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et la chimie clinique.

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Traduction de la 29e édition américaine

Lionel Domenjoud est Maître de conférences à l’Universitéde Nancy 1, traducteur des ouvrages Biochimie (Voet), Précisde génomique (Gibson) et Principes de génie génétique(Primrose) pour les éditions De Boeck Supérieur.

Biochimiede Harper

Murray I Bender I BothamKennel ly I Rodwel l I Weil

Biochimie de Harper

M u r r a y I B e n d e r I B o t h a m

K e n n e l l y I R o d w e l l I W e i l

a Plus de 600 illustrations en couleura Une liste des objectifs au début de chaque chapitrea Des focus qui font le lien entre le sujet étudié et

l’application biomédicalea 250 questions à choix multiplesa Un résumé et des références bibliographiques

à la fin de chaque chapitrea Une liste actuelle des sites internet de biochimie

ISBN : 978-2-8041-7561-0

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5e édition

Traduction de Lionel Domenjoud

Murray_2013_Biochimie de Harper 17/04/13 11:20 Page1

Biochimiede Harper

Chez le même éditeur

Extrait du catalogue

Chimie et biochimie

Atkins P.W. et JonEs L., Principes de chimie, 2e éd.

DEPovErE P., La classification périodique des éléments. La merveille fondamentale de l’Univers.

DEPovErE P., Chimie générale, 3e éd.

DEPovErE P., Chimie organique, 2e éd.

kotz J.C., trEiCHEL Jr P.M., Chimie générale

kotz J.C., trEiCHEL Jr P.M., Chimie des solutions

MCQUArriE D.A., GALLoGLy E.B., roCk P.A., Chimie générale, 3e éd.

MorGAn D.o., Le cycle cellulaire

MoUssArD C., Biochimie structurale et métabolique, 3e éd.

MoUssArD C., Biologie moléculaire. Biochimie des communications cellulaires

siLvErstEin r.M., WEBstEr F.X., kiEMLE D.J., identification spectrométrique de composés organiques, 2e éd.

voEt D., voEt J.G., Biochimie, 2e éd.

voLLHArDt k.P.C., sCHorE n.E., traité de chimie organique, 5e éd.

Biochimiede Harper

5e édition

traduction de la 29e édition américaine par Lionel Domenjoud

Murray | Bender | Botham | kennelly | rodwell | Weil

© De Boeck Supérieur s.a., 2013 Rue des Minimes, 39 B-1000 Bruxelles

Tous droits réservés pour tous pays. Il est interdit, sauf accord préalable et écrit de l’éditeur, de reproduire (notamment par photocopie) partiellement

ou totalement le présent ouvrage, de le stocker dans une banque de données ou de le communiquer au public, sous quelque forme et de quelque manière que ce soit.

Imprimé en Italie

Dépôt légal : Bibliothèque nationale, Paris: mai 2013 Bibliothèque royale Albert 1er, Bruxelles: 2013/0074/173 ISBN 978-2-8041-7561-0

Pour toute information sur notre fonds et les nouveautés dans votre domaine de spécialisation, consultez notre site web: www.deboeck.com

Ouvrage originalOriginal edition copyright 2012 by McGraw-Hill Companies Inc., as set forth in copyright notice of Proprietor’s edition. All rights reserved. French edition copyright 2013 by De Boeck.

Co-auteursDaryl K. Granner, MDProfesseur Émérite de Physiologie Moléculaire, de Biophysique et de MédecineVanderbilt UniversityNashville, Tennessee

Peter L. Gross, MD, MSc, FRCP(C)Professeur AssociéDepartment of MedicineMcMaster UniversityHamilton, Ontario

Molly Jacob, MB BS, MD, PhDProfesseur titulaire de chaireDepartment of BiochemistryChristian Medical CollegeVellore, Tamil Nadu

Frederick W. Keeley, PhDDirecteur Associé et Directeur de RechercheResearch Institute, Hospital for Sick ChildrenToronto, et Professeur de BiochimieDepartment of BiochemistryUniversity of TorontoToronto Ontario

Peter A. Mayes, PhD, DScProfesseur Émérite de Biochimie VétérinaireRoyal Veterinary CollegeUniversity of LondonLondon, United Kingdom

Margaret L. Rand, PhDDirectrice de Recherche AssociéeHospital for Sick ChildrenToronto, et ProfesseurDepartments of LaboratoryMedicine and Pathobiology and BiochemistryUniversity of TorontoToronto Ontario

Joe Varghese, MB BS, MDMaître de ConférencesDepartment of BiochemistryChristian Medical CollegeVellore, Tamil Nadu

Caractéristiques essentielles de la 29e édition de la Biochimie de HarperAucun autre livre ne montre aussi clairement que la 29e édition de la Biochimie de Harper, le lien entre la biochimie et les bases moléculaires des maladies

Les principales caractéristiques

• Mise à jour de chaque chapitre pour rendre compte des derniers progrès des connaissances et de la technologie

• Seize études de cas de patients ajoutant une dimension clinique à l’ouvrage• Un bon équilibre entre précision et concision que n’offre aucun autre livre traitant de ces sujets• De nouveaux chapitres sur le vieillissement, le cancer et la chimie clinique• De nouvelles questions à choix multiples pour tester ses connaissances et sa compréhension• Chaque chapitre débute par une liste de ses objectifs pédagogiques, suivie d’un bref exposé des

sujets qui y seront abordés• Davantage de tableaux contenant des informations importantes comme par exemple les

besoins en vitamines ou en sels minéraux• Une étude plus détaillée des ARN, de la

réparation de l’ADN et des maladies humaines, des rôles des miARN et des nouvelles puissantes méthodes d’analyse permettant de suivre et de caractériser la transcription à l’échelle du génome

• Une étude plus approfondie de la physiologie et de la pathologie du métabolisme du fer

• Des figures polychromes de haute qualité pour illustrer de façon intégrée les bases biochimiques des maladies et les connaissances médicales

En-tête de chapitre présentant la liste des objectifs

Lipides importants sur le plan physiologiqueKathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

C h a p I T R E

15O B J E C T i f s

L’étude de ce chapitrevous permettra :

■ De définir ce que sont les lipides simples ou complexes et d’identifier les classes de lipides de chaque groupe.

■ De préciser la structure des acides gras saturés et insaturés et d’expliquer comment la longueur de la chaîne et son degré d’insaturation influencent la température de fusion, en donnant des exemples et en expliquant la nomenclature.

■ De comprendre la différence entre doubles liaisons entre atomes de carbone, de type cis ou trans.

■ De décrire le mode de formation des eicosanoïdes par modification de la structure des acides gras insaturés, et d’identifier les différentes classes d’eicosanoïdes en précisant leurs fonctions.

■ De décrire la structure générale des triacylglycérols et de préciser leur fonction.■ De décrire la structure générale des phospholipides et des glycosphingolipides

et de préciser les fonctions des différentes classes.■ De comprendre l’importance du cholestérol comme précurseur de nombreux

stéroïdes d’importance biologique, notamment les hormones stéroïdes, les acides biliaires et la vitamine D.

■ De reconnaître le noyau cyclique commun à tous les stéroïdes et d’expliquer la différence entre les formes « chaise » et « bateau » des cycles à six atomes de carbone, ainsi que le fait que ces cycles peuvent être en relation cis ou trans entre eux, faisant que de nombreux stéréoisomères sont possibles.

■ D’expliquer pourquoi les radicaux libres sont délétères pour les tissus et d’identifier les trois stades de la réaction en chaîne de la peroxydation lipidique qui les produit en continu.

■ De comprendre comment les antioxydants protègent les lipides de la peroxydation, soit en inhibant le démarrage de la chaîne soit en l’interrompant, et de donner des exemples physiologiques ou non.

■ De comprendre que de nombreuses molécules lipidiques sont amphiphiles, avec des groupes hydrophobes et hydrophiles dans leur structure, et d’expliquer comment cela influence leur comportement en milieu aqueux en permettant à certaines classes, dont les phospholipides, les sphingolipides et le cholestérol, de former la structure de base des membranes biologiques.

Plus de 250 questionsà choix multiples

Davantagede tableaux

Des centaines d’illustrations polychromes

Questions d’examenpartie iii

1. Sélectionner parmi les assertions suivantes celle qui n’est PAS CORRECTE :A. La sélénocystéine est présente au site actif de certaines

enzymes humaines.B. La sélénocystéine est insérée dans les protéines par un

processus post-traductionnel.C. La transamination d’α-cétoacides d’origine alimentaire

peut compenser la carence de leucine, d’isoleucine et de valine, des acides aminés essentiels du point de vue nutri-tionnel

D. La conversion de peptidylproline en peptidyl 4-hydroxy-proline s’accompagne d’incorporation d’oxygène dans le succinate.

E. Il y a interconversion de la sérine et de la glycine lors d’une réaction unique impliquant des dérivés du tétrahy-drofolate.

2. Sélectionner parmi les assertions suivantes celle qui n’est PAS CORRECTE :A. Le Δ1-pyrroline-5-carboxylate est un intermédiaire aussi

bien de l’anabolisme que du catabolisme de la l-proline.B. Les tissus humains peuvent fabriquer des acides aminés

non essentiels du point de vue nutritionnel à partir d’in-termédiaires amphiboliques ou d’acides aminés essentiels du point de vue nutritionnel.

C. Le tissu hépatique humain peut fabriquer la sérine à par-tir du 3-phosphoglycérate, un intermédiaire de la glyco-lyse.

D. La phénylalanine hydroxylase catalyse une réaction d’in-terconversion de la phénylalanine en tyrosine.

E. Le pouvoir réducteur de la tétrahydrobioptérine provient en fait du NADPH.

3. Identifier parmi les molécules suivantes le métabolite NE SERVANT PAS de précurseur à un acide aminé essentiel du point de vue nutritionnel :A. L’α-cétoglutarate.B. Le 3-phosphoglycérate.C. Le glutamate. D. L’aspartate.E. L’histamine.

4. Sélectionner la réponse CORRECTE. La première réaction de dégradation de la majorité des acides aminés courants néces-site la participation des substances suivantes :A. Le NAD+

B. Le phosphate de pyridoxal.C. Le pyrophosphate de thiamine (TPP).D. Le FAD.E. Le NAD+ et le TPP.

5. Identifiez l’acide aminé qui a la plus forte contribution à la néoglucogenèse hépatique :A. L’alanine.B. La glutamine. C. La glycine.D. La lysine.E. L’ornithine.

6. Sélectionnez parmi les assertions suivantes celle qui n’est PAS CORRECTE :A. La vitesse de néoglucogenèse hépatique à partir de glu-

tamine est de loin supérieure à celle pour tout autre acide aminé.

B. Le syndrome d’Angelman est associé à un défaut d’une E3 ubiquitine ligase.

C. Après un repas riche en protéines, les tissus splanchni-ques libèrent principalement des acides aminés ramifiés, qui sont capturés par les tissus musculaires périphériques.

D. La conversion catalytique par la l-α-amino oxydase d’un acide α-aminé en son α-cétoacide correspondant s’ac-compagne de la libération de NH4

+.E. Des signes et des symptômes similaires, voire identiques

peuvent être associés à différentes mutations du gène codant une enzyme donnée.

7. Sélectionner parmi les assertions suivantes celle qui n’est PAS CORRECTE :A. Les séquences PEST destinent certaines protéines à une

dégradation rapide.B. L’ATP et l’ubiquitine participent généralement à la dégra-

dation des protéines associées aux membranes et aux protéines à demi-vie longue.

C. Les molécules d’ubiquitine sont attachées à leurs protéi-nes cibles par des liaisons non α-peptidiques.

D. La découverte du mécanisme de dégradation des protéi-nes par le protéasome a valu le prix Nobel à ses auteurs.

E. La dégradation des protéines portant une étiquette d’ubi-quitine a lieu dans le protéasome, qui est une macromo-lécule à nombreuses sous-unités présente chez tous les eucaryotes.

8. Concernant les troubles métaboliques du cycle de l’urée, laquelle des assertions suivantes n’est-elle PAS CORRECTE :A. L’intoxication par l’ammoniaque est plus grave quand le

blocage métabolique a lieu avant la réaction 3 du cycle de l’urée, catalysée par l’argininosuccinate synthase.

B. Les symptômes cliniques comportent un retard mental et nécessitent d’éviter les repas riches en protéines.

C. Les symptômes cliniques comportent une hyperammo-niémie et une acidose respiratoire.

D. L’aspartate fournit le deuxième atome d’azote de l’argini-nosuccinate.

E. Le traitement diététique est centré sur l’absorption fré-quente de petits repas pauvres en protéines.

660 PARTIE VI Sujets spéciaux

L’apotransferrine (apo-Tf)se dissocie de son récepteur

à pH neutrepH extérieur ~ 7

pH ~ 6

pH ~ 5

Clathrine

Endosomeprécoce

Endosometardif

Cytosol

DMT-1

Apotransferrine (apo-Tf)

L’apotransferrine (apo-Tf) estrecyclée vers la surface de la cellule

Le pH bas dans l’endosometardif provoque la libération de

Fe3+ par la transferrine

Steap 3

Holotransferrine (Tf-Fe)

Récepteur dela transferrine (TfR1)

Fe3+

Fe3+ Fe3+

Fe3+

Fe2+Fe2+

FIGURE 50-6 Le cycle de la transferrine. L’holotransferrine (Tf-Fe) se lie au récepteur de la transferrine (TfR1) présent dans les puits recouverts de clathrine de la surface cellulaire. Le complexe TfR1–TF–Fe subit l’endocytose et les vésicules d’endocytose fusionnent pour former des endosomes précoces. Les endosomes précoces subissent une maturation en endosomes tardifs, qui ont un pH interne acide. Le pH bas provoque la libération du fer de ses sites de liaisons sur la transferrine. L’apotransferrine (apo-Tf ) reste liée à TfR1. Le fer ferrique est converti en fer ferreux par la ferriréductase, Steap 3. Le fer ferreux est ensuite transporté dans le cytosol via DMT1. Le complexe TfR1–apo-Tf est recyclé vers la surface cellulaire. À la surface de la cellule, apo-Tf est libéré de TfR1. TfR1 se lie alors à un nouveau complexe Tf-Fe. Le cycle de la transferrine est ainsi bouclé. (D’après la Figure 17-48 de Lodish H et al : Molecular Cell Biology, 6th ed. WH Freeman, 2008).

Le fer des érythrocytes sénescents est recyclé par les macrophagesLes érythrocytes ont une durée de vie normale d’environ 120 jours. Les érythrocytes sénescents ou endommagés sont phago-cytés par les macrophages du système réticuloendothélial présent dans la rate et le foie. Environ 200 milliards d’érythrocytes (dans environ 40mL de sang) sont ainsi catabolisés chaque jour. Au sein des macrophages, l’hème provenant de l’hémoglobine est dégradé par l’hème oxygénase, qui le convertit en biliverdine. Du monoxyde de carbone et du fer sont libérés comme produits secondaires. Le fer libéré de l’hème est exporté hors de la vésicule de phagocytose du macrophage par NRAMP1 (protéine 1 de macrophage associée à une résistance naturelle), un transporteur homologue à DMT1. Il est ensuite exporté dans la circulation via la ferroportine de la membrane plasmique du macrophage (Figure 50-7). La ferroportine joue donc un rôle central, non seulement dans l’absorption intestinale du fer, mais aussi dans sa libération par les macrophages. La ceruloplasmine (voir plus loin) est une protéine plasmatique contenant du cuivre, synthétisée

par le foie. Elle a une activité ferroxydase, elle est requise pour l’oxydation de Fe2+ en Fe3+. Fe3+ se lie ensuite à la transferrine dans le sang. Le fer libéré ainsi par les macrophages (environ 25 mg par jour) est recyclé et constitue la principale source de fer de l’organisme. Par comparaison, l’absorption intestinale du fer n’apporte qu’1 à 2 mg des besoins quotidiens en fer de l’orga-nisme.

La ferritine stocke le fer dans les cellulesDans des conditions normales, la ferritine stocke le fer en excès des différents tissus, cela constitue environ 1 g du contenu total en fer de l’organisme. La ferritine a une masse moléculaire approxi-mative de 440 kDa, elle comporte 24 sous-unités qui entourent 3000 à 4500 atomes ferriques. Les unités peuvent être de type H (heavy, lourd) ou de type L (léger, light). La sous-unité H possède une activité ferroxydase nécessaire pour charger le fer sur la fer-ritine. La fonction de la sous-unité L n’est pas bien comprise mais elle jouerait un rôle dans la nucléation de la ferritine et dans sa stabilité. La quantité normale de ferritine plasmatique chez l’être

698 PARTIE VI Sujets spéciaux

globalement une augmentation de la perméabilité vasculaire, avec formation d’un œdème tissulaire (Tableau 52-11).

Lors d’une inflammation aiguë, les neutrophiles sont recrutés à partir du courant sanguin en direction des tissus pour aider à éliminer les envahisseurs étrangers. Les neutrophiles sont attirés dans les tissus par des facteurs chimiotactiques, dont : le frag-ment C5a du complément, des petits peptides dérivés des bacté-ries (telle que. la N-formyl-méthionyl-leucyl-phénylalanine) et un certain nombre de leucotriènes. Pour atteindre les tissus, les neutrophiles circulants doivent passer au travers des capillaires. Pour y arriver, ils se déplacent le long des parois vasculaires et adhèrent ensuite aux cellules endothéliales (du revêtement inté-rieur) des capillaires.

Les intégrines servent d’intermédiaires dans l’adhérence des neutrophiles aux cellules endothélialesL’ adhérence des neutrophiles aux cellules endothéliales nécessite des protéines adhésives (intégrines) localisées à leur surface, ainsi que des récepteurs protéiques spécifiques au niveau des cellules endothéliales. (voir aussi la discussion sur les sélectines dans le Chapitre 47).

Les intégrines sont une superfamille de protéines de surface présentes dans un grand nombre de cellules. Elles interviennent dans l’adhérence des cellules entre elles ou avec des composants spécifiques de la matrice extracellulaire. Ce sont des hétérodimè-res formés d’une sous-unité α et d’une sous-unité β, reliées de façon non covalente. Ces sous-unités renferment des segments extracellulaires, transmembranaires et intracellulaires. Les seg-ments extracellulaires se lient à différents ligands, tels que cer-taines protéines spécifiques de la matrice extracellulaire et de la

mées les fonctions de quelques protéines qui se trouvent presque exclusivement dans les neutrophiles.

Les neutrophiles jouent un rôle clé dans la défense de l’organisme contre les infections bactériennesLes neutrophiles sont des cellules phagocytaires mobiles du sys-tème immunitaire inné, qui jouent un rôle clé dans l’inflammation aiguë. Lorsque des bactéries entrent dans les tissus, il se produit un certain nombre de phénomènes que l’on regroupe sous le terme de « réponse inflammatoire aiguë ». Ce sont : (1) l’augmentation de la perméabilité vasculaire, (2) l’entrée de neutrophiles activés dans les tissus, (3) l’activation des plaquettes et (4) la régression spontanée (résolution) si les microorganismes envahisseurs ont été traités avec succès.

