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INexium ® Astra Zeneca ésoméprazole Anne Delahaye et Magalie Schmit Anti-secrétoire gastrique et anti-ulcéreux

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INexium®

Astra Zeneca

ésoméprazole

Anne Delahaye et Magalie Schmit

Anti-secrétoire gastrique et anti-ulcéreux

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PLAN GENERAL

• Le besoin médical

• Découverte et optimisation du candidat médicament

• Méthodes d’études

• Essais cliniques

• Pharmacocinétique

• Toxicologie

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Le besoin médical

PathologieEpidémiologieConcurrents

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Localisation des pathologies

• Oesophagite• Ulcère• Infection à

Hélicobacter pylori

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La maladie ulcèreuse

• Symptômes variables• Destruction de la paroi du

tube digestif• Inadéquation entre

agression et défense• L’ulcère duodénal et

l’ulcère gastrique, jusqu’à 80 000 nouveaux cas chaque année en France

• Diverses origines…

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Origine iatrogène : Exemples de médicaments provoquant une ulcération

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Origine microbiologique

• 95% des ulcères sont infectés par H. pylori

• Bactérie qui s’acquiert dès l’enfance

• Responsable de l’ulcère duodénal chez 10% des patients infectés

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Autres origines ou facteurs favorisants

• Tabac

• Stress

• L’alimentation: épices, café, jus de fruits…

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Le reflux gastro-oesophagien ou RGO

• Symptomatologie typique

• Remontées acides au niveau de l’œsophage provoquant une irritation des muqueuses

• Epidémiologie• RGO quotidien: 2.3 à 4.6 millions de français• RGO mensuel:13.7 à 20.6 millions de français• Oesophagite par reflux: 1.2 millions de français

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Médicaments destinés au traitement de la maladie ulcèreuse et du RGO

• Anti-acides• Protecteurs• Anti-sécrétoires

– Antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine

– Prostaglandines • Cytotec*

– Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

• INexium*

• Chirurgie

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Les autres IPPs

• 3 concurrents :– Lansoprazole LANZORHoechst Houdé– Pantoprazole INIPOMPSanofi Synthélabo– Rabéprazole PARIETJanssen Cilag

• Le prédécesseur : – Oméprazole MOPRALAstra Zeneca

• Les génériques

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Le projet Esoméprazole

Découverte de l’OméprazoleMécanisme d’action

Développement de l’Esoméprazole

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Evolution des composés

N SNH

NO

H83/69Timoprazole

N

CH3

SNH

N

CH3

CO2CH3O

H149/94

Picoprazole

N NH2

S

CMN 131

Servier

NH

NN S

H124/26

1973, Cie Hongroise

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Vers la découverte de la cible…

• Tests in vitro:– Muqueuse gastrique isolée de porc– Glandes gastriques isolées de lapin– Micro-méthode d’isolation de glandes

gastriques de biopsie humaine

• Découverte de l’étape ultime de la sécrétion acide: la pompe à protons– Inhibée par les benzimidazolés

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Optimisation des substituants du benzimidazole

N

OMe

CH3 CH3

SN

N OMeO

oméprazole

• Stabilisation du composé à pH neutre par rapport à l’ester du Picoprazole

• La fonction sulfoxyde, centre d’asymétrie – mélange racémique

• Gain d’une unité de pKa par rapport au Timoprazole

..

1988

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Oméprazole

• Meilleur inhibiteur sur la sécrétion acide gastrique in vivo

• Absence d’effets indésirables au niveau de la thyroide, du thymus et du système vasculaire

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Mécanisme d’action

Description de la cible: La pompe H+/K+ATPase

Activation d’un inhibiteur de pompe à protons

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Description de la pompe à protons

• Localisation:– Rein, côlon mais surtout estomac

• Assure la sécrétion d’ions H+ responsables de l’acidité du liquide gastrique– Gradient de pH de plus de 6 unités

(pHsang=7,3 pHliquide gastrique=1)

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Formation de l’acide chlorhydrique

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Drug discovery vol2 fevrier 2003

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Mécanisme d’action des IPP

• Pas d’action directe avec la muqueuse gastrique : Absorption intestinale

• Distribution dans l’organisme sous forme non ionisée

• Transformation en molécule active dans le canalicule, au niveau du micro-canal où le pH est voisin de 2

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L’inhibition d’un point de vue chimique

NN

N+

OMe

CH3 CH3

S

OMe

SH H+/K+-ATPase+

SS H

+

N+

OMe

CH3 CH3

NHN

OMe

, K+ATPase

S

NH

NOMe

O

N

CH3

OCH3

CH3

En 3 étapesdans le canalicule acide

H+

OMEPRAZOLE = PRO-DRUG

SULFENAMIDE:METABOLITE ACTIF

POMPE

Interactioncovalente

avec l’enzyme

La pompe est inhibée de façon irréversible

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Etudes

• In vitro– La pompe n’est bloquée que suite à des pré-

traitements acides

• In vivo– L’administration au préalable d’un antagoniste

H2 diminue l’activité inhibitrice de l’oméprazole

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Les secrets des IPPs

• Une transformation est nécessaire pour faire de l’IPPs une espèce réactive.

• Les IPPs ne sont actifs qu’en milieu acide après protonation, ainsi:– Aucune activité sur la H+/K+ATPase du rein

et du côlon– La forme active n’est pas absorbée et serait

trop diluée pour accéder à la cible – Nécessité d’une forme gastro-résistante

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Résumé des propriétés de l’Oméprazole

• Lipophilie– Pénétration facilitée à travers les membranes

cellulaires

• Base faible– Augmentation de la concentration dans le

compartiment acide

• Très instable en milieu acide– Transformation rapide en molécule active

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Développement de l’Esoméprazole

N

OMe

CH3 CH3

SN

N OMeO

Esoméprazole

..

