IFI en 2011

Infections fongiques invasives en 2011Jeudi 19 Mai 2011

Dr S. AlfandariMédecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH TourcoingInfectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lillewww.infectio-lille.com

Panorama des IFI◦ Populations◦ Pathogènes

Candida Aspergillus Autres

◦ Pronostic Traitements

◦ Molécules◦ Recommandations

Immunodéprimé Réa

Hemopathies malignes Greffe medullaire Transplantation d’organe solide

(poumons,cœur, foie) VIH Réanimation

Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Allogreffe de CSH / maladie du greffon

◦ Types de greffe : conditionnement Allogreffe conventionnelle Allogreffe à conditionnement réduit

◦ Sources cellulaires Moelle osseuse Cellules souches périphériques Sang placentaire

Transplantés d’organes solides

KT veineux central +/- alimentation parentérale Antibiothérapie à large spectre Mucite Longue durée de la neutropénie En hématologie

◦ Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) Patients allogreffés

◦ Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à large spectre

Transplantation hépatique◦ Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-intervention,

infection à CMV Patients VIH

◦ Taux de CD4

FdR ORColonisation 3 à 41Ventilation mécanique >10j 28,2Matériel étranger 5,4 à 26,4Antibiothérapie à large spectre 1,7 à 25IRA et Hémodialyse 2 à 22Transfert d’un autre hôpital 21 Chirurgie 2,7 à 18Diarrhée 10,2Infection nosocomiale bactérienne 9,4Neutropénie < 100 9,1Sepsis sévère 7,7Alimentation parentérale 2,5 à 3,9Diabète 2,4 à 2,8APACHE 2 (par point) 1,03Corticoides 3,2Durée de séjour en réanimation

Lam SW et al. CCM09

Aspergillus Candida Autre moisissures Mais aussi

◦ Cryptocoque◦ Pneumocystis◦ Mycoses endémiques

N (%) 89-93 94-98 99-03Toutes IFI 147

(32)85(30

)82(31

)Aspergilloses

73(16) 54(19)

51(19)

Zygomycetes

4(1) 10(4) 8(3)

Fusarium 4 (1) 2 (1) 4 (1)

Chamilos et al, Haematologica 2006

1758 155 (9%) 109 (6%)21 (1%)

808 9 (1%) 15 (2%)9 (1%)

AspergillosesCandidémiesPneumocystose

37 4 (11%) 9 (25%)2 (5%)

Allo BMT Auto BMT Chimio

2592 épisodes d’aplasies (1766 pts)- 301 infections fongiques systémiques (17% des pts)- 33 pneumocystoses

Diaposive: D Caillot

Marr CID 02;34:909-17

ZygomycètesFusarium sp

Scedosporium sp

APIAPILille: Zygomycoses

2 en 2005

1 en 2009

1 en 2011

Fusarium

1 en 2001

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Aspergilloses

Candidémies

Pappas et al. CID 2010

© 2010 by the Infectious Diseases Society of America

© 2010 by the Infectious Diseases Society of America

Pappas et al. CID 2010

1186 patients

Réa sans hémopathie maligne

Perkhofer IJAA 2010

Martin GS et al. NEJM 2004

Augmentation, mais 10 x moins de fungi que de bactéries

Lortholary O, Dromer F, Bretagne S. 2005

Réa: 26%

1993-2003: 430 candidémies (~0,04% des admissions) 0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies) Origine:

◦ Réanimation (36%)◦ Chirurgie (20%)◦ Oncologie (13%)◦ HGE (6%)◦ Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an◦ Pédiatrie (5%)

Espèces

Sendid et al. BMC ID 2006

Ensemble CHRU Onco-hématoC. albicans: 61% 32%C. glabrata: 15% 16%C. tropicalis: 9% 24%C. krusei <4% 12%

Raisin REACAT NNIS Raisin2007 2000-2003 1990-1999 2007874 132 30701 939

% Bactériémie Bactériémie Bactériémie Colonisation CVCSCN 22,2 34 37,3 35,5Entérobactéries 28,2 16,3 10,6 27,8S. aureus 13,6 28,8 12,6 9,1Candida spp. 9,9 6,5 5 6,6P. aeruginosa 9,4 8,5 3,8 12,2Entérocoques 6,4 2,6 13,5 3,6Autre BGN 3,4 2 2,2Streptocoques 2,4 1,3 0,8Autres 4,2 17,2 1,9

Montravers et al. CMI sous presse

France entière, du 01/08/01 au 31/12/02◦ transmis par les DDASS au 31/05/03

Établissements 38 Signalements 58

◦ cas groupés 34 (59%)◦ cas sporadiques 24(41%)◦ investigations 45(78%)◦ actions correctrices 27 (47%)