Lors d’une inflammation aiguë, diverses molécules sont libé-rées par les cellules et les protéines plasmatiques. Il en résulte

TABLEAU 52-9 Résumé des principales caractéristiques biochimiques des neutrophiles

•  Glycolyse active

•  Voie des pentoses phosphates active

•  Phosphorylation oxydative modérée

•  Riches en lysosomes et en leurs enzymes de dégradation

•   Renferment certaines enzymes propres (comme la myéloperoxydase et la NADPH oxydase) et des protéines spécifiques

•  Renferment les intégrines CD11/CD18 dans leur membrane plasmique

TABLEAU 52-10 Quelques enzymes et protéines importantes des neutrophiles1

Enzyme ou protéine Réaction catalysée ou fonction Commentaire

Myéloperoxydase (MPO) H2O2 + X– (halogénure) + H+  HOX +H2O (où X– = Cl–, HOX=acide hypochloreux)

Responsable de la couleur verte du pusLe déficit génétique peut provoquer des infections récurrentes

NADPH oxydase 2O2 + NADPH  2O2∙— + NADP + H+ Composant clé de la flambée respiratoireDéficiente dans la granulomatose chronique

Lysozyme Hydrolyse la liaison entre l’acide N-acétylmuramique et la N-acétyl-d-glucosamine des parois de certaines bactéries

Abondant dans les macrophages

Défensines Peptides antibiotiques basiques de 20 à 33 acides aminés Détruisent apparemment les bactéries en provoquant des lésions membranaires

Lactoferrine  Protéine de liaison du fer Peut inhiber la croissance de certaines bactéries en se liant au fer et elle est peut-être impliquée dans la régulation de la prolifération des cellules myéloïdes

CD11a/CD18, CD11b/CD18, CD11c/CD182

Molécules adhésives (membres de la famille des intégrines) Déficientes dans le défaut d’adhérence des leucocytes, de type I (OMIM 116920)

Récepteurs pour les fragments Fc des IgG

Se lient aux fragments Fc des molécules IgG Dirigent les complexes antigène-anticorps vers les cellules myéloïdes et lymphoïdes, aboutissant à la phagocytose et à d’autres réponses

1 L’expression de plusieurs de ces molécules a été étudiée à différents stades de la différenciation des neutrophiles normaux et aussi dans les cellules leucémiques correspondantes, par des techniques de biologie moléculaire (comme le dosage de leurs ARNm spécifiques). Pour la plupart d’entre elles, les ADNc ont été isolés et séquencés, les séquences en acides aminés déduites, leurs gènes localisés sur les chromosomes et les séquences d’introns et d’exons sont connues. Certaines protéases importantes des neutrophiles sont énumérées dans le Tableau 52-13.2 CD = groupes de différenciation. Se réfère à un système uniforme de nomenclature qui a été adopté pour nommer les marqueurs de surface des leucocytes. Une protéine de surface spécifique (marqueur) qui identifie une lignée particulière ou un stade de différenciation des leucocytes et qui est reconnue par un groupe d’anticorps monoclonaux est dite appartenir à un groupe de différenciation. Le système est particulièrement utile pour la sous-classification des lymphocytes. De nombreux antigènes CD interviennent dans les interactions entre cellules, dans l’adhérence et dans la signalisation transmembranaire.

SommaireAvant-propos XII

1. Biochimie et médecine 1Robert K. Murray, MD, PhD

2. Eau et pH 7Peter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

Structures et fonctions des protéines et des enzymes 17

P A R T I E

I 3. Les acides aminés et les peptides 17

Peter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

4. Les protéines : détermination de la structure primaire 25Peter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

5. Les protéines : structures d’ordre supérieur 36Peter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

6. Protéines : myoglobine et hémoglobine 49Peter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

7. Enzymes : mécanismes d’action 58Peter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

8. Enzymes : cinétiques 71Peter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

9. Enzymes : régulation des activités 86Peter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

10. Bioinformatique et modélisation biologique assistée par ordinateur 96Peter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

Bioénergétique et métabolisme des glucides et des lipides 113

P A R T I E

II 11. Bioénergétique : rôle de l’ATP 113

Kathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

12. Oxydation biologique 120Kathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

13. Chaîne respiratoire et phosphorylation oxydative 126Kathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

14. Glucides importants sur le plan physiologique 137David A. Bender, PhD

15. Lipides importants sur le plan physiologique 146Kathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

16. Vue d’ensemble du métabolisme et de l’approvisionnement en carburants métaboliques 157David A. Bender, PhD et Peter A. Mayes, PhD, DSc

17. Cycle de l’acide citrique : catabolisme de l’acétyl-CoA 170David A. Bender, PhD et Peter A. Mayes, PhD, DSc

18. Glycolyse et oxydation du pyruvate 177David A. Bender, PhD et Peter A. Mayes, PhD, DSc

19. Métabolisme du glycogène 186David A. Bender, PhD et Peter A. Mayes, PhD, DSc

20. Néoglucogenèse et contrôle de la glycémie 195David A. Bender, PhD et Peter A. Mayes, PhD, DSc

VIII Sommaire

21. Voie des pentoses phosphates et autres voies métaboliques 205David A. Bender, PhD et Peter A. Mayes, PhD, DSc

22. Oxydation des acides gras : cétogenèse 216Kathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

23. Biosynthèse des acides gras 225Kathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

24. Métabolisme des acylglycérols et des sphingolipides 238Kathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

25. Transport et stockage des lipides 246Kathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

26. Synthèse, transport et excrétion du cholestérol 260Kathleen M. Botham, PhD, DSc et Peter A. Mayes, PhD, DSc

Métabolisme des protéines et des acides aminés 275

P A R T I E

III 27. Biosynthèse des acides aminés non

indispensables dans l’alimentation 275Victor W. Rodwell, PhD

28. Catabolisme des protéines et de l’azote des acides aminés 281Victor W. Rodwell, PhD

29. Catabolisme du squelette carboné des acides aminés 291Victor W. Rodwell, PhD

30. Transformation des acides aminés en produits spécialisés 307Victor W. Rodwell, PhD

31. Porphyrines et pigments biliaires 317Robert K. Murray, MD, PhD

Structure, fonction et réplication des macro - molécules de l’information 333

P A R T I E

IV 32. Les nucléotides 333

Victor W. Rodwell, PhD

33. Métabolisme des nucléotides puriques et pyrimidiques 341Victor W. Rodwell, PhD

34. Structure et fonction des acides nucléiques 353P. Anthony Weil, PhD

35. Organisation, réplication et réparation de l’ADN 364P. Anthony Weil, PhD

36. Synthèse, maturation et métabolisme de l’ARN 388P. Anthony Weil, PhD

37. Synthèse protéique et code génétique 407P. Anthony Weil, PhD

38. Régulation de l’expression des gènes 423P. Anthony Weil, PhD

39. Génétique moléculaire, technologies de l’ADN recombinant et de génomique 447P. Anthony Weil, PhD

Biochimie de la communication extracellulaire et intracellulaire 473

P A R T I E

V 40. Membranes : structure et fonction 473

Robert K. Murray, MD, PhD et Daryl K. Granner, MD

41. Diversité du système endocrinien 493P. Anthony Weil, PhD

Sommaire IX

42. Mode d’action des hormones et transduction du signal 513P. Anthony Weil, PhD

Sujets spéciaux 533P A R T I E

VI 43. Nutrition, digestion et absorption 533

David A. Bender, PhD et Peter A. Mayes, PhD, DSc

44. Micronutriments : vitamines et minéraux 542David A. Bender, PhD

45. Radicaux libres et aliments antioxydants 561David A. Bender, PhD

46. Trafic intracellulaire et routage des protéines 567Robert K. Murray, MD, PhD

47. Les glycoprotéines 588Robert K. Murray, MD, PhD

48. La matrice extracellulaire 610Robert K. Murray, MD, PhD et Frederick W. Keeley, PhD

49. Muscle et cytosquelette 630Robert K. Murray, MD, PhD

50. Protéines plasmatiques et immunoglobulines 653Robert K. Murray, MD, PhD, Molly Jacob, MB BS, MD, PhD,& Joe Varghese, MB BS, MD

51. Hémostase et thrombose 675Peter L. Gross, MD, MSc, FRCP(C), Robert K. Murray, MD,PhD & Margaret L. Rand, PhD

52. Érythrocytes et leucocytes 686Robert K. Murray, MD, PhD

53. Métabolisme des xénobiotiques 703Robert K. Murray, MD, PhD

54. La biochimie du vieillissement 711Peter J. Kennelly, PhD

55. Le Cancer : vue d’ensemble 724David A. Bender, PhD

56. Biochimie clinique 748Joe Varghese, MB BS, MD, Molly Jacob, MB BS, MD, PhD, et Robert K. Murray, MD, PhD

57. Études de cas cliniques 758Robert K. Murray, MD, PhD et Peter L. Gross, MD, MSc, FRCP (C)

Annexe 801

Les réponses aux questions 805

Index 809

Avant-proposLes auteurs et l’éditeur sont heureux de présenter la vingt- neuvième édition de Biochimie de Harper. La première édition de cet ouvrage, appelée Biochimie de Harper, a été publiée en 1939 avec pour seul auteur le Dr Harold Harper, de l’Université de Californie à San Francisco. Par la suite divers auteurs ont contri-bué à cet ouvrage.

Changements dans la vingt-neuvième éditionPour être fidèles à notre objectif de fournir aux étudiants un ouvrage qui décrive et illustre la biochimie de façon pertinente en médecine, actuelle et complète tout en restant assez concise, nous avons mis à jour chaque chapitre et de plus intégré des nouveaux éléments importants à cette édition.

Chaque chapitre débute à présent par un bref relevé de ses objectifs, suivi d’une brève explication de son importance biomé-dicale. Un ajout majeur consiste en plus de 250 questions d’examen à choix multiples dont les réponses figurent dans une annexe.

Les principaux autres changements concernent trois chapitres totalement nouveaux« Biochimie du Vieillissement »« Biochimie du Cancer »« Biochimie clinique »

Les autres changements importants portent sur les points suivants :• Des aspects épidémiologiques ont été inclus dans le chapitre

« Bioinformatique et Modélisation Biologique assistée par Ordinateur ».

• Des nouvelles figures illustrent des approches clés pour l’iden-tification de sites actifs potentiels, de sites de liaison de ligands et d’autres sites d’interaction (Partie I), et divers aspects du métabolisme (Partie II).

• Des nouveaux tableaux résument des aspects des maladies métaboliques, incluant celles du métabolisme des purines, des pyrimidines et des acides aminés (Partie III).

• Les sujets suivants sont abordés de façon plus approfondie : les ARN non codants, les maladies humaines liées à la répa-ration des altérations de l’ADN, les facteurs épigénétiques qui contrôlent l’expression des gènes eucaryotes, les activités des miARN et la puissance des nouvelles méthodes permettant de suivre et de caractériser la transcription à l’échelle du génome (Partie IV).

• Des nouveaux tableaux ont été ajoutés sur les besoins en vita-mines et en sels minéraux, ainsi qu’une discussion détaillée sur le métabolisme physiologique et pathologique du fer (Partie VI).

Organisation de l’ouvrageAprès deux chapitres d’introduction, l’ouvrage est divisé en six grandes parties. Toutes les parties et tous les chapitres mettent en relief l’importance de la biochimie en médecine.

La première partie traite les structures et les fonctions des protéines et des enzymes. Cette partie contient aussi un chapitre sur la bioinformatique et la biologie assistée par ordinateur, con-formément à l’importance croissante de ces sujets dans la biochi-mie moderne, la biologie et la médecine.

La deuxième partie, explique comment les diverses réactions cellulaires utilisent ou libèrent de l’énergie et cette partie trace les voies de synthèse et de dégradation des glucides et des lipides. Les nombreuses fonctions de ces deux classes de molécules sont éga-lement décrites.

La troisième partie concerne les acides aminés, leurs devenirs métaboliques, certains aspects clés du catabolisme des protéines ainsi que la biochimie des porphyrines et des pigments biliaires.

La quatrième partie décrit les structures et les fonctions des nucléotides et des acides nucléiques, elle inclut des sujets comme la réplication et la réparation de l’ADN, la synthèse des ARN et leurs modifications, la synthèse protéique, les principes des tech-nologies de l’ADN recombinant, et les nouvelles connaissances sur la régulation de l’expression des gènes.

La cinquième partie, traite des aspects de la communication extra- et intracellulaire. Les sujets traités concernent la structure et la fonction des membranes, les bases moléculaires des actions des hormones et le domaine de la transduction des signaux.

La sixième partie aborde quinze sujets particuliers : la nutri-tion, la digestion et l’absorption ; les vitamines et les sels miné-raux ; les radicaux libres et les antioxydants ; le trafic intracellulaire et le tri des protéines ; les glycoprotéines ; la matrice extracellulaire ; le muscle et le cytosquelette ; les protéines plasmatiques et les immunoglobulines ; l’hémostase et la coagulation sanguine ; les globules rouges et blancs ; le métabolisme des xénobiotiques ; La biochimie du vieillissement ; la biochimie du cancer ; la biochi-mie clinique et ; l’étude de 16 cas cliniques à base biochimique. Le dernier chapitre se termine par un bref épilogue concernant quel-ques enjeux majeurs de la médecine pour lesquels la biochimie et les disciplines apparentées vont jouer un rôle important dans la découverte de solutions.

L’Annexe contient une liste de sites web utiles et une liste de revues de biochimie ou de revues où les aspects biochimiques occupent une part importante.

XII Avant-propos

RemerciementsLes auteurs remercient Michael Weitz pour son rôle dans la con-ception de cette édition et Brian Kearns pour son rôle clé dans la finalisation de cette édition pour sa publication. Nous remer-cions également Mala Arora et ses collègues de Thomson Digital pour leur travail d’édition, de typographie et de reproduction. Nous remercions également Calvin « Nic » Steussy de l’Université Purdue pour son aide à l’élaboration de la couverture.

Les suggestions faites par divers étudiants et collègues de par le monde ont été des plus utiles pour la réalisation de cette édi-tion. Nous restons dans l’attente de contributions similaires dans le futur.

Rob Murray remercie tout spécialement Joe Varghese et Molly Jacob en tant que co-auteurs des Chapitres 50, 55 et 56,

Fred Keeley pour ses nombreuses contributions au Chapitre 48, Peter Gross comme co-auteur des Chapitres 51 et 57, et Margaret Rand comme co-auteur du Chapitre 51. Les remerciements spé-ciaux vont aussi à Reinhart Reithmeier, Alan Volchuk et David Williams pour leur travail de relecture et leurs précieuses sugges-tions pour la révision des Chapitres 40 et 46.

Robert K. MurrayDavid A. Bender

Kathleen M. BothamPeter J. Kennelly

Victor W. RodwellP. Anthony Weil

O B J E C T i f s

L’étude de ce chapitrevous permettra :

■ D’expliquer l’objet de la biochimie et son rôle central dans les sciences de la vie.■ De comprendre le lien entre la biochimie, la physiologie, la pathologie

et la médecine.■ De mesurer comment le Projet Génome Humain a donné naissance à de

nombreuses disciplines ou a stimulé l’intérêt pour celles-ci, lesquelles éclairent d’ores et déjà de nombreuses questions en biologie et en médecine.

Biochimie et médecineRobert K. Murray, MD, PhD

C H a P I T R E

1

2 CHAPTre 1 Biochimie et médecine

TABLEAU 1-1 Principales méthodes et protocoles utilisés dans les laboratoires de biochimie

Méthodes de séparation et de purification des molécules biologiques1

Fractionnement salin (par exemple : précipitation des protéines par le sulfate d’ammonium)

Chromatographie : sur papier ; échangeuse d’ions ; d’affinité ; sur couche mince ; en phase gazeuse et en phase liquide ; liquide à pression élevée (HPLC); filtration sur gel.

Électrophorèse: sur papier ; à voltage élevé ; sur gel d’agarose ; sur acétate de cellulose ; sur gel d’amidon ; sur gel de polyacrylamide ; sur gel SDS-polyacrylamide.

Ultracentrifugation

analyse élémentaire

Spectroscopie UV, visible, infrarouge et spectroscopie de résonance magné tique nucléaire (RMN)

Utilisation de l’hydrolyse acide ou alcaline pour dégrader la biomolécule étudiée en ses constituants de base.

Utilisation de toute une panoplie d’enzymes qui coupent à des endroits spécifiques (comme les protéases, les nucléases, les glycosidases).

Spectrométrie de masse

Méthodes de séquençage spécifiques (pour les protéines et les acides nucléiques par exemple)

Radiocristallographie

Études sur l’animal entier y compris les animaux transgéniques et ceux pré sentant une extinction ciblée de gène (knockout).

Organe isolé sous perfusion

Coupes fines de tissus

Cellules entières

Homogénats

Organites cellulaires isolés

Sous-fractionnement d’organites

Métabolites et enzymes purifiés

Gènes isolés (y compris les produits de PCR et de mutagenèse ciblée)

1 La plupart de ces méthodes permettent l’analyse des composants présents dans les extraits cellulaires et dans d’autres matériaux biologiques. En général, l’utilisation séquentielle de différentes techniques permet la purification de la plupart des molécules biologiques. Pour des descriptions plus détaillées le lecteur est invité à se référer aux ouvrages traitant des aspects techniques en recherche biochimique.

Méthodes pour déterminer la structure des biomolécules

Préparations pour l’étude des réactions biochimiques

la préservation de la santé ainsi que la compréhension et le trai-tement efficace des maladies. La biochimie a un impact considé-rable sur ces deux objectifs fondamentaux de la médecine. En fait, la relation entre la biochimie et la médecine est une vaste avenue à double sens. Les études biochimiques ont éclairé de nombreux aspects physiologiques et pathologiques et réciproquement, l’étude de différentes situations saines et pathologiques a ouvert de nou-veaux domaines d’étude en biochimie. La Figure 1-1 présente quel-ques exemples de ces échanges à double sens. Ainsi, la connaissance

INTRODUCTION La biochimie peut être définie comme la science des bases chimiques de la vie (en grec bios = vie). La cellule est l’unité structurale des systèmes vivants. On peut donc également définir la biochimie comme la science qui étudie les constituants chimiques des cellules vivantes ainsi que les réactions et transformations qu’ils subissent. D’après cette définition, la biochimie englobe de vastes domaines de la biologie cellulaire, de la biologie moléculaire et de la génétique moléculaire.