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L’Oméprazole avait-il besoin d’être amélioré?

• D’un point de vue biologique:– Variabilité inter-individuelle très importante– Réponse au traitement différente d’un patient à l’autre

• D’un point de vue commercial:– commercialisé en 1988– expiration du brevet en 1999 en Europe– 6,2 milliards de dollars de chiffre d’affaire en 2000

• Intérêt pour le marché des génériques• Dès 1987, Astra Zeneca lance un nouveau

programme de recherche!!!

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De 1987 à 1994

• Plus de 30 chercheurs, plus de 100 molécules pour trouver celle qui pourrait surpasser l’Oméprazole

• Depuis 1989: 4 composés présentaient une meilleure biodisponibilité, chez le rat

• Paramètres-clé évalués: seul un le surpassait:

Son S isomère,L’Esoméprazole

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Obtention de l’isomère pur

• L’Oméprazole est un racémique de par sa fonction sulfoxyde

• Séparation des 2 stéréoisomères– Systèmes enzymatiques et microbiologiques

non-concluants– Méthode de chromatographie de séparation

• Obtention d’un sel, alcalin, cristallin

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Méthodes d’études

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Méthodes d’études

• Isomère pur et racémique étudiés dans le but de suivre les concentrations plasmatiques et les effets sur la stimulation de la sécrétion acide

• Chez le rat– Meilleur potentiel inhibiteur et meilleure

biodisponibilité pour l’isomère R

• Chez le chien– Aucune différence entre les deux isomères

• Chez l’homme– Meilleur potentiel inhibiteur pour l’isomère S

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Essais cliniques

2 essais

4

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Essai 1

• PRINCIPE:– Mesure du ph intragastrique

• OBJECTIF:– Comparaison avec l’ésoméprazole 40mg

• METHODE ET RESULTATS– Etude A : Pantoprazole 40mg– Etude B : Lanzoprazole 30mg– Etude C : Oméprazole 20mg– Etude D : Rabéprazole 20mg

Eur J Clin Pharmacol. Oct 2004; 60(8):531-9

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% de patients ayant un pH gastrique supérieur à 4 le 1er jour de l'étude.

0

10

20

30

40

50

60

études

% d

e p

atie

nts

ave

c p

H

>4

LANZO

RABE

PANTO

ESOMEPRAZOLE

ESOMEPRAZOLE

ESOMEPRAZOLE

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% de patients ayant un pH supérieur à 4 le 5eme jour de l'étude.

0

20

40

60

80

études

% d

e p

atie

nts

ave

c p

H

>4

LANZO

RABE

PANTO

OME

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Essai 2• PRINCIPE:

– Taux de guérison sur 8 semaines chez des patients atteints d’oesophagite

• OBJECTIF:– Comparaison pour les mêmes posologies

entre Oméprazole et Esoméprazole à différents dosages

• RESULTATS:Esoméprazole 40mg: 94,1%

Esoméprazole 20mg:89,9%Oméprazole 20mg: 86,9%

Drugs 2002; 62: 1091-1118

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Pharmacocinétique

Absorption Demi-vie Métabolisme Élimination

5

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Absorption et demi-vie

• Absorption rapide, premiers effets 1 à 2h après la prise

• Demi-vie faible de la molécule libre dans le sang

• Demi-vie longue pour son complexe avec l’enzyme

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Métabolisme

• Métabolisation par un cytochrome P450

– Métaboliseurs rapides:

Majeure partie du métabolisme par le CYP2c19 Faible partie du métabolisme par le CYP3a4

– Métaboliseurs lents :

CYP2c19 non fonctionnel

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Comparaison de l’Esoméprazole avec l’Oméprazole d’un point de

vue pharmacocinétique

Oméprazole 20mg

Esoméprazole 20mg

Biodisponibilité 65% 68%

Effet de la nourriture

Aucun Aucun

Métabolisme CYP2c19

CYP3a4

CYP2c19

CYP3a4

Demie-vie d’élimination

0,5 - 1h 0,8 - 1,5h

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Toxicologie

Les effets indésirablesLes interactions médicamenteuses

6

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Les effets indésirables et interactions

• Troubles digestifs• Rares cas de confusions mentales• Anomalies hématologiques• Hypergastrémie

• Alcool, Tabac• Diazépam, Ketoconazole, sels ferreux et

Digoxine

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Conclusion

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Traitements par l’Esoméprazole

• Traitement de l’oesophagite de reflux:– 20mg par jour en traitement préventif– 40mg en Traitement symptomatique au stade

érosif

• Pour les ulcères associés à la présence de H Pylori :

amoxicilline 1g matin et soir et clarithromycine 500mg le matin et IPP à double dose pendant une semaine puis à doses standards durant 3 semaines

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L’INexium, quelques chiffres

– Commercialisé en 2000– Représente en 2002: 2 milliards de dollars– Placé en 2003 6ième au classement des ventes

mondiales

• En montant remboursé, responsable de la diminution de 0,84% de l’oméprazole en 2003 (alors que les génériques ne sont pas encore arrivés sur le marché)

• Médicament récent, coûteux, à effet volume important

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Ce qu’on en pense…

• Du point de vue sientifique: pas de réelle différence– Mécanisme d’action, pharmacocinétique, pH

intra-gastrique, temps de guérison

• Du point de vue commercial: bonne communication!!!

• Un phénomène à la mode: « le chiral switch »