prélèvement: >>>à 20
mg Entre 9 et 12 jours: prélèvement moyen: 15
mg Supérieur à 12 jours: prélèvement
insuffisant:< 10mg

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Améliorer la quantité et la qualité des prélèvements
Facilitera le tri Diminuera le temps de culture et
les échecs Et permettra d’utiliser la FISH sur
l’axe mésenchymateux Et permettra aux
CYTOGENETICIENS DE REPRENDRE CONFIANCE et de dire que ….

Constat
Délai du rendu de la recherche des principales aneuploïdies (très fiable): 1 à 2 jours par FISH sur axe
mésenchymateux IMG sur la base de ce résultat Tous les résultats ont été contrôlés par
culture: Aucun faux négatif Aucun faux positif
Aucune difficulté d’interprétation; donc aucune amniocentèse de contrôle
27

Autre particularité bordelaise
La FISH: permet d’avoir un résultat très fiable en 1 à 2 jours Très utilisée en amniocentèse mais:
Est prise en charge en cas d’anomalie échographique, seulement.
Nous la proposons pour les choriocentèses du 1er trimestre ( procédure mise au point au CHU de Bx):
Pour les CN>à 3,5 mm (prise en charge par la CPAM)
Mais aussi: Pour les CN > 95 percentile (sans les FSM) Pour tous les TESTS COMBINES ANORMAUX 28

29
Lorsque le test combiné est anormal et ou une CN augmentée à 13SA
Il est incorrect de faire attendre la patiente pour
une amniocentèse à 16 sa Un résultat du caryotype à 18 SA Soit une angoisse de 5 semaines
Alors que le résultat aurait été possible en 1 ou 2 jours par la FISH après choriocentèse. Ce que nous faisons depuis 8 ans pour les CN et depuis 2010 pour les tests combinés anormaux.
En cas d’anomalie chromosomique: Avant 14SA une IMG par aspiration peut être réalisée Après 14SA; elle sera médicamenteuse
La loi impose une obligation de moyen: est-elle respectée par ceux qui pratiquent l’amniocentèse pour un test combiné anormal?

Résultats au CHU de Bx
Depuis le 1 janvier 2010 à fin juin 2011
Nous avons réalisé 425 dpn du « 1er trimestre »
30

les indications: 1/ Officielles:
a/ Dépistage combiné avec CN< à 3,5mm: b/ CN > à 3,5mm:
2/ « du chu de BX »: a/ CN > au 95ème percentile (sans réaliser les
FSM du 1er trimestre) 2,2 mm pour une LCC de 45 mm 2,7 mm pour une LCC de 84 mm
b/ FSM atypiques: PAPP A et HCG < 0,2 MOM HCG > 4 MOM
31

commentaires
Pour les CN > 95 per sans FSM: Risque réel augmenté En 2010: délai d’obtention des FSM
retarde la réalisation du dpnEt un certain nombre d’échographistes
n’avaient pas leur numéro d’accréditation
Pour les HCG atypiques: expérience du 2ème trimestre 32

Constat: (mémoire du DIU de médecine fœtale du Pr VILLE réalisé
par Mélanie Leroux)
Terme de l’echographie: Médiane:12SA +4 Écarts: de 11SA à 13SA +5
Délai du rendu du test combiné: Médiane: 4 jours Écarts: 0 à 15 jours
33

Terme de la choriocentèse: Médiane: 14 SA +3 Écarts: de 12 SA+3 à 16 SA +4
Délai : entre dépistage et la choriocentèse: Médiane: 15 jours Ecarts: de 7 à 29 jours CE QUI EST BEAUCOUP TROP LONG ++++
(contraire aux souhaits de l’HAS)

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Terme de la biopsie de trophoblaste (semaine d'aménorrhée,jour)
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69,7% 67,7% 71,0%
Mois/Année (nombre de patientes)
07 à 12/2011 01 à 12/2012 01 à 08/2013(n = 109) (n = 195) (n = 145)

Anomalies chromosomiques pour les
indications officielles
Pour le dépistage par test combiné > 1/250: 203 cas Anomalies chromosomiques sévères:15
( 7,5%) Dont 15 trisomies 21 (7,5%)
Pour les CN > 3,5 mm: Anomalies sévères: 44 (43,6%) Dont 30 trisomie 21 (29,7%)
37