La biochimie a pour but de décrire et d’expliquer, en termes moléculaires, tous les processus chimiques des cellules vivantesL’ objectif premier de la biochimie est la compréhension com-plète, à l’échelle moléculaire, de tous les processus chimiques associés aux cellules vivantes. Pour atteindre cet objectif, les biochimistes ont cherché à isoler les nombreuses molécules cellu-laires, à déterminer leurs structures et à analyser leurs fonctions. Le Tableau 1-1 énumère quelques-unes des nombreuses techni-ques utilisées pour atteindre ces objectifs.

D’autres objectifs de la biochimie sont d’aider à comprendre les origines de la vie sur terre et d’intégrer les connaissances bio-chimiques dans les efforts de maintien de la santé, de compré-hension des maladies ainsi que de leur traitement approprié.

Toutes les sciences de la vie nécessitent des connaissances en biochimie La biochimie des acides nucléiques est au cœur de la génétique ; en contrepartie, l’utilisation d’approches génétiques a permis d’éclairer de nombreux domaines en biochimie. La biologie cel-lulaire a des liens très étroits avec la biochimie. Le domaine de la physiologie, qui étudie les fonctions de l’organisme, et celui de la biochimie se recouvrent presque totalement. L’ immunologie fait appel à de nombreuses techniques biochimiques et les biochimis-tes utilisent souvent des approches immunologiques. La pharma-cologie et les sciences pharmaceutiques reposent sur de solides connaissances biochimiques et physiologiques ; par exemple, la plupart des médicaments sont métabolisés grâce à des réactions catalysées par des enzymes. Les poisons agissent sur des réactions ou sur des voies biochimiques ; c’est là l’objet principal de la toxi-cologie. Les approches biochimiques sont de plus en plus utilisées pour l’étude des aspects fondamentaux de la pathologie (l’étude des maladies), tels l’inflammation, les lésions cellulaires et le can-cer. De nombreux chercheurs en microbiologie, en biologie ani-male et en biologie végétale utilisent presque exclusivement des approches biochimiques. Ces interconnections n’ont rien de sur-prenant car la vie, telle que nous la connaissons, dépend de réac-tions et de transformations biochimiques. En fait, les anciennes barrières entre les différentes sciences de la vie tombent tandis que la biochimie devient de plus en plus leur langage commun.

Les interactions entre la biochimie et la médecine ont suscité des progrès mutuelsLes deux principales préoccupations des chercheurs en sciences médicales et notamment des médecins, sont la compréhension et

CHAPITre 1 Biochimie et médecine 3

animaux) ont été bien spécifiées dans un article de Cooke (2010). La science (i) offre une compréhension fondamentale sur laquelle le travail de chacun doit s’appuyer, (ii) elle stimule la curiosité et permet d’acquérir les comportements scientifiques essentiels à la poursuite de l’acquisition de connaissances tout au long d’une carrière (iii) elle explique la façon dont nos connaissances actuel-les ont été acquises et (iv) elle met l’accent sur l’immensité de ce qui reste encore inconnu. Il est bien sûr crucial que l’utilisation de la science pour aider un patient se fasse avec humanité et selon les critères éthiques les plus exigeants.

LES PROCESSUS BIOCHIMIQUES NORMAUX SONT LA BASE DE LA SANTÉL’ organisation mondiale de la santé (OMS) définit la santé comme un état de « bien-être physique, mental et social complet et pas seulement comme l’absence de maladie ou d’infirmité ». D’un point de vue strictement biochimique, la santé peut être con-sidérée comme une situation où l’ensemble des milliers de réac-tions extra- et intracellulaires ayant lieu dans l’organisme, s’effectue à des vitesses compatibles avec sa viabilité optimale dans des conditions physiologiques. Il s’agit cependant d’un point de vue extrêmement réductionniste, il est évident que pour s’occuper de la santé des patients, une connaissance des principes de biologie doit être complétée par des principes psychologiques et sociaux.

La recherche en biochimie a des retombées sur la nutrition et la médecine préventiveL’ une des principales conditions préalables au maintien de la santé est l’apport alimentaire optimal d’un certain nombre de substan-ces chimiques dont les plus importantes sont les vitamines, cer-tains acides aminés, certains acides gras, divers minéraux et l’eau. Biochimie et nutrition étant toutes deux largement concernées par l’étude des divers aspects de ces substances chimiques, il existe une relation étroite entre ces deux sciences. De plus, la tendance actuelle est de systématiquement préserver la santé et de prévenir les maladies, en pratiquant une médecine préventive. Ainsi, les

de la structure et de la fonction des protéines était nécessaire pour élucider l’unique différence biochimique entre l’hémoglobine normale et celle de l’anémie falciforme (drépanocytose). De son côté, l’analyse de l’hémoglobine drépanocytaire a contribué de façon significative à notre compréhension de la structure et de la fonction de l’hémoglobine normale mais aussi de celles d’autres protéines. Des exemples similaires de bénéfices réciproques entre la biochimie et la médecine pourraient être cités pour les autres tandems de la Figure 1-1. Le travail de pionnier d’Archibald Gar-rod, un médecin anglais du début du vingtième siècle, constitue un autre exemple de cette relation interdisciplinaire. En étudiant des patients atteints d’affections relativement rares (alcaptonurie, albinisme, cystinurie et pentosurie, maladies qui sont décrites plus loin dans ce livre), il montra que ces affections étaient d’ori-gine génétique et nomma ces états pathologiques, erreurs innées du métabolisme. Cette découverte servit de base au développe-ment de la génétique biochimique humaine. Des efforts plus récents pour comprendre les bases de la maladie génétique connue sous le nom d’hypercholestérolémie familiale, qui entraîne une grave athérosclérose juvénile, ont abouti à des progrès spectaculaires dans la compréhension des récepteurs cellulaires et dans celle des mécanismes de capture du cholestérol par les cellules. L’ étude d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeur dans les cellu-les cancéreuses a attiré l’attention sur les mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la croissance de la cellule normale. Ces exemples et de nombreux autres montrent comment l’étude du pathologique peut ouvrir des domaines du fonctionnement cellulaire aux recherches biochimiques fondamentales.

La relation entre médecine et biochimie a d’importantes implications pour la première. Tant que le traitement médical repose solidement sur des connaissances de biochimie ou d’autres sciences fondamentales, la pratique médicale aura une base ration-nelle pouvant être adaptée pour intégrer de nouvelles connais-sances. Une telle approche contraste avec des cultes non orthodoxes voués au maintien en bonne santé, ainsi qu’avec certaines prati-ques de « médecine alternative » se fondant souvent plutôt sur des mythes et des croyances, et généralement dénués de toute base logique.

La biochimie est un domaine scientifique important. Les nom-breuses raisons de l’importance de la science pour les médecins (ainsi que pour les autres personnes travaillant dans le domaine de la santé ou en biologie, que cela concerne l’être humain ou les

Biochimie

Médecine

Lipides

Athéro-sclérose

Protéines

Drépanocytose

Acidesnucléiques

Maladiesgénétiques

Glucides

Diabètesucré

FIGURE 1-1 Exemples de relations entre la biochimie et la médecine. La connaissance des composants biochimiques représentés dans la partie supérieure du diagramme a aidé à la compréhension de maladies figurant dans la partie inférieure. Réciproquement, l’étude des maladies qui figurent en bas du schéma a fait progresser de nombreux domaines en biochimie. Notez que la drépanocytose est une maladie génétique et que l’athérosclérose et le diabète sucré ont tous deux des composantes génétiques.

4 CHAPTre 1 Biochimie et médecine

son soutien à l’utilisation de la démarche scientifique pour résou-dre les problèmes majeurs (environnementaux et autres par ex.) auxquels nous sommes confrontés.

L’ impact du Projet Génome Humain (PGH ou HGP) en biochimie, en biologie et en médecineDes progrès remarquables ont été accomplis à la fin des années 1990 dans le séquençage du génome humain grâce au projet HGP. Le point d’orgue a été juillet 2000 avec l’annonce par les chefs des deux groupes impliqués dans cette entreprise (International Human Genome Sequencing Consortium et Celera Genomics, une compagnie privée) du séquençage du génome à plus de 90 %. Des ébauches de travail de la séquence ont été publiées au début de 2001. À l’exception de quelques lacunes, la séquence du génome humain a été complétée en 2003, 50 ans après la description de la double hélice d’ADN par Watson et Crick.

Les conséquences de ce travail pour la biochimie, la biologie, la médecine et les sciences apparentées sont énormes et nous ne ferons état ici que de quelques points. Il est maintenant possible d’isoler n’importe quel gène et en général, de déterminer sa structure et sa fonction (par exemple par des expériences de séquençage et d’invalidation ou knockout). De nombreux gènes encore inconnus ont été découverts, leurs produits sont déjà iden-tifiés ou en cours d’étude. L’ évolution de l’être humain est appa-rue sous un jour nouveau et les méthodes de recherche des gènes responsables de maladies se sont énormément améliorées. Il sera fait référence au Projet Génome Humain dans de nombreux chapitres de ce livre.

Du fait de la multiplication des ramifications du projet HGP, il est essentiel que le lecteur comprenne les apports majeurs à la compréhension de la physiologie normale et de la pathologie humaines qui sont déjà réalisés ou en cours, grâce aux études des génomes d’organismes modèles, notamment Drosophila mela-nogaster (la mouche du vinaigre) et Caenorhabditis elegans (un ver nématode). Cela a été clairement précisé par Bruce Alberts (2010) qui s’est fait l’écho des impressionnants progrès récents accomplis dans le déchiffrement des génomes de ces deux orga-nismes. Du fait de la possibilité de manipuler expérimentalement ces organismes et de leurs temps de génération courts, il est pos-sible de progresser relativement rapidement dans la compréhen-sion de la fonction normale de leurs gènes, et aussi de comprendre comment des anomalies de leurs gènes entraînent des maladies. On espère que ces progrès puissent se traduire par des approches bénéfiques pour l’être humain. Selon Alberts, « aussi invraisem-blable que cela puisse paraître, les recherches futures sur les droso-philes et les vers nous fourniront souvent la voie la plus courte et la plus efficace pour soigner les maladies humaines ». Cela s’appli-que à des pathologies aussi différentes que le cancer et la maladie d’Alzheimer.

La Figure 1-2 montre les domaines actuellement en pointe qui se sont développés directement à partir des progrès du séquen-çage du génome humain, et ceux qui ont bénéficié de ces progrès. De nombreux domaines qualifiés d’omiques ont émergé directe-ment du projet génome humain ; ce sont des études globales des structures et des fonctions des molécules concernées par chacune de ces disciplines. Les définitions de ces disciplines dont la liste figure ci-après sont données dans le glossaire de ce chapitre. Les techniques de transcriptomique et de protéomique permettent d’étudier les produits des gènes (molécules d’ARN et protéines).

approches nutritionnelles pour prévenir, par exemple, l’athéros-clérose et le cancer sont l’objet d’une attention croissante. La compréhension de la nutrition dépend en grande partie d’une connaissance de la biochimie.

La plupart des maladies, sinon toutes, ont une base biochimiqueNous croyons que la plupart des maladies, sinon toutes, sont des manifestations d’anomalies de molécules, de réactions chimiques ou de processus biochimiques. Les principaux facteurs respon-sables de maladies chez l’animal et chez l’homme sont énumérés dans le Tableau 1-2. Tous modifient une ou plusieurs réactions chimiques ou bien des molécules de l’organisme. De nombreux exemples des bases biochimiques de maladies sont traités dans ce livre. Dans la plupart des pathologies, les études biochimiques contribuent au diagnostic et à la thérapie. Le Tableau 56-1 présente une liste de quelques applications essentielles des investigations biochimiques et des tests de laboratoire en rapport avec des maladies. Le Chapitre 56 décrit de nombreux aspects concernant la biochimie clinique, qui consiste essentiellement à se servir de tests biochimiques comme aide au diagnostic des maladies ainsi qu’à la prise en charge globale de patients présentant diverses pathologies. Le Chapitre 57 illustre encore davantage la relation entre biochimie et maladie et traite de façon plus approfondie les aspects biochimiques de 16 pathologies.

Quelques-uns des défis majeurs auxquels la médecine et les sciences biologiques apparentées sont confrontées sont égale-ment rapidement esquissés à la fin du Chapitre 57. Pour s’attaquer à ces problèmes, les études biochimiques continueront, comme elles le sont déjà, d’être intimement liées aux études de diverses autres disciplines comme : la génétique, la biologie cellulaire, l’immunologie, la nutrition, la pathologie et la pharmacologie. De nombreux biochimistes se passionnent pour apporter une contri-bution à la résolution de problèmes clés tels que la survie de l’es-pèce humaine, mais aussi l’éducation du public pour qu’il apporte

TABLEAU 1-2 Les principales causes des maladies1

1. Agents physiques : traumatisme mécanique, températures extrêmes, varia tions brusques de la pression atmosphérique, radiations, choc électrique.

2. Agents chimiques, y compris certains composés toxiques, des médica ments, etc.

3. Agents biologiques : virus, bactéries, champignons, formes supérieures de parasites.

4. Manque d’oxygène : insuffisance d’apport sanguin, baisse de la capacité de fixation de l’oxygène par le sang, empoisonnement des enzymes oxydatives.

5. Maladies génétiques : congénitales, moléculaires.

6. Réactions immunologiques : anaphylaxie, maladies autoimmunes.

7. Déséquilibres nutritionnels : déficits, excès.

8. Déséquilibres endocriniens : déficit ou hyperproduction d’hormones.

source : adapté avec autorisation d’après Robbins SL, Cotram RS, Kumar V, The Pathologic Basis of Disease, 3rd ed. Saunders, 1984. Copyright © 1984 Elsevier Inc. Recopié avec l’autorisation de Elsevier.1 Note Toutes les causes énumérées agissent en influant sur divers mécanismes biochimiques de la cellule ou de l’organisme.

CHAPITre 1 Biochimie et médecine 5

RÉSUMÉn La biochimie est la science qui étudie les différentes molécules

se trouvant dans les cellules et les organismes vivants, ainsi que leurs réactions chimiques. Comme la vie dépend de réactions biochimiques, la biochimie est devenue le langage commun de toutes les sciences biologiques.

n La biochimie s’intéresse à toutes les formes de vie, allant des plus simples d’entre elles comme les virus et les bactéries, jusqu’à la complexité des êtres humains.

n La biochimie, la médecine et les autres sciences du domaine de la santé sont intimement liées. La santé dépend pour toutes les espèces, d’un équilibre harmonieux des réactions biochimiques de l’organisme et les maladies sont le reflet d’anomalies de molécules biologiques, de réactions biochimiques ou de processus biochimiques.

n Les progrès en biochimie ont éclairé de nombreux domaines de la médecine. Réciproquement, l’étude des maladies a souvent révélé des aspects insoupçonnés de la biochimie. Les approches biochimiques sont souvent fondamentales pour comprendre les causes des maladies et élaborer des traitements appropriés.

n L’ utilisation judicieuse de divers examens biochimiques en laboratoire fait partie intégrante du diagnostic et du suivi du traitement.

n De solides connaissances de biochimie et d’autres sciences fondamentales apparentées, sont indispensables à une pratique rationnelle de la médecine et des sciences biomédicales.

n Les résultats du Projet Génome Humain et de la recherche dans les disciplines connexes auront un impact profond sur l’avenir de la biologie, sur la médecine et les autres sciences du domaine de la santé. L’accent est mis sur l’importance de la recherche génomique sur des organismes modèles comme D. melanogaster et C. elegans dans la compréhension des maladies humaines.

Un exemple spectaculaire de la vitesse des progrès en transcrip-tomique est l’explosion des connaissances sur les molécules des petits ARN comme régulateurs de l’activité des gènes. D’autres disciplines de type omiques sont la glycomique, la lipidomique, la métabolomique, la nutrigénomique et la pharmacogénomi-que. La bioinformatique a concentré beaucoup d’efforts pour permettre de tenir le rythme du flux d’informations générées D’autres secteurs voisins auquel le dynamisme du projet HGP a donné un coup de fouet sont les biotechnologies, la bioingénierie, la biophysique et la bioéthique. Les nanotechnologies sont un domaine actif, elles peuvent, par exemple, offrir de nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement des cancers et d’autres maladies. La biologie des cellules souches est actuellement au centre de recherches intenses. La thérapie génique doit encore tenir ses promesses mais il semble probable que cela arrivera tôt ou tard. De nombreux nouveaux tests de diagnostic moléculaire se sont développés en génétique, en microbiologie et en immuno-logie par exemple, que ce soit pour la recherche ou pour le dia-gnostic. La biologie des systèmes est aussi en plein essor. La biologie synthétique est peut-être la plus fascinante de toutes. Elle doit permettre de créer des organismes vivants (tout d’abord de petites bactéries par exemple) à partir de matériel génétique in vitro. Il devrait être possible de concevoir ces organismes pour accomplir certaines tâches spécifiques (par exemple l’élimination de pollutions pétrolières). Tout comme dans le cas des cellules sou-ches, ce domaine retiendra tout particulièrement l’attention des spécialistes de bioéthique, entre autres. Beaucoup des sujets qui viennent d’être évoqués seront repris plus loin dans ce livre.

Tous ces sujets rendent l’époque actuelle extrêmement pas-sionnante, que ce soit pour les étudiants ou pour ceux qui tra-vaillent dans les domaines biologiques et médicaux. Les résultats de la recherche dans tous les domaines précités auront des retom-bées extraordinaires en biologie, en médecine et dans les sciences de la santé.

FIGURE 1-2 Le Projet Génome Humain (PGH ou HGP) a eu un impact sur bien des disciplines et des domaines de recherche. La biochimie en tant que telle n’est pas indiquée dans cette figure, du fait qu’elle a une existence bien antérieure au démarrage du projet HGP. Par contre, plusieurs des disciplines indiquées (par ex. la bioinformatique, la génomique, la glycomique, la lipidomique, la métabolomique, les diagnostics moléculaires, la protéomique et la transcriptomique) sont des domaines de recherche très actifs des biochimistes.

PGH(Génomique)

Transcriptomique Protéomique Glycomique Lipidomique

Nutrigénomique

Bioinformatique

Biotechnologies

Bioéthique

Thérapie génique

Biologie synthétiqueBiologie dessystèmes

Diagnosticsmoléculaires

Biologie descellules souches

Biophysique

Bioingénierie

Pharmacogénomique

Métabolomique

Nanotechnologies

6 CHAPTre 1 Biochimie et médecine

en n’importe quelle cellule adulte de l’organisme. La biologie des cellules souches s’intéresse à la biologie de ces cellules mais aussi à leur utilisation dans différents contextes pathologiques.

Biologie des systèmes : Cette discipline étudie les systèmes biologiques complexes dans leur globalité (s’opposant en cela à l’approche réductionniste, par exemple celle de la biochimie traditionnelle).

