Impact de la commercialisation de trois antihypertenseurs...

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Jacinthe Leclerc, BSc Inf, MSc, PhD(c) Doctorat en sciences pharmaceutiques pharmaco-épidémiologie Direction : Dr Paul Poirier Co-direction: Dre Claudia Blais et Dre Line Guénette Impact de la commercialisation de trois antihypertenseurs génériques sur des complications de santé : études de séries chronologiques 21 e journée-conférence Club des utilisateurs SAS de Québec 1 er novembre 2016

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Jacinthe Leclerc, BSc Inf, MSc, PhD(c)

Doctorat en sciences pharmaceutiques – pharmaco-épidémiologie

Direction : Dr Paul Poirier

Co-direction: Dre Claudia Blais et Dre Line Guénette

Impact de la commercialisation de trois

antihypertenseurs génériques sur des

complications de santé :

études de séries chronologiques

21e journée-conférence

Club des utilisateurs SAS de Québec

1er novembre 2016

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Conflits d’intérêts potentiels / affiliations

Anciennement : Novartis Pharmaceuticals Canada (jusqu’en 2015)

Professeure en sciences infirmières

Université du Québec à Trois-Rivières

Bourse conjointe RQRM-AbbVie (2015-2016)

RQRM: Réseau québécois de recherche sur les médicaments; Image : lepharmachien.com

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Conflits d’intérêts potentiels / affiliations

« Vous n’avez pas à vous sentir "gênés/intimidés" à

présenter car les membres du Club SAS sont très

humains. »

Image : lepharmachien.com

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Conflits d’intérêts potentiels / affiliations

Institut national de santé publique du Québec

Bureau d’information et d’études en santé des populations

Blais C et al., Maladies chroniques et blessures au Canada, 2014

En collaboration avec :

M. Louis Rochette, Statisticien

M. Denis Hamel, Statisticien

Dre Claudia Blais, Chercheure

Dre Line Guénette, Pharmaco-épidémiologiste

Dr Paul Poirier, Cardiologue et chercheur

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5

Introduction

Image : lepharmachien.com; Leclerc J et al., Perspect. Infirm., Nov/Dec 2016

candésartanoriginal

$$$

candésartangénérique A

$

candésartangénérique B

$

candésartangénérique C

$

candésartangénérique D

$

candésartangénérique E

$

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Homologation des médicaments génériquesÉtudes de biodisponibilités comparatives

-1

0

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Ln(c

on

centr

atio

n)

(ng

/mL

)

Temps (h)

Courbes de la concentration sérique moyenne des médicaments

originaux et génériques en fonction du temps

Concentration maximale :

ratio entre 80 et 125%

AUC :

IC 90% du ratio entre 80 et 125%

Aire sous la courbe : AUC; Intervalle de confiance : IC; ratio : générique / original;

Leclerc J et al., Perspect Infirm, Nov 2016

Variation : ± 20%

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Homologation des médicaments génériques

Image : lepharmachien.com

Problématique potentielle :

l’efficacité clinique n’est

pas étudiée…

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Kesselheim AS et al., JAMA, 2008;

Palylyk-Colwell E et al., J Pharm Pharm Sci, 1998;

Nardi R et al., Ital J Med, 2014; Furberg CD et al., Lancet, 1999

Image tirée du site : lepharmachien.com

Bioéquivalence des

génériques…

Équivalence clinique?

8

Problématique… et controverse

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Objectif

Caractériser l’impact de la commercialisation des médicaments

génériques sur des événements indésirables :

hospitalisations et consultations à l’urgence

9Image : lepharmachien.com

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Méthodes

Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec

(SISMACQ)

Blais C et al., Maladies chroniques et blessures au Canada, 2014

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Méthodes

11Images tirées de ici.radiocanada.ca

Étude de séries chronologiques

Tous les mois,

pendant 12 mois

Commercialisation des génériques

Tous les mois,

pendant 12 mois

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Méthodes

12Wagner AK et al., J Clin Pharm Ther, 2002

Étude de séries chronologiques

Critères d’inclusion : 66 ans et plus (N = 121 185 citoyens)

Exposition : Losartan, valsartan ou candésartan originaux ou génériques

Issues de santé : Consultations à l’urgence et hospitalisations

Analyses : Taux mensuel d’événements indésirables

Modèle de régression segmentée binomiale négative :

Période après vs. avant la commercialisation des génériques

Test de contraste des paramètres (original vs. génériques)

Vérification des postulats de validité

Logiciel : SAS Enterprise Guide 7.1, p < 0,05

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Analyses et résultats : candésartan

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Définir les différents intervalles de dates menant aux définitions du nombre de mois par segment

12 mois avant, 12 mois après et le mois de la commercialisation des génériques

MéthodesConstruction des séries/segments

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Méthodes

Définition de l’exposition au médicament étudié :

Personne-jours avec une ordonnance active

Construction des séries/segments

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Méthodes

16

Estimation des taux mensuels d’événements indésirables

Consultations à l’urgence

Hospitalisations

Taux ensuite multipliés par 10

pour en arriver à un taux pour

1000 personnes-mois

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MéthodesSortie SAS : Figures illustrant la série chronologique

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Résultats : candésartan

Groupes :

Génériques

Original

Total

Taux

d’événements

indésirables

pour 1000

personnes-mois

(hospitalisations

et consultations

à l’urgence)

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil

2010 2011 2012

12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique

commercialisation des

génériques (3)

en juillet 2011

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Résultats : candésartan

Groupes :

Génériques

Original

Total

Taux

d’événements

indésirables

pour 1000

personnes-mois

(hospitalisations

et consultations

à l’urgence)

