Il Pap test compie 70 anni · 2011. 5. 24. · H-SIL 57% 3400* 7600§ HPV 16 e 18 e cancro della...

Il Pap test compie 70 anni

Pap test, HPV test e screening

Carlo Naldoni, Priscilla Sassoli de Bianchi

Assessorato Politiche per la Salute- Regione Emilia-Romagna

I temi della presentazione

• I dati dei Registri Tumori • Situazione dei programmi di screening

organizzati in Italia e in Emilia-Romagna• Copertura mediante Pap test in Italia e in • Copertura mediante Pap test in Italia e in

Emilia-Romagna• Prevalenza di HPV in Italia• Strategie di screening attuali e future• Considerazioni conclusive

� 31 RT accreditati

I RT in Italia: 2008

� 31 RT accreditati� 32% territorio nazionale

Valutazione d’impatto

Registro regionale di Patologia della cervice uterina anni 1997-2006

• I dati dei Registri Tumori• Situazione dei programmi di screening



Percentuale di donne 25-64aa in popolazione obiettivo 2009 (77.5%)

NORD 66.4%NORD 66.4%CENTRO 91.1

SUD e ISOLE 84.4

Estensione (Effettiva= donne invitate 25-64/ residenti ISTAT annuali 25-64) programmi di screening cervicale per zona geografica 2003-2009

51%

61%

53%

69%

51% 53%

60%

51% 53%

75%

52% 55%

75%

55%

65%

76%

54%

63%63%

83%

62%

67%

50%

60%

70%

80%

90%

Nord

16%

41%

40%

43%

39%

43%

0%

10%

20%

30%

40%

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Nord

Centro

Sud ed Isole

ITALIA

2007 2008 2009

ITALIA39.8% 39.7% 39.3%

Adesione all’invitoSurvey su attività

2007-2009

NORD46.9% 47.7% 49.2%

CENTRO40.2% 40.2% 38.1%

SUD e ISOLE27.1% 27.7% 26.8%

Adesione all’invitoSurvey su attività

2009NORDCENTROSUD e ISOLE

41,6%42,2%42,3%44,9%

46,9%48,0%48,1%49,6%

56,7%57,6%59,5%

40%

50%

60%

70%

39,3%

19,8%21,5%21,5%

23,5%25,2%25,6%

28,3%

33,1%

0%

10%

20%

30%

40%

SICI

LIA

MOLI

SEAB

RUZZ

OCA

LABR

IACA

MPAN

IALA

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PUGL

IABA

SILI

CATA

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IATO

SCAN

AFR

IULI

EMILI

A RO

MAGN

AAO

STA

Copertura del Pap test negli ultimi 3 anni donne 25-64enni (n. 16.064)

3739 3760

80

100

2009

73% 79%82%

Pool nazionale 73%Range: 50% Sardegna - 89% Valle d’Aosta

%

3737

33

25424336

0

20

40

60

Poolnazionale

Nord Centro Sud

al di fuori dello screening organizzato

all'interno dello screening organizzato

58%

60

80

100

Copertura del Pap test per regione donne 25-64enni (n. 16.064)

Pool PASSI 73%

2009

0

20

40

Valle d'Aosta

Emilia-Romagna

FVG

Umbria

Toscana

P.A. Bolzano

Veneto

P.A. Trento

Liguria

Piemonte

Lazio

Marche

Lombardia*

Pool PASSI

Basilicata

Abruzzo

Molise

Puglia

Calabria*

Sicilia

Campania

Sardegna*

%

80

100%

Copertura del Pap test negli ultimi 3 anni Emilia-Romagna donne 25-64enni (n. 4.202)

2007-09

90 90 88 88 87 83 83 83 81 8086

0

20

40

60

80

RE RA CE MO FE ER PR BO+IM RN PC FO

2009Fattori predittivi individuali di adesione al Pap test

donne 25-64enni (n. 16.064)

Pool PASSI

Significatività confermate dalla regressione logistica

2009

Pool PASSI

La percentuale di esecuzione del Pap test, nell’intervallo dei tre anni, è più alta nelle donne che, come accade generalmente all’interno dei programmi di screening organizzati, sono raggiunte da più interventi di promozione.