Biologie synthétique : Ce domaine combine les techniques de biologie moléculaire à des approches d’ingénierie pour construire de nouvelles fonctions et de nouveaux systèmes biologiques.

Biophysique : Elle applique la physique et ses techniques à la biologie et à la médecine.

Biotechnologies : Ce domaine combine des approches de biochimie et d’ingénierie, entre autres, pour élaborer des produits biologiques utiles en médecine ou pour des applications industrielles.

Diagnostic moléculaire : Il utilise des approches moléculaires (par exemple, des sondes d’ADN) comme aide au diagnostic de diverses pathologies biochimiques, génétiques, immunologiques, microbiologiques et d’autres.

Génomique : Le génome est l’ensemble des gènes d’un organisme (par exemple, le génome humain), la génomique est l’étude approfondie des structures et des fonctions des génomes (voir au Chapitre 10 notamment mais ailleurs également).

Glycomique : Le glycome est l’ensemble des glucides simples et complexes d’un organisme. La glycomique est l’étude systématique des structures et des fonctions des glycomes (par exemple, le glycome humain abordé au Chapitre 47).

Lipidomique : Le lipidome est l’ensemble des lipides d’un organisme. La lipidomique est l’étude approfondie des structures et des fonctions de tous les composants du lipidome et de leurs interactions, dans l’état normal ou pathologique.

Métabolomique : Le métabolome est l’ensemble des métabolites (les petites molécules participant au métabolisme) d’un organisme. La métabolomique est l’étude approfondie de leurs structures, de leurs fonctions et de leurs changements dans différentes conditions métaboliques.

Nanotechnologies : Développement et utilisation en médecine et dans d’autres domaines d’appareils (comme des nanocapsules, voir le glossaire du Chapitre 55) qui ont une taille de seulement quelques nanomètres (10–9m = 1 nm).

Nutrigénomique : C’est l’étude systématique des effets des aliments sur l’expression génétique mais aussi des effets de la variabilité génétique sur l’utilisation des aliments.

Pharmacogénomique : Elle utilise l’information et les techniques de la génomique pour optimiser la découverte et le développement de cibles pharmacologiques et de médicaments (voir au Chapitre 54).

Protéomique : Le protéome est l’ensemble des protéines d’un organisme. La protéomique est l’étude systématique des structures et des fonctions des protéomes, y compris de leurs variations physiologiques et pathologiques (voir au Chapitre 4).

Thérapie génique : Elle consiste à utiliser des gènes modifiés par génie génétique dans le traitement de diverses maladies (voir au Chapitre 39).

Transcriptomique : Le transcriptome est l’ensemble des ARN transcrits à partir du génome à un instant donné. La transcriptomique est l’étude exhaustive de l’expression génique au niveau de l’ARN (voir notamment le Chapitre 36, mais d’autres également).

RÉFÉRENCESAlberts B : Model organisms and human health. Science 2010 ; 330 :

1724.Alberts B : Lessons for genomics, Science 2011 ; 331 : 511 (Dans ce

numéro de Science et les suivants en février 2011, divers scientifiques s’expriment sur l’importance du dixième anniversaire de la publication de la séquence du génome humain).

Cammack R, Attwood T, Campbell P et al (editors) : Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology. 2nd ed. Oxford University Press. 2006.

Cooke M. Science for Physicians. Science 2010 ; 329 ; 1573.Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS : Genomic medicine-an

updated primer. N. Eng J Med 2010 ; 362 ; 2001.Fruton JS : Proteins, Enzymes, Genes : The Interplay of Chemistry and

Biology. Yale University Press, 1999. (Retrace l’historique de l’essentiel de la recherche biochimique contemporaine).

Garrod AE : Inborn errors of metabolism. (Croonian Lectures.) Lancet 1908 ; 2 : 1, 73, 142, 214.

Gibson DG, Glass JI, Lartigue C, et al. Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome. Science 2010 ; 329 : 52.

Kornberg A : Basic research : The lifeline of medicine. FASEB J 1992 ; 6 : 3143.

Kornberg A : Centenary of the birth of modern biochemistry. FASEB J 1997 ; 11 : 1209.

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) : Center for Medical Genetics, Johns Hopkins University and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine, 1997. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ (Les numéros attribués aux références dans OMIM seront cités dans les chapitres concernés de ce livre. La consultation de cette collection extensive de maladies ainsi que d’autres articles pertinents (sur des protéines spécifiques, des enzymes, etc.) augmenteront grandement les connaissances du lecteur et sa compréhension des divers sujets évoqués et traités dans cet ouvrage. La version en ligne de OMIM est mise à jour presque quotidiennement.

Scriver CR, Beaudet AL, Valle D, et al (editors) : The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2001 (Ce texte est maintenant disponible en ligne et mis à jour en tant que The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease à l’adresse www.ommbid.com. La souscription d’un abonnement est nécessaire, mais il est possible d’y accéder via une bibliothèque universitaire, celle d’un hôpital ou par d’autres sources).

Scherer S : A Short Guide to the Human Genome. CSHL Press, 2008. Weatherall DJ : Systems biology and red cells. N Engl J Med 2011 ;

364 ; 376.

GLOSSAIREBioéthique : Domaine de l’éthique s’intéressant à l’application de

principes moraux et éthiques en biologie et en médecine.Bioinformatique : Cette discipline aborde la collecte, le stockage et

l’analyse des données biologiques, principalement celles des séquences d’ADN et de protéines (voir le Chapitre 10).

Bioingénierie : Applications d’ingénierie en biologie et en médecine.

Biologie des cellules souches : Une cellule souche est une cellule indifférenciée capable d’autorenouvellement et de différenciation

O B J E C T i f s

L’étude de ce chapitrevous permettra :

■ De décrire les propriétés de l’eau responsables de sa tension superficielle, de sa viscosité, de son état liquide à température ambiante et de son pouvoir de solvant.

■ D’utiliser des formules structurales pour représenter différents composés organiques servant de donneurs ou d’accepteurs de liaisons hydrogène.

■ D’expliquer le rôle de l’entropie dans l’orientation, dans un environnement aqueux, des régions polaires et non polaires des macromolécules.

■ D’indiquer les contributions quantitatives des ponts salins, des interactions hydrophobes et des forces de van der Waals dans la stabilité des macromolécules.

■ D’expliquer la relation du pH avec l’acidité, l’alcalinité et les déterminants quantitatifs qui caractérisent les acides faibles ou forts.

■ De calculer la variation de pH consécutive à l’addition d’une quantité donnée d’un acide ou d’une base dans une solution tamponnée.

■ De décrire ce que font les tampons, leur mode d’action et les conditions dans lesquelles un tampon est le plus efficace, que ces conditions soient physiologiques ou non.

■ D’illustrer comment l’équation d’Henderson-Hasselbalch peut servir à calculer la charge nette d’un polyélectrolyte à un pH donné.

Eau et pHPeter J. Kennely, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

C H a p I T R E

2

8 CHAPITRE 2 Eau et pH

IMPORTANCE BIOMÉDICALEL’ eau est le composant chimique prédominant des organismes vivants. Ses propriétés physiques uniques, dont la capacité de solu­biliser une large gamme de molécules organiques et inorganiques découlent de sa structure dipolaire et de son exceptionnelle capa­cité à former des liaisons hydrogène. La façon dont l’eau interagit avec une biomolécule solubilisée influence leur structure à toutes deux. En tant qu’excellent nucléophile, l’eau est un réactif ou un produit de beaucoup de réactions métaboliques. La régulation de l’équilibre hydrique dépend des mécanismes hypothalamiques con­trôlant la soif, de l’hormone antidiurétique (ADH), de la rétention ou de l’excrétion de l’eau par les reins et des pertes par évaporation. Le diabète insipide néphrogène, impliquant une incapacité à con centrer les urines ou à répondre à des changements subtils de l’osmolarité du liquide extracellulaire, résulte d’une incapacité des récepteurs osmorégulateurs des tubules rénaux à répondre à la présence d’ADH.

L’eau a une légère tendance à se dissocier en ions hydroxyles et en protons. La concentration en protons, ou acidité des solu­tions aqueuses est en général exprimée à l’aide d’une échelle loga­rithmique de pH. Le bicarbonate et d’autres systèmes tampons maintiennent normalement le pH des fluides extracellulaires entre 7,35 et 7,45. Les perturbations éventuelles de l’équilibre acido­basique sont confirmées par mesure du pH du sang artériel et la teneur en CO2 du sang veineux. Parmi les causes d’acidose (pH sanguin < 7,35) se trouvent l’acidocétose diabétique et l’aci­dose lactique. L’ alcalose (pH > 7,45) peut, par exemple, être con­sécutive au vomissement du contenu acide de l’estomac.

L’ EAU EST UN SOLVANT BIOLOGIQUE IDÉAL

Les molécules d’eau forment des dipôlesLa molécule d’eau est un tétraèdre irrégulier, légèrement déporté, ayant un atome d’oxygène en son centre (Figure 2-1). Les deux atomes d’hydrogène et les électrons non partagés sur les deux orbitales sp3 hybridées occupent les sommets du tétraèdre. L’ angle de 105 degrés entre les deux atomes d’hydrogène est légèrement inférieur à l’angle tétraédrique parfait de 109,5 degrés. L’ ammo­niac est également tétraédrique avec un angle de 107 degrés entre ses atomes d’hydrogène. L’ atome d’oxygène, fortement électroné­gatif dans l’eau, attire les électrons des noyaux d’hydrogène, leur conférant une charge positive partielle tandis que ses deux paires d’électrons non partagées constituent une région de charge néga­tive locale.

Une molécule avec des charges électriques distribuées de façon asymétrique autour de sa structure est qualifiée de dipôle. L’ eau fortement dipolaire a une constante diélectrique élevée. Selon la description quantitative par la loi de Coulomb, la force d’interaction F entre des particules de charges opposées est inverse­ment proportionnelle à la constante diélectrique ε du milieu envi­ronnant. La constante diélectrique dans le vide vaut 1, elle vaut 1,9 pour l’hexane, 24,3 pour l’éthanol et 78,5 pour l’eau. L’ eau diminue donc fortement les forces d’attraction entre les entités chargées et polaires par comparaison à des milieux anhydres ayant des con­stantes diélectriques inférieures. Son fort caractère dipolaire et sa constante diélectrique élevée permettent à l’eau de dissoudre de grandes quantités de composés chargés comme les sels.

Les molécules d’eau forment des liaisons hydrogèneUn noyau d’hydrogène relativement non protégé en raison de sa liaison covalente à un atome d’oxygène ou d’azote qui attire son électron, peut interagir avec une paire d’électrons non partagés d’un autre atome d’oxygène ou d’azote pour former une liaison hydrogène. Les molécules d’eau présentant ces deux propriétés, les liaisons hydrogène favorisent l’auto­association des molécules d’eau en rangs ordonnés (Figure 2-2). Les liaisons hydrogène influ­encent profondément les propriétés physiques de l’eau et expli­quent sa viscosité, sa tension superficielle et son point d’ébullition exceptionnellement élevés. En moyenne, chaque molécule d’eau liquide est associée à 3,5 autres par des liaisons hydrogène. Ces liaisons sont en même temps assez faibles et transitoires, avec une demi­vie de quelques nanosecondes ou moins. La rupture d’une liaison hydrogène d’eau liquide demande environ 4,5 kcal/mol, soit moins de 5 % de l’énergie nécessaire pour rompre une liaison covalente O—H.

Les liaisons hydrogène permettent à l’eau de dissoudre de nom­breuses biomolécules organiques contenant des groupements fonc­tionnels capables de participer à des liaisons hydrogène. Les atomes d’oxygène des aldéhydes, des cétones et des amides fournissent ainsi des paires d’électrons pouvant servir d’accepteurs d’hydrogène. Les alcools, les acides carboxyliques et les amines peuvent servir à la fois d’accepteurs et de donneurs d’atomes d’hydrogène rela­tivement non protégés pour la formation de liaisons hydrogène (Figure 2-3).

FIGURE 2-1 structure tétraédrique de la molécule d’eau.

2e

H

H

105°

2e

FIGURE 2-2 À gauche : association de deux molécules d’eau par une liaison hydrogène (ligne pointillée). À droite : Groupe de quatre molécules d’eau liées par des liaisons hydrogène. Notons qu’une molécule d’eau peut servir en même temps de donneur et d’accepteur d’hydrogène.

OH H

H

HO

OH

OH H

H H OH

OH

OH H

H

CHAPITRE 2 Eau et pH 9

L’ INTERACTION AVEC L’ EAU INFLUENCE LA STRUCTURE DES BIOMOLÉCULES

Les liaisons, covalentes ou non, stabilisent les molécules biologiquesLa liaison covalente est la plus puissante des forces qui maintien­nent les molécules ensemble (Tableau 2-1). Les forces non cova­lentes, bien que d’une magnitude inférieure, contribuent de façon significative à la structure, la stabilité et à la compétence des macromolécules dans les cellules vivantes. Ces forces, qu’elles soient attractives ou répulsives, comprennent des interactions au sein des biomolécules et avec l’eau qui est le principal composant du milieu environnant.

Le repliement des biomolécules place les groupements polaires et chargés en surfaceLa plupart des biomolécules sont amphipathiques ou amphiphi-les, c’est­à­dire qu’elles possèdent des régions riches en groupe­ments chargés ou polaires et des régions à caractère hydrophobe. Les protéines ont tendance à se replier avec le groupe R des acides aminés à chaîne latérale hydrophobe vers l’intérieur. Les acides aminés à chaîne latérale chargée ou polaire (par exemple : l’arginine, le glutamate et la sérine) se trouvent généralement en surface, en contact avec l’eau. Une disposition similaire se retrouve dans les bicouches phospholipidiques, où les têtes chargées de phosphati­dyl­sérine ou de phosphatidyl­éthanolamine sont au contact de l’eau tandis que les chaînes hydrophobes acyles gras se regroupent en excluant l’eau. Cette disposition optimise les possibilités de for­mer des interactions de liaison énergétiquement favorables de type charge­dipôle, dipôle­dipôle et hydrogène entre les groupements polaires de la biomolécule et l’eau. Cette disposition minimise éga­lement les contacts défavorables, du point de vue énergétique, entre l’eau et les groupements hydrophobes.

Les interactions hydrophobesLe terme d’« interactions hydrophobes » se réfère à la tendance à l’auto­association de composés non­polaires dans un environne­ment aqueux. Cette auto­association n’est due ni à l’attraction mutuelle ni à ce qu’on appelle parfois incorrectement des « liai­sons hydrophobes ». L’ auto­association minimise l’interruption des interactions favorables du point de vue énergétique entre les molécules d’eau environnantes.

Alors que les atomes d’hydrogène de groupements non polai­res comme les groupements méthylènes des hydrocarbures ne for­ment pas de liaisons hydrogène, ils affectent la structure de l’eau qui les entoure. Les molécules d’eau situées à côté d’un groupement hydrophobe sont restreintes dans le nombre d’orientations (degrés de liberté) leur permettant d’établir un nombre maximum de liaisons hydrogène favorables du point de vue énergétique. La formation optimale de liaisons hydrogène multiples, qui assure une enthalpie maximale, ne peut être maintenue qu’en augmen­tant l’ordre des molécules d’eau adjacentes, ce qui s’accompagne d’une diminution de l’entropie.

Selon la deuxième loi de la thermodynamique, l’énergie libre optimale d’un mélange eau­hydrocarbure est une fonction du maximum d’enthalpie (par liaisons hydrogène) et du minimum d’entropie (degrés maximum de liberté). Aussi, les molécules non polaires tendent­elles à former des gouttelettes avec un minimum de surface exposée pour réduire le nombre de molécules d’eau dont la liberté de mouvement est affectée. Pour la même raison, dans le milieu aqueux des cellules vivantes, les parties hydro­phobes des biopolymères ont tendance à se trouver enfouies au sein de la structure de la molécule ou dans une bicouche lipidique pour minimiser le contact avec l’eau.

Les interactions électrostatiquesLes interactions entre groupements chargés contribuent à la forme des biomolécules. Les interactions électrostatiques entre des groupements de charges opposées au sein d’une biomolécule ou entre deux d’entre elles sont appelées ponts salins ou liaisons salines. Les ponts salins ont une force comparable à celle des liai­sons hydrogène mais sont capables d’agir à plus longue distance. C’est pourquoi ils facilitent souvent la liaison de molécules chargées et d’ions, aux protéines et aux acides nucléiques.

FIGURE 2-3 D’autres groupements polaires participent à la formation de liaisons hydrogène. Formation de liaisons hydrogène entre un alcool et l’eau, entre deux molécules d’éthanol ainsi qu’entre l’oxygène d’un groupement carbonyle d’une liaison peptidique et l’hydrogène d’un groupement amine d’une liaison peptidique provenant d’un acide aminé adjacent.

H

H

OOCH2CH3 H

OOCHCH3 H

H

CH2 CH3

HO

R

R

N

II

III

C

R

RI

2

TABLEAU 2-1 Énergies de liaison d’atomes d’importance biologique

Type de liaison

Énergie (kcal/mol)

Type de liaison

Énergie (kcal/mol)

O—O 34 O==O 96

S—S 51 C—H 99

C—N 70 C==S 108

S—H 81 O—H 110

C—C 82 C==C 147

C—O 84 C==N 147

N—H 94 C==O 164

–0,50

–0,25

0

0,25

0,50

3,0 4,0 5,0

A

6,0 7,0R (Å)

8,0

Éne

rgie

d’in

tera

ctio

n (k

cal ∙

mol

–1)

10 CHAPITRE 2 Eau et pH

dits électrophiles. Les nucléophiles et les électrophiles ne possè­dent pas forcément une charge formelle négative ou positive. L’ eau, avec ses deux paires d’électrons sp3 disponibles, qui renfer­ment une charge négative partielle (Figure 2­1), est un excellent nucléophile. Parmi les autres nucléophiles importants du point de vue biologique, citons : les atomes d’oxygène des phosphates, des alcools et des acides carboxyliques, le soufre des thiols, l’azote des amines et le cycle imidazole de l’histidine. Les électrophiles cou­rants comprennent les atomes de carbone des groupements car­bonyles des amides, des esters, des aldéhydes et des cétones, et les atomes de phosphore des phosphoesters.

L’ attaque nucléophile par l’eau entraîne généralement le cli­vage de liaisons amides, glycosidiques ou esters qui assurent la cohésion des biopolymères. Il s’agit d’une réaction d’hydrolyse. Inversement, quand des unités monomériques sont assemblées pour former un biopolymère comme une protéine ou du glycogène, il y a production d’eau comme cela est illustré ci­dessous dans le cas d’une liaison peptidique entre deux acides aminés.