Patients infectés 72◦ décédés 38 (53%)

unité tempset lieu =15 épisodes

Diapo B Coignard, InVS

Cas groupés : 2 à 7 cas par établissement


Origine nosocomiale ?◦ caractère nosocomial certain 40 (69%)◦ citation des critères EORTC 12 (21%)

Répartition par site◦ aspergilloses invasives 48 (83%)◦ aspergilloses cutanées 6 (10%)◦ infections du site opératoire 4 (7%)

Terrain & environnement◦ notion d’immunodépression 33 (57%)

hémopathie ou cancer 17 (29%) transplantation d’organe solide 8 (14%)

◦ notion de travaux documentée 40 (59%) travaux à proximité 27 (40%)


Revue générale◦Distinguer colonisation/infection◦Peu d’autopsies pouvant redresser

des diagnostics◦Peu de signes radiologiques

évocateurs◦Pas de validation des test antigène

habituels

Meersseman et al. CID 2007

Chest radiograph for a patient with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who was receiving steroids and who was admitted to the intensive care unit because of an

exacerbation of COPD with respiratory failure.


Incidence : ~ 5,8% Mortalité : 80%

◦> mortalité prédite parCHE II: 48% 0,3% des chocs septiques


Aspergillose invasive aigue (pulmonaire, disséminée, sinusienne)◦ Neutropénique, transplanté◦ Fièvre, douleurs thx, toux, hémoptysie, dyspnée

Aspergillose chronique invasive◦ Corticothérapie, BPCO◦ Progression lente, toux, hémoptysie, fébricule

Aspergillome◦ Developpement dans cavité pré-existente, hémoptysie

Trachéobronchite◦ Transplantation pulmonaire◦ Dyspnée, toux, wheezing, expectorations

Localisations rares: valves, peau, …. Mais aussi:

◦ ABPA◦ Colonisation isolée

Signe du « halo » Précoce J0-J5 Fugace

Adapté de D Caillot

Signe du « croissant »Sortie de neutropéniePrécoce J10-J20



Tuberculose

S. aureus

Fusariose

Aspergillose

Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001◦ Revue de 50 études 941 patients◦ Mortalité globale = 58%◦ Mais publi entre 1995 et 1999

Séries depuis nouveaux antifongiques◦ Etudes randomisées

Vori: Herbrecht NEJM 2002: 29% Amb-L: Cornely CID 2007: 28%

◦ Séries de patients Caillot JCO 2001: 19%

54%

21%

10%

0%

25%

50%

75%

avant 92 1992-2000 2001-2008

Itraco (92)AmB-L(97)

CandinesTriazoles

(> 2000)

Ampho B(1956)

P=0.01P=0.06

P=0.0001

Données D Caillot

Nivoix CID 2008;47:1176–1184

Toutes population ID (n=289) Hématologie (n= 172)

Even, et al. Haematologica 2011

Non retrait du KTDose de Fluco inadéquateRetard > 48 heures

Garey K et al. CID 2006

Mortalité: analyse multivariée

Variable Odds Ratio P

Temps pour l’initiation du fluconazole

1.50 0.014

APACHE II 1.13 <0.001

70% des patients n’avaient pas reçu de ttt antifongique au moment de l’hémoculture

positive

1 critère d’hote+

1 critère « clinique »+

1 critère mycologique◦ + (prouvé/probable) ou – (possible)

De Pauw CID 2008

Critères d’hôtes EORTC/MSG 2008◦ Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j◦ Allogreffes de CSH◦ Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem◦ Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j

avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath)◦ Déficit immunitaire constitutionnel

De Pauw CID 2008

Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner:◦ Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo◦ Croissant gazeux◦ Cavité

Trachéobronchite = 1 des signes suivants vu en fibro bronchique◦ Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escare

Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants ◦ Douleur aigue localisée◦ Ulcère nasal avec zone de nécrose◦ Extension osseuse, y compris orbitaire

Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants ◦ Lésions focales à l’imagerie◦ Prise de contraste méningé en scan ou IRM

Candidose disséminée (dont hépato-splénique) ◦ 1 de ces 2 signes survenant dans les suites d’une candidémie dans les 15j

Microabcès hépato +/- spléniques, Exsudats rétiniens

De Pauw CID 2008

Prouvé◦ Histologie◦ Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines)

Probable◦ Examen direct ou culture

Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne◦ Tests indirects (détection d’antigènes)

Aspergillus Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR

Autres mycoses invasives (hors zygomycoses et cryptocoque) : Béta D glucane sérique