Indagine ISTAT ”Multiscopo sulle famiglie 2005” sulle condizioni di salute e ricorso ai servizi sanitari

UTILIZZO DEL PAP TEST

Donne (%) di età 25-64 che, in assenza di sintomi o disturbi, si sono sottoposti a pap test , secondo chi ha consigliato l’ultimo controllo Anni 1999-2000 e 2004-2005. Fonte multiscopo ISTAT

(modificata)

Propria

Iniziativa

Consiglio MMG

Consiglio Specialistica

Programma

Screening

Totale

Laurea e Diploma Superiore

44,8% 8.4% 29,4% 17.1% 100%

Superiore

Licenza Media 41,2% 11,7% 25.8% 21,1% 100%

Licenza elementare o niente

32.9% 18,9% 22,9% 25,0% 100%

Totale 41,3% 11.6% 26,8% 20,1% 100%

PERIODICITA’ PAP -TEST(indagine multiscopo ISTAT)

• ALMENO UNA VOLTA/ANNO:1999-2000 44.4%2004-2005 39.3%

• OGNI 2 ANNI:1999-2000 30.6%2004-2005 34.2%

• OGNI TRE ANNI:1999-2000 10.5%2004-2005 13.7%

• Si stima che oltre il 50% delle donne sessualmente attive si infetti durante la vita con HPV ad alto rischio

• Il 70-90% di queste infezioni regredisce • Il 70-90% di queste infezioni regredisce spontaneamente

Rapp. Istisan 10/25

Cancro cervice uterina: nuovi orizzonti per la sorveglianza

• HPV causa necessaria ma non sufficiente• Due nuovi presidi per la prevenzione:

– test HPV – vaccino

• Nuovi bisogni conoscitivi (oltre incidenza, mortalità e sopravvivenza):

• Nuovi bisogni conoscitivi (oltre incidenza, mortalità e sopravvivenza): Prevalenza di infezione hrHPV (geografica e per età):– Ceppi presenti nelle lesioni citologiche – Ceppi circolanti nella popolazione sana– Ceppi presenti nelle lesioni pre-invasive– Ceppi presenti nelle lesioni invasive

Progressione della malattia

TempoDecenniAnniMesi

Epitelionormale

Infezione da HPV coilocitosi

CIN I

Lesioni squamose intra-epiteliali di basso grado

(LSIL)

CIN II CIN III

Lesioni di alto grado (HSIL)

Carcinoma

ScreeningTrattamento

IL CARCINOMA E’ UN ESITO RARO DI UNA INFEZIONE COMUNE

• 100.000 svilupperanno un’anomalia

Per ogni milione di donne infettate con un qualunque tipo di HPV:

• 100.000 svilupperanno un’anomalia citologica cervicale

• 8.000 svilupperanno un CIN III (ca in situ)• 1.600 svilupperanno un carcinoma della

cervice

Cancro73%

H-SIL57%

3400*

7600§

HPV 16 e 18 e cancro della cervice

L-SIL24%

ASCUS19%

% dovuta a HPV16/18 (Clifford et al. 2006)

28400§

43200§

*Stima Globocan per il 2002 §Dati estrapolati dalla detection rate e dal recall rate dei programmi di screening e applicati a 4,000,000 di Pap test presu nti (Ronco et al, 2003).

Prevalenza hr-HPV per età

Ammatuna 2009

Prevalenza hr-HPV per età

Studio prospettico sulla prevalenza di infezioni da HPV in Italia centro meridionale

25-64 anni

Rapp. Istisan 10/25

Studio prospettico sulla prevalenza di infezioni da HPV in Italia centro-meridionale

25-64 anni

Studio PreGio: 2.000 donne di 18-26 anni

• Pap-test e test HPV per alto e moderato rischio; tipizzazzione nei positivi

• Citologia positiva 25+ anni = colposcopia• Citologia HSIL e ASC-H

Studio PreGio: 1.094 test HPV

Nello studio NTCC 25-29 anni prevalenza 15%

18-26 anni

Studio PreGio: 1.094 test HPV18-26 anni

25,00

30,00

Distribution of HPV types

HPV type prevalence in central and southern Italy in healthy women

F Carozzi (1); S Bisanzi (1); C Sani (1); ML Torensello (2); A Scalisi (3); A Lattanzi (4); V Caredda (5); G Gallicchio (6); P Giorgi Rossi (7) and the HPV Prevalence Italian Working Group; IPV Malmo 2009