Bien que l’hydrolyse soit une réaction thermodynamiquement favorable, les liaisons amide et phosphoester des polypeptides et des oligonucléotides sont stables dans le milieu aqueux cellulaire. Ce paradoxe apparent reflète le fait que les règles thermodynami­ques qui régissent l’équilibre d’une réaction n’influencent pas la vitesse de celle­ci. Dans la cellule, des protéines catalyseurs, les enzymes, augmentent la vitesse des réactions d’hydrolyse quand c’est nécessaire. Les protéases catalysent l’hydrolyse des protéines en leurs composants élémentaires, les acides aminés, tandis que les nucléases catalysent l’hydrolyse les liaisons phosphoesters de l’ADN ou de l’ARN. Un contrôle strict de l’activité de ces enzymes est nécessaire pour qu’elles n’agissent que sur des cibles moléculai­res appropriées et au bon moment.

De nombreuses réactions métaboliques impliquent le transfert d’un groupementDans de nombreuses réactions enzymatiques de synthèse ou de dégradation de biomolécules, il y a transfert d’un groupement G, d’un donneur D à un accepteur A, pour aboutir à la formation d’un complexe accepteur A­G :

D G a a G D− + + −

Les forces de van der WaalsElles résultent de l’attraction entre des dipôles transitoires générés par le mouvement rapide des électrons au niveau de tous les atomes neutres. Elles sont significativement plus faibles que les liaisons hydrogène mais potentiellement extrêmement nombreuses. Elles décroissent comme la puissance six de la distance entre les atomes (Figure 2-4). Elles agissent donc à très faible distance, en général de l’ordre de 2 à 4 Å.

De nombreuses forces stabilisent les macromolécules biologiquesLa double hélice d’ADN illustre la contribution des diverses forces à la structure des macromolécules biologiques. Alors que les ato­mes de chaque brin d’ADN sont assemblés par des liaisons cova­lentes, les deux brins tiennent ensemble uniquement grâce à des interactions non covalentes. Ces dernières comportent des liaisons hydrogène entre les bases des nucléotides (appariements de bases Watson­Crick) et des interactions de van der Waals entre les bases puriques et pyrimidiques empilées. La double hélice expose les groupements phosphates chargés et les groupements hydroxyles polaires des molécules de riboses de son squelette, au contact de l’eau alors que les bases relativement hydrophobes des nucléotides sont enfouies à l’intérieur. L’ étirement du squelette augmente au maximum la distance entre les charges négatives des phosphates, minimisant ainsi les inter actions électrostatiques défavorables.

L’ EAU EST UN EXCELLENT NUCLÉOPHILELes réactions métaboliques impliquent souvent l’attaque de paires d’électrons disponibles situées sur des molécules riches en élec­trons, dites nucléophiles, sur des atomes pauvres en électrons

FIGURE 2-4 La force des interactions de van der Waals varie avec la distance, R, entre les espèces en interaction. La force de l’interaction entre les espèces augmente lorsque la distance entre elles diminue, jusqu’à ce qu’elle atteigne la distance de contact de van der Waals (flèche annotée d’un a). La répulsion due à l’interaction entre les électrons de chacun des atomes de la molécule intervient alors. Bien que les interactions de van der Waals prises isolément soient extrêmement faibles, leur effet cumulé est néanmoins important pour des macromolécules comme l’aDN et les protéines où de nombreux atomes sont en contact étroit.

CHAPITRE 2 Eau et pH 11

probabilité réelle qu’a un atome d’hydrogène dans l’eau pure d’exister sous forme d’ion est approximativement de 1,8 × 10–9. Par conséquent, la probabilité qu’il a de faire partie d’une molécule est donc proche de 1. Ceci peut s’énoncer d’une autre façon : pour chaque ion hydrogène et pour chaque ion hydroxyle dans l’eau pure, il y a 1,8 milliards, soit 1,8 × 109, molécules d’eau. Néan­moins, les ions hydrogène et hydroxyle contribuent de façon sig­nificative aux propriétés de l’eau.

La dissociation de l’eau s’exprime ainsi :

K =+ −H OH

H O2

⎡⎣ ⎤⎦ ⎡⎣ ⎤⎦

[ ]

où les termes entre crochets représentent les concentrations molaires (plus exactement les activités molaires) et K, la cons tante de dissociation. Comme une mole (mol) d’eau pèse 18 g. Un litre (L), soit 1000 g d’eau, contient donc, 1000/18 = 55,56 moles. Par con séquent, la concentration molaire de l’eau pure est de 55,56. Comme la probabilité qu’un hydrogène existe dans l’eau pure sous forme d’ion H+ est de 1,8 × 10–9, la concentration molaire des ions H+ (ou des ions OH–) dans l’eau pure se calcule en multipliant la pro babi lité, 1,8 × 10–9, par la concentration molaire de l’eau, 55,56 mol/L. Le résultat est de 1,0 × 10–7 mol/L.

Nous pouvons maintenant calculer la valeur de K pour l’eau pure

K = =

= × =

+H OH

H O

10 10

55.562

7 7⎡⎣ ⎤⎦ ⎡⎣ ⎤⎦

[ ]⎡⎣ ⎤⎦ ⎡⎣ ⎤⎦

[ ]

− − −

−0 018 10 114. ..8 10 16× − mol/L

La concentration molaire de l’eau (55,56 mol/L) est trop forte pour être significativement modifiée par la dissociation. Par conséquent, il est pratique de la considérer comme une constante. Cette constante peut donc être intégrée à la constante de dissocia­tion, K, donnant ainsi une nouvelle constante, Kw, appelée pro-duit ionique de l’eau. La relation entre Kw et K est la suivante :

H OH

H Omol/L

H O H OH

+

2

w 2+

K

K K

=⎡⎣ ⎤⎦ ⎡⎣ ⎤⎦

[ ]= ×

= ( )[ ] = ⎡⎣ ⎤⎦

−

−

−

1 8 10 16.

⎡⎡⎣ ⎤⎦

= ×( )( )

= × (

−

−

mol/L mol/L

mol/L

1 8 10 55 56

1 00 10

16

14

. .

. ))2

On notera que K est exprimée en moles par litre alors que Kw est en moles2 par litre2. Comme son nom l’indique, le produit ioni­que Kw est numériquement égal au produit des concentrations molaires d’H+ et d’OH– :

Kw H OH= +⎡⎣ ⎤⎦ ⎡⎣ ⎤⎦−

À 25 °C, Kw = (10–7)2, c’est­à­dire 10–14 (mol/L)2. Aux températu­res inférieures à 25 °C, la valeur de Kw est légèrement plus petite que 10–14, et aux températures supérieures à 25 °C, elle est légère­ment plus grande que 10–14. Si l’on néglige ces effets de la tempé­rature, Kw = 10–14 (mol/L)2 pour toutes les solutions aqueuses, même celles qui contiennent des acides ou des bases. Nous utili­serons cette constante Kw dans le calcul des valeurs du pH des solutions acides ou basiques.

L’hydrolyse et la phosphorolyse du glycogène, par exemple, impliquent le transfert de groupements glycosyles sur une molé­cule d’eau ou d’orthophosphate. La constante d’équilibre des réac­tions d’hydrolyse de liaisons covalentes favorise fortement la formation des produits de scission. Inversement, dans de nom­breux cas, les réactions de transfert de groupements lors de la biosynthèse de macromolécules impliquent la formation de liai­sons covalentes, défavorable du point de vue thermodynamique. Les catalyseurs enzymatiques jouent un rôle critique pour franchir cette barrière, par leur capacité de couplage entre deux réactions normalement distinctes. Le couplage d’une réaction de transfert de groupe défavorable du point de vue énergétique à une réaction thermodynamiquement favorable, comme l’hydrolyse d’ATP, génère une nouvelle réaction couplée dont la variation globale d’énergie libre est en faveur de la synthèse du biopolymère.

Étant donné le caractère nucléophile de l’eau, et sa forte con­centration dans les cellules, comment expliquer la relative stabi­lité des biopolymères comme les protéines et l’ADN, et comment leur synthèse peut­elle s’effectuer en milieu aqueux, apparem­ment favorable à l’hydrolyse ? Les propriétés des enzymes sont la clef de l’énigme. En l’absence de catalyse enzymatique, même les réactions fortement favorables, d’un point de vue thermodyna­mique, ne se produisent pas forcément rapidement. Un contrôle précis et différentiel de l’activité des enzymes ainsi que leur séquestration dans des organites spécifiques déterminent les con­ditions physiologiques dans lesquelles un biopolymère donné sera synthétisé ou dégradé. Les polymères nouvellement synthétisés ne sont pas immédiatement hydrolysés, grâce au fait que les sites actifs des enzymes biosynthétiques séquestrent leurs substrats dans un environnement dont l’eau peut être exclue.

Les molécules d’eau ont une légère tendance, physiologiquement importante, à se dissocierLa capacité d’ionisation de l’eau, bien que faible, est d’une impor­tance biologique capitale. Comme l’eau peut agir à la fois comme acide et comme base, son ionisation peut être représentée par le transfert intermoléculaire d’un proton, pour former un ion hydronium (H3O+) et un ion hydroxyle (OH–) :

H O H O H O OH2 2+ ++ 3

−

Le proton transféré est en réalité associé à un groupe de molécules d’eau. Les protons se trouvent en solution non seulement sous forme de H3O+, mais aussi sous forme de molécules multimé ri­ques de type H5O2

+ ou H7O3+. On a pourtant l’habitude de représen­

ter ce proton par « H+ », bien qu’il soit en fait fortement hydraté.Comme les ions hydronium et hydroxyle se réassocient con­

tinuellement pour former des molécules d’eau, on ne peut affirmer si un atome individuel d’hydrogène ou d’oxygène est présent sous forme d’ion ou bien s’il fait partie d’une molécule d’eau. À un instant donné, il existe sous forme d’ion et l’instant d’après il fait partie d’une molécule d’eau. Aussi ne considère­t­on pas des ions ou des molécules individuelles. On considère en fait la probabilité qu’à un instant donné un atome d’hydrogène donné soit présent sous forme d’ion ou intégré à une molécule d’eau. Puisqu’un gramme d’eau contient 3,46 × 1022 molécules, l’ionisation de l’eau peut être décrite en termes statistiques. Dire que la probabilité qu’a un atome d’hydrogène d’exister sous forme d’ion est de 0,01 signi­fie qu’un atome d’hydrogène a une chance sur 100 d’être un ion et 99 chances sur 100 de se retrouver dans une molécule d’eau. La

12 CHAPITRE 2 Eau et pH

Pour résoudre le problème par cette approche, on calcule pOH :

[OH–] = 4,0 × 10–4

pOH = – log [OH–] = – log (4,0 × 10–4) = – log (4,0) – log (10–4) = – 0,60 + 4,0 = 3,4

Donc :

pH = 14 – pOH = 14 – 3,4 = 10,6

Les exemples ci­dessus illustrent comment l’échelle loga­rithmique de pH facilite la notation et la comparaison des con­centrations en ions hydrogène différant de plusieurs ordres de grandeurs, à savoir 0,00032 M (à pH 3,5) contre 0,000000000025 M (à pH 10,6).

Exemple 3 : Quelles sont les valeurs de pH de (a) KOH à 2,0 × 10–2 mol/L et de (b) KOH à 2,0 × 10–6 mol/L ? Les OH– pro­viennent de deux sources distinctes : KOH et l’eau. Comme le pH est déterminé par la concentration [H+] totale (et le pOH par la concentration [OH–] totale), il faut tenir compte des deux sour­ces. Dans le premier cas (a), la contribution de l’eau à [OH–] totale est négligeable. On ne peut pas en dire autant dans le deuxième cas (b) :

Concentration (mol/L)

(a) (b)

Molarite de KOH 2.0 × 10–2 2.0 × 10–6

[OH–] due à KOH 2.0 × 10–2 2.0 × 10–6

[OH–] due à l’eau 1.0 × 10–7 1.0 × 10–7

[OH–] totale 2.00001 × 10–2 2.1 × 10–6

Dès qu’une décision est retenue quant à l’importance de la contri­bution de l’eau, le pH peut être calculé comme ci­dessus.

Dans les exemples précédents, on a fait l’hypothèse que la base forte KOH est complètement dissociée en solution et que la concentration molaire des ions OH– est alors égale à la concentra­tion molaire de KOH augmentée de la concentration [OH–] ini­tialement présente dans l’eau. Cette hypothèse est valable pour les solutions relativement diluées de bases fortes ou d’acides forts, mais pas pour les solutions de bases faibles ou d’acides faibles. Comme ces électrolytes faibles se dissocient peu en solution, il faut d’abord calculer, en utilisant la constante de dissociation, la concentration [H+] (ou [OH–]) obtenue pour un acide (ou une base) à une certaine molarité, avant de calculer la valeur de [H+] totale (ou celle de [OH–] totale), et par la suite le pH.

Les groupements fonctionnels qui correspondent à des acides faibles ont une grande signification physiologiqueDe nombreux composés biochimiques possèdent des groupe­ments fonctionnels qui sont des acides faibles ou des bases faibles. Les groupes carboxyles, amino, ou esters de phosphate, dont le

LE pH EST LE LOG NÉGATIF DE LA CONCENTRATION EN IONS HYDROGÈNEEn 1909, Sörensen a introduit la dénomination de pH, qu’il défi­nit comme la valeur négative du logarithme de la concentration en ions hydrogène :

pH H= − +log ⎡⎣ ⎤⎦

Cette définition, bien que non rigoureuse, est suffisante pour la plupart des usages en biochimie. Ainsi, pour calculer le pH d’une solution :

1. Calculer la concentration des ions hydrogène, [H+].2. Calculer le logarithme en base 10 de [H+].3. Le pH est la valeur négative de celle trouvée à l’étape 2.

Par exemple, pour l’eau pure à 25 °C,

pH = – log [H+] = – log 10–7 = -(-7) = 7,0

Cette valeur est également appelée power (en anglais), puissance (en français) ou potenz (en allemand) de l’exposant, d’où l’utilisa­tion du symbole « p ».

Des valeurs de pH faibles correspondent à des concentrations élevées en H+ et les valeurs de pH élevées à des concentrations faibles en H+.

Les acides sont des donneurs de protons et les bases sont des accepteurs de protons. Les acides forts (par exemple : HCl, H2SO4) se dissocient totalement en anions et en cations, même dans des solutions fortement acides (à pH faible). Les acides faibles ne se dissocient que partiellement dans des solutions acides. De même, les bases fortes (par exemple KOH, NaOH) au contraire des bases faibles (par exemple : Ca[OH]2), sont totalement dissociées même à pH élevé. De nombreux composés biochimiques sont des acides faibles. Parmi les exceptions, notons les intermédiaires phospho­rylés dont le groupement phosphoryle possède deux protons dissociables, dont le premier est fortement acide.

Les exemples suivants illustrent la façon de calculer le pH des solutions acides et des solutions basiques.

Exemple 1 : Quel est le pH d’une solution dont la concentra­tion en ions hydrogène est de 3,2 × 10–4 mol/L ?

pH = – log [H+] = – log (3,2 × 10–4) = – log (3,2) – log(10–4) = – 0,5 + 4,0 = 3,5

Exemple 2 : Quel est le pH d’une solution dont la concentra­tion en ions hydroxyles est de 4,0 × 10–4 mol/L ? Pour aborder ce problème, il faut d’abord définir une quantité, pOH, qui est égale à –log[OH–] et qui peut être dérivée de la définition de Kw :

Kw = [H+][OH–] = 10–14

Donc :

log [H+] + log [OH–] = log 10-14

Ou encore

pH + pOH = 14

CHAPITRE 2 Eau et pH 13

À partir des équations précédentes qui relient Ka à [H+] et aux concentrations de l’acide non dissocié et de sa base conjuguée, notons que lorsque

R COO R COOH⎯ ⎯− =⎡⎣ ⎤⎦ [ ]

ou quand

R NH R NH⎯ ⎯2 3[ ] ⎡⎣ ⎤⎦= +

alors

Ka = [H+]

En d’autres termes, quand les espèces associée (protonée) et dis­sociée (base conjuguée) sont présentes en concentrations égales, la concentration de l’ion hydrogène [H+] est numériquement égale à la constante de dissociation Ka. Si on prend le logarithme des deux membres de l’équation présentée ci­dessus et qu’on les multiplie par –1, alors les expressions deviennent :

K

K

a

a

H

H

=

− = −

+

+

⎡⎣ ⎤⎦

⎡⎣ ⎤⎦log log

Puisque, par définition, –log Ka est appelé pKa et que –log [H+] est le pH, l’équation peut s’écrire sous la forme suivante :

pKa = pH

c’est­à­dire que le pKa d’un groupement acide est le pH pour lequel les formes protonée et déprotonée sont présentes en concentration égale. Le pKa d’un acide peut être déterminé expé­rimentalement par l’addition de 0,5 équivalent de base par équi­valent d’acide. Le pH obtenu correspond au pKa de cet acide.

Le comportement des acides faibles et des tampons est décrit par l’équation d’Henderson-HasselbalchLa dérivée de l’équation d’Henderson-Hasselbalch est donnée ci­dessous.

Un acide faible s’ionise comme suit :

HA H A� + −+

La constante d’équilibre de cette dissociation s’écrit :

Ka

H A

HA=⎡⎣ ⎤⎦ ⎡⎣ ⎤⎦

[ ]

+ −

Par produits croisés on obtient

H A HAa+ −⎡⎣ ⎤⎦ ⎡⎣ ⎤⎦ = [ ]K

On divise des deux côtés par [A–] :

HHA

Aa

+

−=⎡⎣ ⎤⎦

[ ]⎡⎣ ⎤⎦

K

phosphate secondaire se dissocie à pH physiologique, sont pré­sents dans les protéines et les acides nucléiques, ainsi que dans la plupart des coenzymes et des métabolites intermédiaires. La connaissance du comportement de dissociation des acides et des bases faibles est donc essentielle à la compréhension de l’influence du pH intracellulaire sur la structure et sur l’activité biologique de ces composés. Leur séparation par électrophorèse et chromato­graphie d’échange d’ions est basée sur leur charge et se comprend donc mieux en la rapportant au comportement de dissociation de leurs groupements fonctionnels

Nous appelons acide la forme protonée d’un acide (par exem­ple HA ou R—NH3

+), et la forme non protonée (comme A– ou R—NH2) est sa base conjuguée. De la même façon, nous pou­vons parler d’une base (comme A– ou R—NH2) et de son acide conjugué (HA ou R—NH3

+, par exemple). Ci­dessous figurent quelques acides faibles représentatifs (à gauche), leurs bases conjuguées (au centre), et les valeurs de pKa (à droite) :

R CH COOH R CH p

R CH R CH p

H CO

⎯ ⎯ ⎯ ⎯

⎯ ⎯ ⎯ ⎯

−

3 2

2 2

2 2

2

4 5

9 10

COO

NH NH

K

Ka

a

= −

= −+

33 3

2 4 42

6 ,4

7,2

HC

H PO HPO p

−

− −

K

Ka

a

=

=

O p

La force relative des acides et des bases faibles est exprimée quan­titativement par leurs constantes de dissociation. Les expressions des constantes de dissociation acide (Ka) sont montrées ci­dessous pour deux acides faibles représentatifs R—COOH et R—NH3

+.