Pas de place en routine pour◦ Ac/Ag candida [par contre inclus dans recos ESCMID2011]◦ PCR

De Pauw CID 2008

nystatineAmphotéricine b

griseofuline

1950 1960

5-flucytosinemiconazole

ketoconazole

1970 1980 1990

terbinafinefluconazoleitraconazole

abelcetamphotecambisome

nyotranvoriconazole

caspofunginemicafungineposaconazoleanidulafungineravuconazole

2000

aminocandineisavuconazole

Polyènes Fluco Itra Vorico Posaco Candines

C. albicans + + + + + +C. krusei + - +/- + + +C. glabrata + +/- +/- + + +Cryptocoque + + + + + -Aspergillus spp + - + + + +Zygomycetes + - - - + -Fusarium spp + - - +/- +/- -

Modifications à prévoir: baisse des breakpoints EUCAST pour azolés/candines

Pays Bas◦ Itra-R apparue en 1999

de 1,7 à 6%/an Royaume uni

◦ 519 isolats◦ 5% itra-R en

65% vori-R 74% posa-R

Howard EID 2009;15:1068-76.

Snelders PLoS Med 2008;5:e219.

USA◦ Aspergillus

Walsh CID 2008◦ Candida

Pappas CID 2009

Europe: ◦ ECIL: leucémies

Maertens BMT 2010◦ ESCMID: candida

Présenté ECCMID 2011

Fièvre d’origine inconnue au cours des neutropénies

L’examen clinique n’oriente pas L’imagerie est normale Les prélèvements ne poussent pas

Molécules recommandées Ambisome (A1 IDSA, A1 ECIL/ESCMID) Caspofungine (A1 IDSA, A1 ECIL/ESCMID) Voriconazole (A1 IDSA, B1 ECIL/ESCMID) Itraconazole (A1 IDSA, B1 ECIL) Autres AmB (A1 IDSA, B/D1 ECIL)

Walsh CID 2008Maertens BMT 2010ECCMID 2011

Préemptif◦ Imagerie évocatrice mais pas de documentation

mycologique Aspergilloses « possibles »

Documenté◦ Imagerie évocatrice et documentation

mycologique Aspergilloses « probables »: Ag Aspergilloses « prouvées »: histologie

Survie à la 12e semaine ◦ Voriconazole vs ampho B: 71 vs 58%◦ Ambisome 3 vs 10mg/kg: 72 vs 59%◦ Ambi+Cas vs ambi 10: 100 vs 80%

Succès à la 12e semaine ◦ Voriconazole vs ampho B: 53 vs 32%◦ Ambisome 3 vs 10mg/kg: 50 vs 46%◦ Ambi+Cas vs ambi 10: 67 vs 27%

Herbrecht NEJM 2002. Cornely CID 2007Caillot Cancer 2007

Première ligne◦ Vorico: A1 IDSA, A1 ECIL◦ Ambisome: A1 IDSA, B1 ECIL

Si impossible◦ Pas de bon choix: candines, abelcet, itra, posa

A ne pas employer◦ Fungizone

Walsh CID 2008Maertens BMT 2010

Avant identification Tous patients ECIL IDSA◦ Candines A1 A1 (si sévère ou expo azolés): A3◦ Ambisome A1 si intolérance◦ Autre AmB-L A2 Non◦ AmB-D Non A1 (ressources limitées) ◦ Fluconazole * A1 A1 (peu sévère et pas d’expo): A3◦ Voriconazole ** A1 Non

*: hors sévère ou proph azolé° **: pas si proph azoléAprès identification

◦ C.albicans: Désescalade fluco A2◦ C.glabrata: candine: B3

Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3◦ C.parapsilosis: fluconazole ou AmB-L: B3◦ C.kruzei: candine ou AmB-L ou vori: B3

Pappas CID 2009Herbrecht ICHS 2009

Traitement empirique (fièvre persistante)◦ Non recommandé

Traitement préemptif (suivi marqueurs)◦ Non recommandé

Candidémies avant identification◦ Candines A1◦ AmB-L ou Vorico B1◦ Fluco C1

ECCMID 2011

www.infectio-lille.com◦ /index.php/anti-infectieux.html

http://www.infectio-lille.com/index.php/anti-infectieux.html

http://www.infectio-lille.com/index.php/anti-infectieux.html

Traitement probabiliste: ◦ 1er choix: Ambisome. ◦ Autre choix : Caspo, sinon, vorico◦ PAS DE BITHERAPIE