HPV-genotyping within NTCC: is it possible to increase HPV-test specificity?F. Carozzi(1), A. Gillio-Tos(2), A. Del Mistro(3), S. Girlando(4), G. Venturini(1), L. De Marco(2), C. Sani(1), H. Frayle(3), P. Giorgi Rossi (5), P. Pierotti(6), G.Ronco(2) and the New Technologies for Cervical Cancer Screening (NTCC) working group*--- Malmo 2009

Donne senza lesioni

1

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

16 31 18 51 56 58 52 35 39 33 45 59 68 6 11

CSI- GR

NTCC

Da Carozzi F, ISPO Modified da 1) 2)

Incidenza età -specifica di CC e prevalenza di infezione HPV per età in Italia

10

15

Onc

ogen

ic H

PV

(%

)

8

10

12

14

16

stan

dard

ised

inci

denc

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r ce

rvic

al c

ance

r (p

er 1

00,0

00)

Fonti: AIRT 2006 e Ronco 2005

0

5

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64Age (years)

Onc

ogen

ic H

PV

(%

)

0

2

4

6

8

Age

-sta

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cide

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rate

for

cerv

ical

can

cer

(per

100

,000

)

47,4

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

45,0

50,0

%

Studio Retrospettivo: tipi isolati in CIN2

11,18,9 8,9

4,4 3,7 3,0 3,0 2,2 1,5 1,5 1,5 0,7 0,7 0,7 0,7 0,0 0,0 0,00,0

5,0

10,0

15,0

20,0

16 31 18 58 33 52 45 56 39 6 35 51 53 59 66 73 67 70 82

tipi

%16-18 (incluse coinfezioni altri HR) = 60.8%%16-18 (escluse coinfezioni HR) = 48.8%

61,4

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0%

Studio Retrospettivo: tipi isolati in CIN3

8,84,7 4,7 4,0 3,8 3,1 1,9 1,7 1,4 1,2 1,2 0,7 0,5 0,5 0,2 0,2 0,0 0,0

0,0

10,0

20,0

30,0

16 31 18 58 33 45 52 39 66 35 51 56 82 53 73 59 70 6 67

tipi


69,1

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

%

Studio Retrospettivo: tipi isolati in Ca squamosi invasivi

9,3 7,23,1 2,1 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

0,0

10,0

20,0

30,0

16 18 45 58 31 6 33 35 39 52 59 66 67 70 51 53 56 73 82

tipi


57,1

30,0

40,0

50,0

60,0

%

Studio Retrospettivo: tipi isolati in Adenocarcinomi invasivi e in situ

10,7 10,77,1 7,1

3,6 3,60,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

0,0

10,0

20,0

16 18 45 35 58 31 59 6 33 39 51 52 53 56 66 67 70 73 82

tipi


Studio Retrospettivo: proporzione 16/18 per età e gravità

80

90

100

ICC

CIN3

40

50

60

70

=55

CIN2

CIN3

Invasive cancer

Cancri invasivi: p trend = 0.03

CIN2

CIN3

Conclusioni retrospettivo

• HPV16 e 18 sono i tipi virali più frequenti nel cancro invasivo e nelle CIN2-3 in Italia, consistentemente con la letteratura internazionale, seguiti da HPV45, 31 e 33.

• La proporzione di 16/18 è oltre il 79% (95% CI 72-85) in cancri invasivi.

• Si osserva un trend negativo significativo (p=0.03), della percentuale di 16/18 negli invasivi con l’età

Conclusioni prevalenza HPV (1)

• Differenze di prevalenza molto marcate fra studi con campione population based e studi su donne ad accesso spontaneo.

• Prevalenza hrHPV simile fra nord e sud• Prevalenza hrHPV simile fra nord e sud• Differente profilo per età: al sud leggermente più

alta nelle giovani e più bassa nelle 50enni

Conclusioni prevalenza HPV (2)

• La minore incidenza al sud nonostante la bassacopertura di Pap-test poteva essere spiegata conuna minore prevalenza di infezioni da hrHPV.