R COOH R COO H

R COO H

R COOH

R R H

a

⎯ ⎯

⎯

⎯

⎯ΝΗ ⎯ΝΗ

−

3 2

�

�

− +

+ +

+

=

+

K⎡⎣ ⎤⎦ ⎡⎣ ⎤⎦

[ ]

+

KKa

R H

R=

+

+

⎯ΝΗ

⎯ΝΗ

2

3

[ ]⎡⎣ ⎤⎦⎡⎣ ⎤⎦

Comme les valeurs numériques de Ka pour les acides faibles sont des nombres exponentiels négatifs, il est justifié d’exprimer Ka sous forme de pKa, où

pKa = – log Ka

Notons que le pKa est relié à Ka de la même façon que le pH est relié à [H+]. Plus l’acide est fort, plus la valeur de son pKa est faible.

Le pKa sert à exprimer la force relative, aussi bien des acides que des bases. Chaque acide faible, possède une base forte conju­guée. De même, chaque base forte a un acide faible conjugué. La force relative des bases est exprimée par le pKa de leurs acides conjugués. Dans le cas de composés polyprotiques, qui contien­nent plusieurs protons dissociables, on assigne un indice numéri­que à chacun, cet indice correspond à l’ordre décroissant d’acidité. Pour une dissociation du type :

R NH R NH H3 2⎯ ⎯+ ++→

le pKa est le pH auquel la concentration de l’acide R—NH3+ est

égale à celle de la base R—NH2.

14 CHAPITRE 2 Eau et pH

sévère. Le maintien d’un pH constant fait appel à des tampons comme les phosphates, le bicarbonate, et les protéines, qui acceptent ou libèrent des protons pour résister à des changements de pH. Lors d’expériences utilisant des extraits tissulaires ou des enzymes, le pH est maintenu constant par l’ajout de tampons comme le MES (acide [2­N­morpholino]éthane sulfonique, pKa 6,1), le phosphate secondaire de l’orthophosphate inorga­nique (pKa2 7,2), l’HEPES (acide N­hydroxyéthyl­pipérazine­N’­2­éthane sulfonique, pKa 6,8) ou le Tris (tris[hydroxyméthyl]aminométhane, pKa 8,3). Le principal critère de choix du tampon est la valeur du pKa par rapport au pH désiré.

On peut observer l’effet tampon en utilisant un pH mètre lors du titrage d’un acide ou d’une base faible (Figure 2­5). On peut aussi calculer le déplacement de pH accompagnant l’addition d’acide ou de base dans une solution tamponnée. Dans l’exemple choisi, le pH de la solution tampon (un acide faible de pKa = 5,0 et sa base conjuguée) présente une des quatre valeurs ci­dessous. Nous allons calculer le déplacement de pH résultant de l’addition de 0,1 meq de KOH à 1 meq de chacune des solutions :

pH initial 5,00 5,37 5,60 5,86

[a–]initial 0,50 0,70 0,80 0,88

[Ha]initial 0,50 0,30 0,20 0,12

([a–]/[Ha])initial 1,00 2,33 4,00 7,33

effet de l’addition de 0,1 meq de KOH

[a–]final 0,60 0,80 0,90 0,98

[Ha]final 0,40 0,20 0,10 0,02

([a–]/[Ha])final 1,50 4,00 9,00 49,0

log ([a–]/[Ha])final 0,18 0,60 0,95 1,69

pH final 5,18 5,60 5,95 6,69

∆pH 0,18 0,60 0,95 1,69

Nous observons que le changement de pH par milliéquivalent d’OH– ajouté dépend de la valeur initiale du pH. La solution résiste mieux aux changements de pH aux valeurs de pH voisines du pKa. L’ efficacité tampon d’une solution d’acide faible et de sa

On prend le log des deux côtés :

log log

log log

HHA

A

HA

A

a

a

+ =

= +

⎡⎣ ⎤⎦[ ]⎡⎣ ⎤⎦

⎛

⎝⎜

⎞

⎠⎟

[ ]⎡⎣ ⎤⎦

−

−

K

K

On multiplie les deux côtés par –1 :

− ⎡⎣ ⎤⎦[ ]⎡⎣ ⎤⎦

+

−log log logH

HA

Aa= − −K

En substituant – log[H+] par pH et – logKa par pKa, on obtient alors :

pH pHA

Aa=

−K −

[ ]⎡⎣ ⎤⎦

log

Puis, pour enlever le signe négatif, il faut inverser le dernier terme, ce qui donne l’équation d’Henderson-Hasselbalch :

pH = p + logA

HAaK

−⎡⎣ ⎤⎦

[ ]L’ équation d’Henderson­Hasselbalch est d’une grande valeur pré­dictive dans les équilibres protoniques. Par exemple,

1. À l’exacte demi neutralisation d’un acide, [A–] = [HA]. Dans ces conditions,

pH pA

HAp pa a a= + = = +K K Klog log

−⎡⎣ ⎤⎦

[ ]+

1

10

Par conséquent, à mi­neutralisation, pH = pKa.

2. Quand le rapport [A–]/[HA] est de 100 : 1,

pH p A

HA

pH p p

a

a a

= +

=

K

K K

log

log /

−⎡⎣ ⎤⎦

[ ]+ = +100 1 2

3. Quand le rapport [A–]/[HA] = 1 : 10,

pH p pa a= + ( )K K+ = −log /1 1 0 1

Si on calcule l’équation pour plusieurs valeurs du rapport [A–]/[HA], situées entre 103 et 10–3, et que l’on trace le graphe des valeurs de pH calculées, on obtient la courbe de titrage d’un acide faible (Figure 2-5).

Les solutions d’acides faibles et leurs sels tamponnent les variations de pHLes solutions d’acides ou de bases faibles et leurs conjugués agis­sent comme des tampons, c’est­à­dire qu’ils ont la capacité de résister à un changement de pH, après addition d’un acide fort ou d’une base forte. Comme de nombreuses réactions métaboliques s’accompagnent de la libération ou de la capture de protons, la plupart des réactions intracellulaires sont tamponnées. Le méta­bolisme oxydatif produit du CO2, la forme anhydre de l’acide carbonique qui, s’il n’était pas tamponné, produirait une acidose

FIGURE 2-5 Courbe de titrage d’un acide de type HA. Le gros point au centre de la courbe indique un pKa de 5,0.

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

2 3 4 5 6 7pH

80

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

mE

q d’

alca

li aj

outé

par

mE

q d’

acid

e

Cha

rge

nette

CHAPITRE 2 Eau et pH 15

Les valeurs de pKa dépendent des propriétés du milieuLe pKa d’un groupement fonctionnel est également grandement influencé par le milieu environnant. Le milieu peut augmenter ou diminuer le pKa selon que l’acide non dissocié ou sa base conju­guée constitue l’espèce chargée. L’ effet de la constante diélectrique sur le pKa peut être observé en ajoutant de l’éthanol dans de l’eau. Le pKa d’un acide carboxylique augmente tandis que celui d’une amine diminue, parce que l’éthanol diminue la capacité de l’eau à dissoudre une espèce chargée. Les valeurs de pKa des groupements dissociables situés à l’intérieur des protéines sont ainsi profondé­ment affectées par leur environnement local, notamment par la présence ou l’absence d’eau.

RÉSUMÉn L’ eau forme des amas reliés par des liaisons hydrogène entre

molécules d’eau ou avec des donneurs ou des accepteurs de protons. Les liaisons hydrogène sont responsables de la tension superficielle, de la viscosité, de l’état liquide à température ambiante et des propriétés de solvant de l’eau.

n Les composés qui contiennent des atomes O ou N peuvent servir aussi bien de donneurs que d’accepteurs de liaison hydrogène.

n Les macromolécules remplacent leurs liaisons hydrogène intramoléculaires de surface par des liaisons hydrogène avec l’eau. Les forces d’entropie font que les macromolécules en solution exposent leurs régions polaires au contact de l’eau et enfouissent les régions non polaires.

n Les ponts salins, les interactions hydrophobes et les forces de van der Waals aident à maintenir la structure des molécules.

n Le pH est la valeur négative du logarithme de [H+]. Un pH faible est caractéristique d’une solution acide et un pH élevé d’une solution basique.

n La force des acides faibles s’exprime à l’aide du pKa, qui est la valeur négative du logarithme de la constante de dissociation de l’acide. Les acides forts ont des valeurs de pKa faibles tandis que les acides faibles ont des valeurs de pKa élevées.

n Les tampons s’opposent à un changement de pH lors de la production ou de la consommation de protons. La capacité tampon maximale se situe à une unité de pH de part et d’autre du pKa. Le bicarbonate, l’orthophosphate et les protéines font partie des tampons biologiques.

RÉFÉRENCESReese KM : Whence came the symbol pH. Chem & Eng News 2004 ;

82 : 64.Segel IM : Biochemical Calculations. Wiley, 1968.Skinner JL : Following the motions of water molecules in aqueous

solutions. Science 2010 ; 328 : 985.Stillinger FH : Water revisited. Science 1980 ; 209 : 451.Suresh SJ, Naik VM : Hydrogen bond thermodynamic properties

of water from dielectric constant data. J Chem Phys 2000 ; 113 : 9727.

Wiggins PM : Role of water in some biological processes. Microbiol Rev 1990 ; 54 : 432.

base conjuguée est maximale dans une gamme de pH corres-pondant à pKa ± 1,0 unité de pH.

La Figure 2­5 illustre également l’évolution de la charge nette sur une molécule d’acide en fonction du pH. Une charge de – 0,5 ne signifie pas qu’une molécule donnée porte une charge par­tielle, mais que la probabilité statistique qu’une molécule donnée porte une charge négative unitaire est de 0,5. La prise en compte de la charge nette des macromolécules en fonction du pH est à la base des techniques de séparation comme la chromatographie d’échange d’ions et l’électrophorèse.

La force des acides dépend de leur structure moléculaireDe nombreux acides biologiquement intéressants possèdent plus qu’un groupement dissociable. La présence d’une charge négative au voisinage d’un groupement gêne la libération d’un proton et augmente le pKa de ce groupement. Cela est illustré par les valeurs de pKa des trois groupements dissociables de l’acide phos­phorique et de l’acide citrique (Tableau 2-2). Les effets des char­ges voisines diminuent avec la distance. Le second pKa de l’acide succinique, qui possède deux groupements méthylènes entre ses groupements carboxyles, est de 5,6, alors que le second pKa de l’acide glutarique, qui possède un groupement méthylène de plus, vaut 5,4.

TABLEAU 2-2 forces relatives d’acides choisis, d’importance biologique1

1 Note : Les valeurs du tableau sont les valeurs de pKa (-log de la constante de dissociation) d’acides mono-, di- et tri-protiques.

Acides monoprotiques

Formique pK 3,75

Lactique pK 3,86

acétique pK 4,76

Ion ammonium pK 9,25

Acides diprotiques

Carbonique pK1 6,37

pK2 10,25

Succinique pK1 4,21

pK2 5,64

Glutarique pK1 4,34

pK2 5,41

Acides triprotiques

phosphorique pK1 2,15

pK2 6,82

pK3 12,38

Citrique pK1 3,08

pK2 4,74

pK3 5,40

Les acides aminés et les peptidesPeter J. Kennely, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

C h a p I T R E

3

p a r t i e

iSTRUCTURES ET fonCTionS DES PRoTÉinES ET DES EnZYMES

o B J E C T i f S

L’étude de ce chapitrevous permettra :

■ De nommer les 20 acides aminés présents dans les protéines et de dessiner leurs structures

■ D’écrire les symboles à trois lettres et à une lettre de chacun des acides aminés courants

■ De donner la liste des groupements ionisables des acides aminés courants ainsi que leurs valeurs de pKa.

■ De calculer le ph d’une solution aqueuse non tamponnée d’un acide aminé polyfonctionnel et la variation de ph consécutive à l’addition d’une quantité donnée d’acide fort ou de base forte.

■ De définir le pI et sa relation avec la charge nette d’un électrolyte polyfonctionnel.■ D’expliquer comment on peut utiliser le ph, le pKa et le pI pour prédire la

mobilité d’un polyélectrolyte, comme un acide aminé, dans un champ électrique dû à un courant continu.

■ De décrire la contribution de chaque type de groupe R des acides aminés courants à leurs propriétés chimiques.

■ De décrire la polarité, la nomenclature et la structure des peptides.■ D’identifier la liaison dans un peptide qui présente un caractère partiel de

double liaison et ses conséquences sur la conformation dans un peptide.■ D’identifier dans la chaîne principale d’un peptide, les liaisons capables de

rotation libre et les lettres grecques utilisées pour les désigner.

18 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

IMPORTANCE BIOMÉDICALEOutre leur fonction de fournir les unités monomériques à partir desquelles les longues chaînes polypeptidiques de protéines sont construites, les acides aminés α-l et leurs dérivés participent à des fonctions cellulaires aussi variées que la transmission nerveuse, et la biosynthèse des porphyrines, des purines, des pyrimidines et de l’ urée. De petits polymères d’ acides aminés, appelés peptides, ont des rôles importants dans le système neuroendocrinien, comme hormones, facteurs de libération des hormones, neuromodula-teurs ou neurotransmetteurs. L’ être humain, ainsi que d’ autres animaux supérieurs sont incapables de synthétiser 10 des 20 acides aminés courants de série α-l en quantité suffisante pour permet-tre la croissance juvénile ou pour maintenir l’ adulte en bonne santé. L’ alimentation humaine doit donc contenir des quantités appropriées de ces acides aminés essentiels du point de vue nutri-tionnel. Alors que les protéines ne contiennent que des acides aminés α-l, les micro-organismes utilisent abondamment des aci-des aminés α-d. Bacillus subtilis, par exemple, sécrète un mélange de d-méthionine, de d-tyrosine, de d-leucine et de d-tryptophane pour déclencher le désassemblage du biofilm, et Vibrio cholerae incorpore de la d-leucine et de la d-méthionine dans le composant polypeptidique de sa couche de peptidoglycanne. De nombreuses bactéries élaborent des peptides qui contiennent des acides ami-nés α-d et α-l. Plusieurs de ces peptides ont des propriétés théra-peutiques d’ antibiotiques comme la bacitracine et la gramicidine A ou encore d’ agents antitumoraux comme la bléomycine. D’ autres peptides microbiens sont toxiques. Les peptides de cyanobacté-ries comme la microcystine et la nodularine sont mortels à haute dose, tandis que de faibles doses provoquent la formation de tumeurs hépatiques.

PROPRIÉTÉS DES ACIDES AMINÉS

Le code génétique spécifie 20 acides aminés α-l

Sur plus de 300 acides aminés rencontrés dans la nature, seuls 20 d’ entre eux constituent les unités monomériques prépondérantes des protéines. En principe, un code génétique à 3 lettres non redondant pourrait coder bien plus que 20 acides aminés, plu-sieurs acides aminés sont spécifiés par plusieurs codons (voir Tableau 37-1). La redondance du code génétique universel limite les codons disponibles aux 20 acides aminés α-L dont la liste est donnée dans le Tableau 3-1. Deux séries d’ abréviations compor-tant une ou trois lettres pour chaque acide aminé sont utilisées pour symboliser les acides aminés des peptides et des protéines (Tableau 3-1). Certaines protéines contiennent des acides aminés supplémentaires obtenus par modification d’ un acide aminé déjà intégré dans un peptide. On peut citer la conversion de peptidyl-proline ou -lysine en 4-hydroxyproline et en 5-hydroxylysine, la con version du peptidyl-glutamate en γ-carboxyglutamate ou encore la méthylation, la formylation, l’ acétylation, la prénylation ou la phosphorylation de certains résidus aminoacyles. Ces modi-fications augmentent la diversité biologique des protéines en modifiant leur solubilité, leur stabilité et les interactions avec d’ autres protéines.

La sélénocystéine, le 21e acide aminé de série α-l ?La sélénocystéine est un acide aminé α-l présent dans des protéi-nes de tous les domaines du monde vivant. Les êtres humains possèdent environ deux dizaines de sélénoprotéines, parmi les-quelles, certaines peroxydases et réductases, la sélénoprotéine P qui circule dans le plasma, et les iodothyronine désiodases res-ponsables de la conversion de la thyroxine (T4) une prohormone, en hormone thyroïdienne, la 3,3’5-triiodothyronine (T3) (Chapi-tre 41). Comme le nom l’ indique, un atome de sélénium remplace le soufre de son analogue structural, la cystéine. Le pK3 de la sélé-nocystéine vaut 5,2 et se situe 3 unités en dessous de celui de la cystéine. Au contraire d’ autres acides aminés non usuels, la séléno-cystéine n’ est pas produite par une modification post-traduction-nelle. Elle est au contraire insérée directement dans les chaînes polypeptidiques en croissance au moment de leur traduction, on a l’ habitude de la qualifier de « 21e acide aminé ». Cependant, con-trairement aux 20 autres acides aminés spécifiés par le code géné-tique, la sélénocystéine est spécifiée par un élément génétique bien plus grand et plus complexe qu’ un simple codon de trois lettres (voir le Chapitre 27).

Seuls les acides aminés α- l sont rencontrés dans les protéinesÀ l’exception de celui de la glycine, le carbone α des acides aminés est chiral. Bien que les acides aminés de certaines protéines soient dextrogyres et d’autres lévogyres, tous ont la configuration absolue du l-glycéraldéhyde et sont donc ainsi définis comme des acides aminés α-l. Plusieurs acides aminés α-l libres jouent des rôles importants dans des processus métaboliques. On peut citer l’orni-thine, la citrulline et l’arginosuccinate qui participent à la synthèse de l’urée, la tyrosine impliquée dans la formation des hormones thyroïdiennes et le glutamate permettant la synthèse de neuro-transmetteurs. Les acides aminés de série d présents naturellement comportent de la d-sérine et du d-aspartate dans le tissu cérébral, de la d-alanine et du d-glutamate dans la paroi de bactéries gram-positives. On trouve également des acides aminés de série d dans certains peptides et antibiotiques produits par des bactéries, des fungi, des reptiles et d’autres espèces non-mammaliennes.