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil

2010 2011 2012

12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique

Taux - Génériques : 143 pour 1000

Taux - Original : 94 pour 1000

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Méthodes

20

Modélisation des taux par régressions segmentées

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Vittinghoff et al. Regression methods in biostatistics, 2005; exemple fictif de formules

Adaptée à une régression

binomiale négative dû à

la variation des

événements

MéthodesModélisation des taux par régressions segmentées

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Résultats : candésartan

Groupes :

Génériques

Original

Total

Taux

d’événements

indésirables

pour 1000

personnes-mois

(hospitalisations

et consultations

à l’urgence)

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil

2010 2011 2012

12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique

β1 β2 β3

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Résultats : candésartan

Groupes :

Génériques

Original

Total

Taux

d’événements

indésirables

pour 1000

personnes-mois

(hospitalisations

et consultations

à l’urgence)

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil

2010 2011 2012

12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique

β1 β2 générique β3 générique

β2 original Β3 original

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MéthodesModélisation des taux par régressions segmentées

Est-ce qu’il y a un changement de taux suite à l’arrivée des génériques ?

Est-ce que ce changement est différent pour les utilisateurs de

génériques ou d’original ?

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Méthodes

25

Sortie SAS de la modélisation des taux par régression segmentée

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Résultats : candésartan

Groupes :

Génériques

Original

Total

Taux

d’événements

indésirables

pour 1000

personnes-mois

(hospitalisations

et consultations

à l’urgence)

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Génériques : + 13%

(p = 0,0008)

Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil

2010 2011 2012

12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique

Taux - Génériques : 143 pour 1000

Taux - Original : 94 pour 1000

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MéthodesTests de contraste

Est-ce que les changements chez les utilisateurs de génériques sont

statistiquement différents de ceux chez les utilisateurs d’original ?

β2 générique vs. original β3 générique vs. original

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Résultats : candésartan (test de contraste)

Groupes :

Génériques

Original

Total

Taux

d’événements

indésirables

pour 1000

personnes-mois

(hospitalisations

et consultations

à l’urgence)

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil

2010 2011 2012

12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du candésartan générique

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Résultats : losartan

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Résultats : losartan

Groupes :

Génériques

Original

Total

Taux

d’événements

indésirables

pour 1000

personnes-mois

(hospitalisations

et consultations

à l’urgence)

120

100

80

60

40

20

0

Génériques : + 11%

(p = 0,0034)

12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du losartan générique

Taux - Génériques : 114 pour 1000

Taux - Original : 104 pour 1000

Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar

2011 2012 2013

(N = 25 250)

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Résultats : valsartan

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Résultats : valsartan

Groupes :

Génériques

Original

Total

Taux

d’événements

indésirables

pour 1000

personnes-mois

(hospitalisations

et consultations

à l’urgence)

140

120

100

80

60

40

20

0

Génériques : + 9%

(p = 0,0024)

12 mois avant et 12 mois après la commercialisation du valsartan générique

Taux - Génériques : 132 pour 1000

Taux - Original : 104 pour 1000

Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Jan Fév Mar

2010 2011 2012

(N = 51 956)

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Discussion

33

Différences entre les utilisateurs

Les sujets peuvent différer entre les groupes :

o Sexe

o Âge

o Milieu rural vs. urbain

o Statut socio-économique

o Médicaments concomitants

o Comorbidités

o Médecin prescripteur

o Etc…

Différences entre les médicaments

candésartan : biodisponibilité des génériques supérieure vs. l’original

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Méthodes

34

Vérification des postulats de validité

1. Autocorrélation

2. Homoscédasticité des variances

3. Évaluation de la saisonnalité

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Méthodes

35

Vérification des postulats de validité

1. Autocorrélation

• Test de Durbin-Watson

Autocorrélation de 1er ordre

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Méthodes

36

Vérification des postulats de validité

1. Autocorrélation

• Test de Durbin-Watson

Autocorrélation de 1er ordre

Analyse de sensibilité pour évaluer l’autocorrélation ≥ 2e ordre

Procédure ARIMA dans SAS ETS

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Méthodes

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Vérification des postulats de validité

1. Autocorrélation

• Test de Durbin-Watson

2. Homoscédasticité des variances

• Évaluation visuelle : résidus vs. valeurs prédites

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Méthodes

38

Vérification des postulats de validité

1. Autocorrélation

• Test de Durbin-Watson

2. Homoscédasticité des variances

• Évaluation visuelle : résidus vs. valeurs prédites

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Méthodes

39

Vérification des postulats de validité

1. Autocorrélation

• Test de Durbin-Watson

2. Homoscédasticité des variances

• Évaluation visuelle : résidus vs. valeurs prédites

3. Saisonnalité

• Évaluation visuelle

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Discussion

40

Wilchesky M et al., J Clin Epidemiol., 2004

Tamblyn R et al., J Clin Epidemiol., 1995

Lambert L et al., Can J Cardiol., 2012

Limites :

• Manque de données cliniques

• Pas de suivi longitudinal individuel

• Contrôlé par rapport à la tendance précédant l’arrivée des

génériques mais pas pour les caractéristiques des sujets

Forces :

• Fiabilité des fichiers médico-administratifs

• Minimisation du biais de sélection

• Séries chronologiques reconnues pour mesurer l’impact

d’une mesure au niveau national

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Conclusion

41

Chez les utilisateurs des génériques,

une augmentation des hospitalisations et des

consultations à l’urgence a été observée immédiatement

suite à la commercialisation de trois antihypertenseurs

génériques.

!

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