Anomalies chromosomiques pour les « indications du chu de
BX » CN > 95ème p( mais < 3,5mm)
sans les FSM: 84 cas Anomalies chromosomiques sévères:
11 (13,1%) Dont 9 Trisomies 21(10,8%)
FSM atypiques: 31 Anomalies chromosomiques sévères:
2 (tri 18 et anneau 8) (6,4%) Trisomie 21: 0
38

Constats:
Dépistage du 1er très efficace: Important taux d’anomalies sévères
Le test combiné minore le risque réel de trisomie 21: Risque théorique ou attendu: la
médiane est de 1/135 Anomalies observées:1/11 (6,7%)
Pour l’HT21: le taux théorique et les anomalies observées est <1% 39

Attention danger:
Test combiné est très efficace mais minore le risque réel: attention au taux compris entre 1/250 et 1/500
Pour Y Ville; les trisomies 21 non diagnostiquées sont dans le groupe des patientes dont le risque est entre 1/250 et 1/1000
Que faire? Génétic scan? Dpn?40

Un cas clinique Patiente médecin généraliste,37 ans Symptomes; s’auto prescrit sérologie
CMV Patiente CMV + Test combiné à 1/350 Souhaite une IMG à 15SA: non
recevable Génétic scan avec un référent: RAS A 22 SA: amnio pour CMV et caryotype Echo avec un référent :RAS Trisomie 21 et IMG à 26SA
41

Influences des 4 paramètres pris en compte pour le calcul de risque
Risque de trisomie augmenté 95%percentile
50éme percentile
Risque de trisomie diminué5éme percentile
Risque combiné
HCG: MOM
PAPP-A: MOM
AGE
CN: MOM
1/
1:Age maternel2:CN 3:PAPPA4:HCG

Test combine « limite » chez une jeune femme: danger!
Risque de trisomie augmenté 95%percentile
50éme percentile
Risque de trisomie diminué5éme percentile
Risque combiné
HCG: 3 MOM
PAPP-A:0,1 MOM
AGE:23
CN: 0,8 MOM
1/300 enfant né trisomique

FSM très atypiques: DANGER!Non interprétable
Risque de trisomie augmenté 95%percentile
50éme percentile
Risque de trisomie diminué5éme percentile
Risque combiné
HCG:0,2 MOM
PAPP-A:0,1 MOM
AGE:28
CN: 0,9MOM
1/3200 trisomie 18

Risque de trisomie augmenté 95%percentile
50éme percentile
Risque de trisomie diminué5éme percentile
Risque combiné
HCG: 3 MOM
PAPP-A: 0,6 MOM
AGE36
CN:1 MOM
1/276 TRISOMIE 21
Patiente de 36 ans 1er FIV: taux: 1/276

Améliorations « faciles » à apporter
1/ Echo T1 à faire entre 11 et 12SA
2/ FSM à faire le plus rapidement possible parce que plus fiables
3/Raccourcir le délai d’obtention du test combiné
4/ Réaliser la choriocentèse le plus rapidement possible
46

Recommandations précautions, réflexions
1/ Ne pas donner de résultat, ou signaler les tests avec PAPPA et HCG atypiques
2/ Le test combiné minore les risques, le risque réel est plus important
3/ De même un taux combiné avec un risque élevé, chez une femme jeune, ayant un fœtus à CN normale, prudence
47

1er CONCLUSION
LES TEST COMBINE EST UN PROGRES AVEC UNE TRES BONNE VALEUR PREDICTIVE POSITIVE
DONT LES SEUILS DEVRAIENT ETRE REVISES APPRENDRE A BIEN MAITRISER
L’INTERPRETATION DES FSM DU 1er TRIMESTRE DIMINUER LE DELAI ENTRE LE TC ET LA
CHORIOCENTESE AUGMENTER LE TAUX DE CHORIOCENTESES PRENDRE EN CHARGE LA FISH POUR LE TC

MAIS; la mise en place prochaine du DPNI
Dépistage des principales trisomies à partir de l’ADN fœtal dans le sang maternel
Chez les couples à risque: test combiné anormal
Dans les conditions actuelles du dpn en France Délai pour obtenir le résultat du TC Délai pour obtenir le résultat du DPNI
Permettra d’obtenir le caryotype fœtal vers la 18eme SA ou même après

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Terme de la biopsie de trophoblaste (semaine d'aménorrhée,jour)
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2ème conclusion Il me semble impératif que le corps
médical et les autorités de tutelle françaises réagissent et s’adaptent à l’évolution des progrès techniques
L’amniocentèse ne devrait être utilisée que pour des indications précises
A mon avis; cela n’est pas pour demain