Les acides aminés peuvent avoir une charge nette positive, négative ou nulleLes formes chargée et non-chargée des groupements d’acides faibles ionisables —COOH et —NH3

+ existent en solution sous forme d’un équilibre protonique :

R COOH R COO H

R NH R NH H3 2

⎯ ⎯

⎯ ⎯

− +

+

+

++

Bien que R—COOH et R—NH3+ soient tous deux des acides fai-

bles, R—COOH est un acide bien plus fort que R—NH3+. Au pH

physiologique (pH 7,4), les groupements carboxyles sont prati-quement entièrement sous forme R—COO– et les groupements amines sont essentiellement sous forme R—NH3

+. La Figure 3-1 illustre l’effet du pH sur l’état de charge de l’acide aspartique.

CHAPITRE 3 Les acides aminés et les peptides 19

nom Symbole Structure pK1 pK2 pK3

À chaînes latérales aliphatiques α-CooH α-nH3+ Groupe R

Glycine Gly [G] H CH

NH3+

COO— 2.4 9.8

alanine ala [a] CH3 CH

NH3+

COO— 2.4 9.9

Valine Val [V]

CH

H3C

H3C

CH

NH3+

COO—

2.2 9.7

Leucine Leu [L]

CH

H3C

H3C

NH3+

COO—CH2 CH

2.3 9.7

Isoleucine Ile [I]

CH

CH2

CH3

CH

NH3+

COO—

CH3 2.3 9.8

À chaînes latérales hydroxylées (contenant un groupe oH)

Serine Ser [S] CH

NH3+

COO—CH2

OH

2.2 9.2 environ 13

Thréonine Thr [T]

Voir ci-dessous

CH

NH3+

COO—CH

OH

CH3

Voir ci-dessous

CH

NH3+

COO—CH

OH

CH32.1 9.1 environ 13

Tyrosine Tyr [Y] Voir ci-dessous

CH

NH3+

COO—CH

OH

CH3

À chaînes latérales contenant des atomes de soufre

Cystéine Cys [C] CH

NH3+

COO—CH2

SH

1.9 10.8 8.3

Méthionine Met [M] CH

NH3+

COO—CH2

S

CH2

CH3

2.1 9.3

À chaînes latérales contenant des groupements acides ou leurs amides

acide aspartique asp [D] CH

NH3+

COO—CH2—OOC 2.1 9.9 3.9

asparagine asn [N] CH

NH3+

COO—CH2C

O

H2N2.1 8.8

acide glutamique Glu [E] CH

NH3+

COO—CH2 CH2—OOC 2.1 9.5 4.1

Glutamine Gln [Q] CH

NH3+

COO—CH2 CH2C

O

H2N2.2 9.1

TABLEAU 3-1 Les acides aminés α-l présents dans les protéines

(suite)

20 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

non chargée est néanmoins couramment utilisée pour écrire des réactions n’impliquant pas d’équilibre protonique.

Les valeurs de pKa expriment la force des acides faiblesLa force relative des acides faibles est exprimée par leur pKa. Pour les molécules comportant de nombreux protons dissociables, on désigne le pKa de chaque groupe acide en remplaçant l’indice « a » par un nombre (Tableau 3-1). Les groupements imidazole de l’histidine et guanidino de l’arginine existent tous deux sous forme d’hybrides de résonance avec la charge positive distribuée entre les deux atomes d’azote de l’histidine ou les trois atomes d’azote de l’arginine (Figure 3-2). La charge nette d’un acide aminé (la somme algébrique des groupements qui sont chargés positivement et négativement) dépend des valeurs de pKa de ses groupements fonctionnels et du pH du milieu environnant. La capacité de modi-fier la charge d’un acide aminé ou de ses dérivés en faisant varier le pH facilite la séparation physique des acides aminés, des pepti-des et des protéines (voir Chapitre 4).

Les espèces moléculaires qui contiennent un nombre égal de groupements ionisables de charges opposées, et qui n’ont donc pas de charge nette, sont dénommées zwitterions. Les acides ami-nés dans le sang et dans la plupart des tissus devraient donc être représentés comme en A, ci-dessous.

O

OH

NH2

RO

A B

O–

NH3+

R

TABLEAU 3-1 Les acides aminés α-l présents dans les protéines (suite)

nom Symbole Structure pK1 pK2 pK3

À chaînes latérales basiques α-CooH α-nH3+ Groupe R

arginine arg [R]

C

CH2 CH2 CH2

NH2

NH2+

N CH

NH3+

COO—H 1.8 9.0 12.5

Lysine Lys [K]

NH3+

CH2 CH2 CH2 CH2 CH

NH3+

COO— 2.2 9.2 10.8

histidine his [h] CH

NH3+

COO—CH2

NHN

1.8 9.3 6.0

À chaînes latérales contenant des cycles aromatiques

histidine his [h] voir plus haut

CH

NH3+

COO—CH2phénylalanine phe [F]

voir plus haut

CH

NH3+

COO—CH2

2.2 9.2

Tyrosine TyrosineCH

NH3+

COO—HO CH2

2.2 9.1 10.1

Tryptophane Trp [W] CH

NH3+

COO—

N

H

CH22.4 9.4

Acide iminé

proline pro [p]+NH2

COO—

2.0 10.6

La structure B ne peut pas exister en solution aqueuse, puisqu’à n’importe quel pH assez bas pour protoner le groupement car-boxyle, le groupement amine sera également protoné. De même, à tout pH suffisamment élevé pour permettre la prédominance d’un groupement amine non chargé, un groupement carboxyle se pré-sentera sous la forme R—COO–. La représentation B (ci-dessus)

CHAPITRE 3 Les acides aminés et les peptides 21

À son pH isoélectrique (pi), un acide aminé ne porte pas de charge netteLes zwitterions sont un exemple d’espèces isoélectriques, la forme d’une molécule qui possède un nombre égal de charges positives et négatives et qui est donc électriquement neutre. Le pH isoélec-trique, également appelé pI, est le pH à mi-chemin entre les valeurs des pKa pour les ionisations situées de part et d’autre de l’état isoélectrique. Pour un acide aminé comme l’alanine, qui n’a que deux groupements dissociables, il n’y a pas d’ambiguïté. Le premier pKa (R—COOH) vaut 2,35 et le second pKa (R—NH3

+) vaut 9,69. Le pH isoélectrique (pI) de l’alaline vaut donc :

pI p p

2

2,35 9,69

26,02

1 2=

+=

+=

K K

Pour les acides à plusieurs fonctions acides, le pI est aussi le pH à mi-chemin entre les valeurs des pKa qui encadrent la forme isoio-nique. Par exemple, le pI de l’acide aspartique est :

pIp p

2

2,09 3,96

23,02

1 2=

+ =

+=

K K

Pour la lysine, on calcule le pI de la façon suivante :

pIp + p

2

2 3=K K

Les mêmes considérations s’appliquent à tous les acides polypro-tiques (notamment les protéines), indépendamment du nombre

de groupes dissociables présents. En laboratoire d’analyse, la con-naissance du pI guide le choix des conditions de séparation électro-phorétique. Par exemple, l’électrophorèse à pH 7,0 sera capable de séparer des molécules avec des pI de 6,0 et 8,0 respectivement, parce que la molécule avec un pI égal à 6 aura une charge nette positive à pH 7,0 et que celle avec un pI égal à 8 aura une charge nette négative. Des considérations analogues s’appliquent à la compréhension des séparations chromatographiques sur des sup-ports ioniques comme la diéthylaminoéthyl (DEAE) cellulose (voir Chapitre 4).

Les valeurs de pKa varient en fonction de l’environnementL’ environnement d’un groupement dissociable affecte son pKa. Les valeurs de pKa des groupements R des acides aminés libres en solution aqueuse (Tableau 3-1) ne fournissent donc qu’une idée approximative du pKa des mêmes acides aminés au sein de pro-téines. Un environnement polaire favorise la forme chargée (R—COO– ou R—NH3

+) tandis qu’un environnement non polaire privilégie la forme non chargée (R—COOH ou R—NH2). Un envi-ronnement non polaire augmente donc le pKa d’un groupement carboxyle (qui devient un acide plus faible) tandis qu’il abaisse celui d’une amine (qui devient un acide plus fort). La présence de groupements chargés adjacents peut renforcer, ou contrecarrer, les effets du solvant. Le pKa d’un groupement fonctionnel dépendra donc de sa localisation au sein d’une protéine donnée. Ces varia-tions de pKa peuvent atteindre plusieurs unités de pH (Tableau 3-2). On peut couramment trouver des valeurs de pKa divergeant de ces valeurs de référence de jusqu’à 3 unités de pH aux sites actifs d’enzymes. Un exemple extrême est celui d’un acide aspartique enfoui dans la thiorédoxine dont le pKa, au-dessus de 9, repré-sente un déplacement de plus de 6 unités de pH !

La solubilité des acides aminés reflète leur caractère ioniqueLes groupements fonctionnels chargés des acides aminés leur confèrent une bonne solubilité dans les solvants polaires comme l’eau et l’éthanol alors qu’ils sont insolubles dans les solvants non polaires comme le benzène, l’hexane ou l’éther.

Les acides aminés n’absorbent pas dans la partie visible du spectre lumineux et sont donc incolores. Cependant, la tyrosine, la phénylalanine et surtout le tryptophane absorbent la lumière ultraviolette de longueur d’onde élevée (250-290 nm). Du fait qu’il absorbe la lumière ultraviolette environ dix fois plus effica-

O

HO

NH3+

OH

O

H+

pK1 = 2.09(α-COOH)

ADans un acide fort(en dessous de pH 1);charge nette = +1

O

–O

NH3+

O

H+

pK2 = 3.86(β-COOH)

BAutour de pH 3 ;charge nette = 0

O

–O O

H+

pK3 = 9.82(— NH3

+)

CAutour de pH 6–8;charge nette = –1

O

–O

NH2

O–

O

DDans une base forte(au-dessus de pH 11) ;charge nette = –2

OH

NH3+

O–

FIGURE 3-1 Équilibres protoniques de l’acide aspartique.

R

N H

N

H

R

N H

N

H

NH

R

C NH2

NH2

NH

R

C NH2

NH2

NH

R

C NH2

NH2

FIGURE 3-2 Hybrides de résonance des formes protonées des groupes R de l’histidine et de l’arginine.

22 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

ques. Les groupements acides carboxyliques peuvent former des esters, des amides et des anhydrides acides. Les groupements amines peuvent effectuer l’acylation, l’amidation et l’estérification. Les groupements —OH et —SH, effectuent l’oxydation et l’estéri-fication. La réaction la plus importante des acides aminés est la formation de la liaison peptidique (ombrée sur le schéma).

cement que la tyrosine ou la phénylalanine, le tryptophane est responsable de la plus grande partie de l’absorption de lumière par la plupart des protéines autour de 280 nm.

LES GROUPEMENTS α-R DÉTERMINENT LES PROPRIÉTÉS DE CHACUN DES ACIDES AMINÉSComme la glycine, le plus petit des acides aminés, peut se loger dans des régions inaccessibles aux autres acides aminés, on la trouve souvent dans des régions de forte courbure des peptides. Les groupements R hydrophobes de l’alanine, de la valine, de la leucine et de l’isoleucine, et les groupements R aromatiques de la phénylalanine, de la tyrosine et du tryptophane se trouvent cou-ramment à l’intérieur des protéines cytosoliques. Les groupe-ments R chargés des acides aminés basiques ou acides, stabilisent des conformations spécifiques des protéines via des interactions ioniques ou des ponts salins. Ces interactions fonctionnent aussi comme systèmes de « relais de charge » au cours de la catalyse enzymatique et dans le transport des électrons lors de la respira-tion mitochondriale. L’ histidine joue un rôle particulier dans la catalyse enzymatique. Le pKa de son proton imidazolique lui per-met de fonctionner comme catalyseur basique ou acide à pH neutre, sans nécessiter aucune modification induite par l’ environ-nement. Les groupements alcool primaire de la sérine et thioal-cool primaire (—SH) de la cystéine, sont d’excellents nucléophiles et peuvent fonctionner comme tels durant la catalyse enzymati-que. Pourtant, alors que le groupement alcool secondaire de la thréonine est aussi un bon nucléophile, on ne lui connaît pas ce rôle dans la catalyse. De plus, les groupements —OH de la sérine, de la tyrosine et de la thréonine participent également à la régu-lation de l’activité de certaines enzymes dont l’activité catalytique dépend de l’état de phosphorylation de ces mêmes résidus.

LES GROUPEMENTS FONCTIONNELS DÉTERMINENT LES RÉACTIONS CHIMIQUES DES ACIDES AMINÉSChaque groupement fonctionnel d’un acide aminé peut partici-per à chacune des réactions chimiques qui lui sont caractéristi-

TABLEAU 3-2 intervalles de valeurs de pKa de groupes ionisables dans les protéines

Groupe dissociant Valeur de pKa

α-Carboxyle 3,5–4,0

COOh non-α de : asp ou Glu 4,0–4,8

Imidazole de his 6,5–7,4

Sh de Cys 8,5–9,0

Oh de Tyr 9,5–10,5

α-amino 8,0–9,0

ε-amino de Lys 9,8–10,4

Guanidinium de arg ~12,0La séquence des acides aminés détermine la structure primaire des polypeptidesLe nombre et l’ordre des résidus d’acides aminés d’un polypeptide constituent sa structure primaire. On appelle résidus aminoacyles, les acides aminés présents dans un peptide et on remplace le suf-fixe -ate ou -ine du nom de l’acide aminé libre par –yl (par exemple, alanyl, aspartyl, tyrosyl). Les peptides sont désignés comme des dérivés aminoacyles des résidus carboxy terminaux. Par exemple le tétrapeptide Lys-Leu-Tyr-Gln est appelé lysyl-leucyl-tyrosyl-glutamine. Le suffixe -ine à la fin de glutamine indique que son groupement α-carboxyle n’est pas impliqué dans la formation d’une liaison peptidique.

Les structures peptidiques sont faciles à représenterLes préfixes de type tri- ou octa- correspondent à des peptides avec respectivement trois et huit résidus. Par convention, les peptides sont écrits avec leur résidu possédant le groupement amine-α libre, sur la gauche. Pour dessiner un peptide, on utilise une ligne bri-sée (en zigzag) qui représente la chaîne principale ou squelette. On ajoute les atomes de la chaîne principale en séquence périodi-que : l’azote α, le carbone α, et le carbone du groupement carbo-nyle. On ajoute ensuite un hydrogène à chaque carbone α et à chacun des azotes de la chaîne, puis un atome d’oxygène à chaque carbone carbonylique. Enfin, on ajoute les groupements R appro-priés (ombrés sur le dessin) sur chaque carbone α.

Cα NCN N CCα

CαC

O

O

CC C

CH2H

NH

+H3NHN COO–

–OOC

H3C H

CCCH2

OH

H

Glu - Ala - Lys - Gly - Tyr - AlaAE A K G Y

O

O O

O–HN

NH

SH

Cystéinyl

+H3N

Alanyl Valine

Les abréviations de trois lettres reliées par des tirets représentent sans ambiguïté une structure primaire. Quand on utilise les sym-boles à une seule lettre, on omet les tirets.

CHAPITRE 3 Les acides aminés et les peptides 23

Certains peptides contiennent des acides aminés inhabituelsChez les mammifères, les hormones peptidiques ne renferment en général que les 20 acides aminés α codés par le code génétique, reliés entre eux par des liaisons peptidiques typiques. D’autres peptides peuvent cependant contenir des acides aminés différents de ceux des protéines, qui peuvent dériver de ceux des protéines, ou des acides aminés liés par une liaison peptidique atypique. Par exemple, le glutamate amino-terminal du glutathion, un tripep-tide qui participe au repliement des protéines et au métabolisme des xénobiotiques (Chapitre 53), est lié à la cystéine par une liaison qui n’est pas de type α-peptidique (Figure 3-3). Le gluta-mate amino-terminal de l’hor mone de libération de la thyrotro-pine (TRH) est cyclisé en acide pyroglutamique et le groupement carboxyle du résidu prolyle carboxy-terminal est amidé. La tyro-cidine et la gramicidine S sont des antibiotiques peptidiques cycliques contenant des acides aminés non protéiques, la d-phé-nylalanine et l’ornithine. Deux heptapeptides opiacés, la dermo-phine et la deltophorine, trouvés dans la peau de grenouilles arboricoles d’Amérique du sud, contiennent quant à eux de la d-tyrosine et de la d-alanine.

Les peptides sont des polyélectrolytesLa liaison peptidique n’est pas chargée, quel que soit le pH phy-siologique considéré. La formation de peptides à partir d’acides aminés s’accompagne donc de la perte nette d’une charge positive et d’une charge négative par liaison peptidique formée. Les pepti-des sont cependant des molécules chargées à pH physiologique du fait de leurs groupements carboxyle et amine terminaux et, le cas échéant, des groupements acides et basiques des groupes R des chaînes latérales. Comme pour les acides aminés, la charge nette sur un peptide dépend du pH de son environnement et des valeurs de pKa des groupements dissociables.

La liaison peptidique possède un caractère partiel de double liaisonBien que les peptides soient représentés comme si une liaison sim-ple reliait l’atome carboxyle α à l’atome d’azote α dans la liaison peptidique, cette liaison présente en fait un caractère partiel de double liaison :

FIGURE 3-3 Structure du glutathion (γ-glutamyl-cystéinyl-glycine). Notez la liaison non α-peptidique qui relie Glu à Cys.

CN

O

C

H

CN+

O–

H

Les forces non-covalentes sont une contrainte pour la conformation des peptidesLe repliement d’un peptide a probablement lieu lors de sa biosyn-thèse (voir Chapitre 37). La conformation physiologiquement active reflète les contributions collectives de la séquence d’acides aminés, de l’encombrement stérique et des interactions non cova-lentes (par exemple : les liaisons hydrogène ou des interactions hydrophobes) entre les résidus. Les conformations courantes ren-ferment des hélices α et des feuillets plissés β (voir Chapitre 5).

ANALYSE DU CONTENU EN ACIDES AMINÉS DE MATÉRIELS BIOLOGIQUESLa détermination de l’ identité et des quantités de chaque acide aminé dans une protéine nécessite l’ hydrolyse préalable des liaisons peptidiques par un traitement par l’ acide chlorhydrique, HCl, chaud. Il existe différentes méthodes de séparation et d’ identifica-

FIGURE 3-4 Paramètres d’une chaîne polypeptidique entièrement étendue. Les quatre atomes de la liaison peptidique sont coplanaires. Il y a rotation libre possible autour des liaisons reliant le carbone α avec l’azote α, et avec le carbone α-carbonylique (flèches brunes). La chaîne polypeptidique étendue est donc une structure semi-rigide dont les 2/3 des atomes constitutifs de son squelette se maintiennent dans une relation planaire fixe les uns par rapport aux autres. La distance entre deux atomes de carbone α consécutifs est de 0,36 nm (3,6 Å). Les distances interatomiques et les angles de liaisons de valence non équivalents sont aussi indiqués. (Redessiné et reproduit avec autorisation, d’après pauling L., Corey L. p., Branson h. R. : « The structure of proteins : Two hydrogen-bonded helical configurations of the polypeptide chain ». proc Natl. acad Sci. USa 1951 ; 37 :205.)