• La prevalenza attuale di infezioni al sud è invecesimile

• Ciò suggerisce un’epidemiologia di transizione,per cui le nuove coorti del sud potrebbero vedereun aumento dell’incidenza se la copertura Papnon aumenterà.

Strategie di utilizzo del test HPV nello screening

1.Follow up post trattamento. 2.Triage dell’ASCUS.3.Triage ASCUS e LSIL (nelle donne

maggiori 35 aa).maggiori 35 aa).

1.1. “Vaccination“Vaccination andand cytologiccytologic screeningscreening arearecomplementarycomplementary strategiesstrategies ...... wewe willwill needneedbothboth”” (X(X.. BoschBosch BrBr JJ CancerCancer 20082008))

2.2. “An“An effectiveeffective screeningscreening programprogram willwill bebe aaprerequisiteprerequisite forfor thethe evaluationevaluation ofof hpvhpvvaccinesvaccines”” (S(S..Franceschi,Franceschi, 20002000))

What will change in the vaccine era?

vaccinesvaccines”” (S(S..Franceschi,Franceschi, 20002000))

3.3. “How“How toto mostmost efficientlyefficiently carrycarry outout cervicalcervicalcancercancer screeningscreening inin thethe eraera ofof vaccinationvaccination isisunclearunclear”” (N(N..Kiviat,Kiviat, 20082008))

4.4. “The“The bestbest blendblend ofof vaccinationvaccination andandscreening/managementscreening/management toolstools isis notnot obviousobvious””((MM..Schiffman,Schiffman, 20072007))

Le incertezze per le strategie future

Prevalenza di HPV:

Modifica comportamento altri virus HPV?

Forte riduzione della prevalenza di 16/18?

Donne vaccinate:

Screening:

Pap test (auto prelievo)

HPV test (quale soglia di positività?

Sovradiagnosi e sovratratamento nelle giovani

Donne vaccinate:

Coorti e occasionali. Quante? Quali?

Con che protezione?

Quale propensione per altri screening per CC?

Vaccino:

Durata della protezione?

Modifiche dei costi?

Test HPV: quale soglia?

• La valutazione del test HPV è stata fatta principalmente adottando la soglia di positività consigliata dalla ditta (1pg/ml).

• Dati preliminari suggeriscono che alzando la • Dati preliminari suggeriscono che alzando la soglia si riduce il recall rate, perdendo poche lesioni

7,3 0,46 6,35,6 0,45 8,03,5 0,41 11,9

Valore predittivopositivoDetection rateRecall rate

1 pg/ml

10 pg/ml

2 pg/ml

Il rischio nella vita di cancro cervicale è stimato del 1,38% in assenza di screening e di vaccino, si riduce a 0,65% con Pap test triennale; con il vaccino (somministrato a 11 anni, copertura 100%) si stima un rischio di 0,63%; rischio ridotto a 0,30 nelle vaccinate che fanno HPV test e triage con pap test ogni 5 anni

Rapporto Istisan 10/25

Il rischio cumulativo stimatoper le donne ultracinquantenni

che hanno eseguito almeno 4 Pap -test negativi

è pari allo 0,23%(0,36% con 1, 2 o 3) N. SegnanN. Segnan-- CPO 2006CPO 2006

Life years lost as a result of cervical cancer mortality x 10.000 women, in a population without screening programme (dark blue plus light blue). If screening is implemented, many of these deaths can be prevented; at the peak (age 50), 44 years of life

may be gained x 10.000 women screened ( light blu).

Se lo screening funziona, perché pensare al vaccino?

1. La prevenzione primaria (no infezione) è meglio della secondaria (diagnosi precoce e trattamento) per le donne.

2. Il Pap test per proteggere dal cancro della cervice deve essere ripetuto ogni 3/5 anni: 35%-20% delle donne non è coperta; in caso di Pap positivo non tutte le donne è coperta; in caso di Pap positivo non tutte le donne completano gli accertamenti, circa ¼, dei cancri in Italia si verifica in donne che non completano l’iter.

3. Il vaccino è efficace anche nella prevenzione degli adenocarcinomi, per i quali lo screening offre una protezione limitata.

4. Il vaccino protegge anche da altre rare forme di cancro(testa e collo, ano, vulva).

Se il vaccino funziona, perché continuare a screenare?