Traitement aspergillose: ◦ 1ère ligne: Voriconazole◦ Autre choix : Ambisome, en particulier si prophylaxie azolés

Si impossible: caspo voire posaconazole◦ Associations: lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8

Traitement candidémies◦ Avant identification: Caspofungine◦ Autre choix: Ambisome

Adaptation selon l’identification de la souche◦ C.albicans: Fluco◦ C.glabrata: Caspo ou Ambisome◦ C.parapsilosis: Fluco ou Ambisome◦ C. krusei: Caspo ou Ambisome ou Vorico

Suspicion aspergillose

TDM précoce

Vori ou posaco

Dosage sérique

Voriconazole◦ Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique

Polymorphisme gene codant pour l’enzyme métabolisant le vori

Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg

Absorption digestive variable pour le posa◦ Explication d’échecs◦ Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie◦ Corrélation taux sérique et échec/toxicité

Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine

Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Andes AAC 2009;53:24-34.

Posaco◦ Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite◦ Objectif: > 07 mg/l

Krishna Pharmacotherapy 2007;27:1627-36

Source FDA

GCSH

LAM/SMD

Walsh CID 207;44:2-12

Candidémies◦ Bonnes pratiques de pose et d’entretien des

cathéters Aspergilloses

◦ Contrôle de l’environnement◦ Prévention lors des travaux

SF2H & SFMM

Surveiller l’écologie Pathogènes émergents

Doser les azolés ! Il y a plus de

Bactériémies à BLSE qu’à candida Pneumonies à pyo qu’à aspergillus

Fluconazole: 800 mg vs placebo 2 semaines si:◦ Durée en réanimation > 96h◦ Apache 2 > 16◦ Température > 38°3 dans les 72 heures◦ ATB à large spectre pendant au moins 4/6 j précédents◦ KT veineux central◦ 50% réa med

Critère de jugement = score composite◦ Résolution fièvre initiale/pas d’IFI émergente/pas d’arret pour toxicité/pas d’utilisation d’un autre AF systémique.

Résultats◦ Succès global: fluco: 36% vs pcb 38% (RR 0,95 IC95:,69-1,32)◦ Par item

Résolution fièvre initiale: 49 vs 46% Pas d’IFI émergente: 95 vs 91% Pas d’autre AF systémique: 90 vs 84%

Schuster MG et al. AIM 2008

Etude avant-après◦ 8/98-7/00: ni rendu des résultat, ni traitement◦ 12/00-11/02: dépistage et rendu des résultats

5 prél (AET, gastrique, urines, oropharyngé, rectal) Admission puis 1/sem Prel ½ quantitatif « très » positifs: (>100 ou 105 CFU) IC corrigé: N prel très positifs /n prel

Patients colonisés avec ICC ≥ 0,4 20% de la cohorte prospective: fluconazole: 800 mg J1 puis 400 mg/j IV x 14j

Piarroux R et al. CCM 2004

Cohorte Retrospective Prospective p(n=455) (n=478)

Candidose 32 (7) 18 (3,8) 0,03Importée 22 (4,8) 18 (3,8) 0,42Acquise 10 (2,2) 0 < 0,001

1587 admissions301 (19%) died232 autopsies

135 (58%) with

pneumonia

97 (42%) without

pneumonia

77 patients with Candida in LRT

0 Candida pneumonia


0 Candida pneumonia

1587 admissions301 (19%) died232 autopsies

135 (58%) with

pneumonia

97 (42%) without

pneumonia


0 Candida pneumonia

58 patients without Candida in LRT

0 Candida pneumonia

Clinique◦ Fièvre inexpliquée chez le neutropénique

avec leucémie aiguë + bilans normaux◦ Rémission et remontée des neutrophiles◦ Persistance fièvre + anorexie + amaigrissement◦ Douleur hypocondre droit◦ Hépato ou splénomégalie (~ 50 %) ◦ Parfois prédominance de l'atteinte splénique◦ Elévation des phosphatases alcalines

Lésions apparaissant en sortie d’aplasie, ◦ CHS prouvée: Histologie ou culture hépatique ou splénique positive.◦ CHS probable:

Petites lésion arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate après une candidémie dans les 2 semaines précédentes ET

Un critère mycologique (par exemple : B-d glucane)◦ CHS possible :

Petites lésions arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate Traitement

◦ Corticoides : 0,6 mg/kg/j – 3 mois◦ Un (seul) antifongique

Legrand et al, CID 2008;46:696-702.

Apyrexie

Disparition SI

Normalisation imagerie

Legrand 4,5 j 14,4 j 107 jLittérature

4 sem 4,4 mois 100 j

IFI en 2011

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