• Il vaccino non è registrato per qualsiasi età e ha minore efficacia nelle donne che hanno già iniziato l’attività sessuale.

• La copertura delle coorti invitate a vaccinarsi non è del 100%100%

• Il vaccino copre solo due ceppi, responsabili del 70% dei cancri invasivi (75% se aggiungiamo quelli provocati da altri ceppi con immunizzazione crociata). Lo screening triennale offre una protezione di più dell’80%. Passare al solo vaccino porterebbe a un aumento del rischio di cancro invasivo del 28-33%.

Cosa sappiamo

• La strategia di screening dovrà cambiare• La riduzione della prevalenza di HPV

renderà qualunque test meno efficace (drastica riduzione del valore predittivo (drastica riduzione del valore predittivo positivo). Probabile diminuzione delle CIN2/3 del 50-60%, del 70% per i Ca invasivi

Diminuire i costi e aumentare la prevalenza di patologia nelle popolazioni che si sottopongo a Pap test e colposcopia:

L’utilizzo del test HPV come test primario di screening seguito da un triage citologico può essere una soluzione plausibile (Cuzick et al 2006; Franco et al 2006):

Come dovremo cambiare lo screening?

plausibile (Cuzick et al 2006; Franco et al 2006):– Utilizzare intervalli più lunghi dato che la negatività per HPV

conferisce protezione più lunga– Eseguire la citologia come triage in modo da mantenere un

basso invio in colposcopia selezionando solo la popolazione a rischio aumentato (maggiore prevalenza, migliore VPP)

– Eseguire follow up nelle donne giovani con lesione preinvasive piuttosto che trattarle tutte (alto tasso di regressione)

RAGIONEVOLE FUTURA STRATEGIANELLO SCREENING PRIMARIO

� HPV test (a 2pg/ml di cut-off) come Screening primario (fra i 35 ed i 64 anni)

� Citologia come triage se HPV test risulta positivo

� Colposcopia se citologia positiva

� Ripetizione di entrambi i test a 12 mesi se Citologi a negativa

� Allungamento intervallo di Screening se HPV test risulta negativo (fino a 5-6 anni)

Percentuale di donne aderenti nei programmi che hanno effettuato il Test HPV come test primario

Numero di donne inviate con TEST HPV come test primario

Numero di donne aderenti con TEST HPV come

test primario % Aderentiprimario test primario % Aderenti

Veneto, ESTE

6101 2965 48,60%Toscana, FIRENZE

487 176 36,14%Lazio, ROMA G

16186 4376 27,04%Totale

22774 7517 33,01%

Goldhaber–Fiebert et al JNCI 2008

Considerazioni conclusive• Particolarmente difficile pensare a una rimodulazione di uno

screening che già funziona, ma necessario.• Vaccinazione molto cost-effectiveness (e molto equalitaria) se

integrata con i programmi di screening• Nelle vaccinate allungare l’intervallo di screening non dovrebbe far

aumentare i cancri intervallo. (Khan et al. 2007).HPV 16-18 (più alta probabilità di progressione)HPV 16-18 (più alta probabilità di progressione)L’HPV 16 è il più rapido nella trasformazione neoplastica.

• Abbiamo bisogno di un registro delle vaccinate per distinguere le donne vaccinate e non al momento del loro ingresso nella popolazione target dei programmi di screening del cervico-carcinoma per:

– Poter gestire differentemente i percorsi di screeni ng

– Valutare l’impatto della vaccinazione sull’infezione da HPV,

anomalie cellulari e lesioni pre-invasive

• Evitare avvio “selvaggio”programmi di screening con strategie diverse. Coordinamento tra i progetti . Rigorosa valutazione.

•Fondamentali protocolli adeguati di gestione delle positive al test HPV. Protocolli inadeguati possono causare più danno che beneficio

E’ ancora più importante che lo screening sia organizzato.organizzato.

Vaccino e screening devono essere integrati in un unico programma di prevenzione di sanità pubblica debitamente monitorato, dovrà:

Adottare protocolli meno aggressivi (primum non nocere)Avere un rapporto costo/beneficio più favorevoleEssere sostenibile organizzativamente per i servizi

Grazie per Grazie per Grazie per Grazie per Grazie per Grazie per Grazie per Grazie per

l’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzionel’attenzione

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