O R′ H H

N

O

N

H HO H R′′

122°

120°

N117°

121°

120°120°110°

0.36 nm

0.147 nm 0.153 nm

0.1 nm

0.123 nm

0.132 nmC C

C

C

C

Il n’y a donc pas rotation libre autour de la liaison qui relie le carbone du carbonyle et l’azote d’une liaison peptidique. Par conséquent, les quatre atomes O, C, N et H d’une liaison peptidi-que sont dans le même plan. La semi-rigidité imposée de la liaison peptidique a des conséquences importantes sur la façon dont les peptides et les protéines se replient pour former des structures d’ordre supérieur. Les flèches brunes circulaires (Figure 3-4) indi-quent qu’ il y a rotation libre autour des autres liaisons du sque-lette du polypeptide.

CH2

C

N

O

C

O

CH N

CH2

SH

CH2

CH2

C

COO–

COO–H

H

NH3+H

Mur029_Fig_03-03Ver # 215-09-11Width: 12p9.694Height: 8p9.702

24 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

tion des acides aminés provenant d’ un hydrolysat de protéine, d’ urine ou d’ autres liquides biologiques. L’ une de ces approches consiste à traiter les acides aminés avec le 6-amino-N-hydroxy-succinimidyl carbamate, qui forme des dérivés fluorescents pou-vant être séparés et identifiés en utilisant la chromatographie liquide à haute pression (voir Chapitre 4). Une autre approche, qui ne nécessite qu’ un équipement minimum, utilise la chroma-tographie de partage sur support solide, en général une feuille de papier filtre (papier chromatographique) ou une fine couche de cellulose en poudre ou de gel de silice sur un support inerte (chromatographie en couche mince, ou CCM). Les acides aminés présents sont séparés par une phase mobile qui contient un mélange de composés miscibles, polaires et non polaires (par ex. du n-butanol, de l’ acide formique et de l’ eau). Lors du mouve-ment ascendant de la phase mobile dans la feuille, ses composés polaires s’ associent avec les groupements polaires du support. Le solvant devient ainsi progressivement moins polaire en migrant vers le haut de la feuille. Les acides aminés se partagent donc entre une phase stationnaire polaire et une phase mobile moins polaire (« chromatographie de partage »). Les acides aminés non polaires (par ex. Leu, Ile) migrent le plus loin car ils sont le plus souvent dans la phase mobile. Les acides aminés polaires (par ex. Glu, Lys) parcourent la distance la plus faible à partir du point de dépôt car ils passent une grande partie du temps dans la phase stationnaire constituée d’ une couche de molécules de solvant polaire immobi-lisées du fait de leur association avec le support de cellulose ou de silice. Après avoir éliminé le solvant par séchage à l’ air, les acides aminés sont visualisés grâce à la ninhydrine, qui forme des pro-duits violets avec les acides α-aminés et un adduit jaune avec les groupements imines de la proline et de l’ hydroxyproline.

RÉSUMÉn Seuls les acides aminés l-α sont trouvés dans les protéines,

bien que les acides aminés d et non-α soient aussi présents dans la nature.

n Tous les acides aminés possèdent au moins deux groupements fonctionnels faiblement acides, R—NH3

+ et R—COOH. Beaucoup d’autres possèdent également des groupements fonctionnels faiblement acides supplémentaires (par ex. —OH, —SH, guanidino ou imidazole).

n Les valeurs des pKa de tous les groupements fonctionnels d’un acide aminé conditionnent sa charge nette à un pH donné. Le

pI est le pH auquel un acide aminé ne porte pas de charge nette et ne se déplace donc pas sous l’effet d’un champ électrique continu.

n Parmi les réactions biochimiques impliquant des acides aminés, la plus importante est la formation des liaisons peptidiques.

n Les groupes R des acides aminés déterminent leurs fonctions biochimiques propres. Les propriétés de ces groupes R permettent une classification en acides aminés : basiques, acides, aromatiques, aliphatiques ou soufrés.

n Le nom d’un peptide est dérivé de celui du résidu de son extrémité carboxyle et indique le nombre d’acides aminés qui le constituent. La structure primaire d’un peptide est sa séquence en acides aminés en commençant par le résidu amino-terminal.

n Dans un peptide, le caractère de double liaison partielle de la liaison entre l’atome de carbone du groupement carbonyle et l’atome d’azote, place les quatre atomes de la liaison peptidique dans un même plan et restreint le nombre de conformations peptidiques possibles.

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Escherichia coli thioredoxin has a pKa greater than 9. Biochemistry 1995 ; 34 : 8931.

Les protéines : détermination de la structure primairePeter J. Kennely, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

C h a p I T R E

4O B J E C T i f s

L’étude de ce chapitrevous permettra :

■ De décrire les nombreuses méthodes de chromatographie couramment utilisées pour isoler des protéines à partir de matériels biologiques.

■ D’expliquer comment les scientifiques analysent la séquence ou la structure d’une protéine pour se faire une idée de sa fonction physiologique potentielle.

■ D’énumérer certaines des modifications post-traductionnelles que subissent les protéines au cours de leur existence et l’influence de telles modifications sur la fonction et le devenir d’une protéine.

■ De décrire les bases chimiques de la méthode d’Edman de détermination de la structure primaire

■ De donner trois raisons expliquant que la spectrométrie de masse (MS) ait largement supplanté les méthodes chimiques de détermination de la structure primaire des protéines et de détection des modifications post-traductionnelles.

■ D’expliquer pourquoi la spectrométrie de masse permet de détecter des modifications post-traductionnelles qui ne peuvent pas l’être par séquençage d’Edman ou par séquençage de l’aDN.

■ De décrire en quoi le clonage de l’aDN et la biologie moléculaire ont rendu la détermination de la structure primaire des protéines beaucoup plus rapide et efficace.

■ D’expliquer ce qu’on entend par « protéome » et de citer des exemples de son importance fondamentale potentielle.

26 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

Membrane

AAAAA

mRNA

Ribosome

Synthèse1

10 Dégradation

Ubiquitination9

8 «Vieillissement»(comme, oxydation,désamidation,dénaturation)

Repliement2 Maturation3

4 Modification covalente(comme, l’acylation desacides gras)

3'5'

ValGln

PheAsp

Met

ValGln

Phe

Phe

AspMet Met-Asp-Phe-Gln-Val

Trp

S

2H+ 2e−

Produits Substrats

SHSH

S

SS

SS

GlyPro Lys

lle

UbUb

UbUb

Thr AsnAla

Cys

GluHis

5 Translocation

6 Activation

S

S

S

SS

S

7 Catalyse

FIGURE 4-1 Représentation schématique du cycle de vie d’une protéine hypothétique. (1) Le cycle commence avec la synthèse sur un ribosome d’une chaîne polypeptidique, dont la structure primaire est dictée par un aRNm. (2) En cours de synthèse, le polypeptide commence à se replier selon sa conformation native (en bleu). (3) Le repliement peut s’accompagner d’événements de maturation tels que la coupure protéolytique d’une séquence additionnelle N-terminale (Met-asp-phe-Gln-Val) ou la formation de ponts disulfure (S—S). (4) Des modifications covalentes ultérieures peuvent consister, par exemple, à attacher une molécule d’acide gras (en jaune) permettant (5) la translocation du peptide modifié vers une membrane. (6) La fixation d’un effecteur allostérique (rouge) peut entraîner (7) l’adoption d’une conformation à activité catalytique. (8) À la longue, les protéines sont endommagées par des attaques chimiques, par désamidation ou par dénaturation, elles peuvent alors (9) être « étiquetées » par l’attachement covalent de plusieurs molécules d’ubiquitine (Ub). (10) La protéine ubiquitinylée est ensuite dégradée en ses acides aminés constitutifs, qui seront disponibles pour synthétiser de nouvelles protéines.

IMPORTANCE BIOMÉDICALELes protéines sont des macromolécules complexes du point de vue physique et fonctionnel, qui jouent de nombreux rôles essen­tiels. Ainsi, un réseau de protéines internes, le cytosquelette (Cha­pi tre 49), maintient la forme de la cellule et son intégrité physique. Les filaments d’actine et de myosine forment la machinerie con­tractile du muscle (Chapitre 49). L’ hémoglobine transporte l’oxy gène (Cha pitre 6), tandis que les anticorps circulants nous défendent contre les envahisseurs étrangers (Chapitre 50). Les enzymes catalysent les réactions génératrices d’énergie, synthéti­sent et dégradent les biomolécules, répliquent et transcrivent les gènes, effectuent la maturation des ARNm, etc. (Chapitre 7). Des récepteurs permettent aux cellules de reconnaître les hormones et d’autres signaux de l’environnement et d’y répondre (Chapitres 41 et 42). Les protéines subissent des changements physiques et fonctionnels qui reflètent le cycle vital des organismes qui les contiennent. Une protéine typique prend « naissance » par traduc­tion (Chapitre 37), elle peut subir différents événements de matu­ration post­traductionnelle, à savoir : une protéolyse partielle (Chapitre 9 et 37), des modifications réversibles entre un état actif et un état inactif grâce à l’intervention de facteurs de régulation (Chapitre 9), un vieillissement dû à une oxydation, une désami­dation, etc. (Chapitre 52) jus qu’à sa « mort » lorsqu’elle est dégradée en ses acides aminés cons titutifs (Chapitre 29). Un objectif impor­

tant de la médecine moléculaire consiste à identifier des biomar­queurs comme des protéines et/ou des modifications de protéines dont la présence, l’absence ou un défaut est associé à un état phy­siologique ou pathologique particulier (Figure 4-1).

LES PROTÉINES ET LES PEPTIDES DOIVENT ÊTRE PURIFIÉS AVANT ANALYSEIl est essentiel que la protéine soit hautement purifiée pour pou­voir étudier en détails ses propriétés physiques et fonctionnelles. Les cellules contiennent des milliers de protéines différentes, dans des proportions extrêmement variables de l’une à l’autre. L’ isole­ment de l’une d’entre elles en quantité suffisante pour l’analyser représente donc un enjeu difficile qui peut nécessiter l’usage suc­cessif de nombreuses techniques de purification. La précipitation sélective exploite les différences de solubilité relative des différen­tes protéines en fonction du pH (précipitation isoélectrique), de la polarité (précipitation à l’éthanol ou à l’acétone) ou de la concen­tration en sels (précipitation en présence de sulfate d’ammonium). Les séparations chromatographiques séparent les protéines en fonction de leurs différences : de taille (chromatographie d’exclu­sion de taille), de charge (chromatographie d’échange d’ions), d’hy­

CHAPITRE 4 Les protéines : détermination de la structure primaire 27

drophobie (chromatographie d’interactions hydrophobes), ou selon leurs capacités à se fixer à un ligand spécifique (chromatographie d’affinité).

Chromatographie sur colonneLa chromatographie sur colonne utilise comme matrice de phase stationnaire, de petites billes contenues dans un récipient cylin­drique¸ ou colonne, en verre, en plastique ou en acier. Un filtre perméable retient les billes dans la colonne tandis que la phase liquide mobile coule ou percole à travers la colonne. Les billes de la phase stationnaire peuvent être modifiées chimiquement pour recouvrir leur surface de groupes acides, basiques, hydrophobes ou semblables à un ligand requis pour la chromatographie d’échange d’ions, d’interaction hydrophobe ou d’affinité. Le liquide de la phase mobile est collecté par petites portions appelées frac­tions au fur et à mesure de leur sortie de la colonne. La Figure 4-2 décrit l’agencement de base d’un système de chromatographie de paillasse simple.

Chromatographie liquide à haute pression, HPLCLes matrices de chromatographie sur colonne de première géné­ration étaient constituées de longs polymères oligosaccharidiques

entrecroisés et sous forme de billes sphériques d’environ un dixième de millimètre de diamètre. Malheureusement, leur taille relativement grande perturbait le flux de la phase mobile et limi­tait l’aire de la surface accessible. La réduction de taille des parti­cules a permis de grandement augmenter la résolution. Cependant, la résistance engendrée par la matrice plus compacte a nécessité l’utilisation de pressions très élevées qui auraient écrasé les billes molles et spongieuses de polysaccharides et de matériaux similai­res, par ex. l’acrylamide. Finalement des méthodes ont été déve­loppées permettant de fabriquer des particules de silicone de la taille et de la forme requises, de modifier leur surface en y ajoutant divers groupes fonctionnels, et de les tasser dans des colonnes en acier inoxydable capable de résister à des pressions de plusieurs milliers de psi. Du fait de leur pouvoir résolutif accru, les systè­mes de chromatographie liquide à haute pression ont largement remplacé les anciennes colonnes en verre courantes dans les labo­ratoires de purification des protéines.

Chromatographie d’exclusion stériqueLa chromatographie d’exclusion stérique, ou filtration sur gel sépare les protéines en fonction de leur rayon de Stokes, qui est le diamètre de la sphère qu’occupe une protéine non sphérique en tournoyant dans la solution. Le diamètre de Stokes dépend de la masse moléculaire et de la forme. Une protéine allongée occupe

R

C

R

M

P

F

1 2

21

FIGURE 4-2 Composants d’un appareil de chromatographie en phase liquide classique. R1 et R2 : Réservoirs de liquide de la phase mobile. P : Système de pompage programmable avec deux pompes, 1 et 2 et une chambre de mixage, M. Le système peut être réglé de façon à pomper le liquide issu d’un seul des réservoirs, ou pour changer de réservoir à des moments prédéterminés afin de générer un gradient par paliers ou pour mélanger les liquides des deux réservoirs dans des proportions variables pour créer un gradient continu. C : Colonne en verre, en métal ou en plastique contenant la phase stationnaire. f : Collecteur de fractions pour la collecte dans des tubes séparés, de fractions aliquotes du liquide élué de la colonne.

28 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

un volume plus grand en tournoyant qu’une protéine sphérique de la même masse. La chromatographie d’exclusion stérique utilise des billes poreuses (Figure 4-3). Les pores peuvent se comparer aux criques des berges d’une rivière. Parmi les objets qui descen­dent le courant, ceux qui entrent dans une crique, sont retardés tant qu’ils n’ont pas rejoint le courant principal. De même, les pro­téines ayant des rayons de Stokes trop grands pour entrer dans les pores (les protéines exclues), restent dans le flux de la phase mobile et ressortent de la colonne avant les protéines capables d’entrer dans les pores (les protéines incluses). Les protéines ressortent donc d’une colonne de filtration sur gel dans l’ordre de taille décrois­sante de leurs rayons de Stokes.

Chromatographie d’échange d’ionsDans la chromatographie d’échange d’ions, les protéines intera­gissent avec la phase stationnaire par interactions de charges. Les protéines ayant une charge nette positive à un pH donné adhèrent fermement aux billes porteuses de groupements fonctionnels char­gés négativement comme les carboxylates ou les sulfates (échan­geurs de cations). De même, les protéines à charge nette négative adhèrent aux billes porteuses de groupements fonctionnels posi­tivement chargés qui sont en général des amines tertiaires ou quaternaires (échangeuses d’anions). Les protéines qui n’adhèrent pas passent à travers la matrice et sont entraînées par le flux. Les protéines fixées sont ensuite sélectivement détachées en augmen­tant graduellement la force ionique de la phase mobile, diminuant ainsi les interactions entre charges. Les protéines sont éluées de façon inversement proportionnelle à leur force d’interaction avec la phase stationnaire.

Chromatographie d’interactions hydrophobesLa chromatographie d’interactions hydrophobes sépare les pro­téines selon leur tendance à s’associer avec une matrice de phase stationnaire recouverte de groupements hydrophobes (tels que phényl Sépharose, octyl Séphadex). Les protéines présentant des surfaces hydrophobes adhèrent à la matrice par des interactions hydrophobes qui sont augmentées en présence d’une phase mobile de grande force ionique. Les protéines incapables d’adhérer sont éluées par lavage. La polarité de la phase mobile est alors progres­sivement diminuée en abaissant sa concentration en sels. Lorsque l’interaction entre une protéine et la phase stationnaire est parti­culièrement forte, on peut ajouter de l’éthanol ou du glycérol à la phase mobile afin de diminuer sa polarité et d’affaiblir davantage les interactions hydrophobes.

Chromatographie d’affinitéLa chromatographie d’affinité exploite la haute sélectivité de la plupart des protéines pour leurs ligands. Il est possible de purifier les enzymes par chromatographie d’affinité à l’aide de leurs subs­trats, de leurs produits, de leurs co­enzymes ou de leurs inhibiteurs que l’on a fixés sur un support. En théorie, seules les protéines capables d’interagir avec le ligand immobilisé vont adhérer. Les protéines fixées sont ensuite éluées, soit par compétition avec un ligand soluble, soit, de façon moins sélective, en interrompant les interactions protéine­ligand à l’aide d’urée, d’hydrochlorure de guanidine, d’un pH faiblement acide ou de fortes concentrations en sels. Les matrices de phase stationnaire commercialisées, con­tienn ent des ligands tels que NAD+ ou des analogues de l’ATP. La purification de protéines recombinantes exprimées en génie génétique est souvent facilitée en modifiant le gène cloné pour y ajouter un nouveau domaine de fusion conçu pour interagir avec un ligand particulier fixé à une matrice (Chapitre 7).

A B C

FIGURE 4-3 Chromatographie d’exclusion stérique. A : Un mélange de grosses molécules (carrés bruns) et de petites molécules (ronds rouges) est déposé au sommet d’une colonne de filtration sur gel. B : En entrant dans la colonne, les petites molécules pénètrent dans les pores de la matrice de la phase stationnaire (en gris) alors que les grosses molécules en sont exclues. C : Tandis que la phase mobile (en bleu) s’écoule à travers la colonne, elle entraîne avec elle les grosses molécules exclues, tandis que les petites molécules, temporairement à l’abri du flux à l’intérieur des pores, sont de plus en plus retardées.

CHAPITRE 4 Les protéines : détermination de la structure primaire 29

Vérification de la pureté d’une protéine par électrophorèse en gel de polyacrylamide (PAGE)La méthode SDS­PAGE est la plus utilisée pour apprécier la pureté d’une protéine, c’est une électrophorèse en gel de polyacrylamide (PAGE) en présence d’un détergent anionique, le dodécylsulfate de sodium (SDS). L’ électrophorèse sépare les biomolécules char­gées en fonction de la vitesse à laquelle elles migrent quand on leur applique un champ électrique. Dans le cas de la SDS­PAGE, l’acrylamide est polymérisé et réticulé par liaisons covalentes pour former une matrice poreuse. Le SDS se fixe aux protéines dans un rapport d’une molécule de SDS pour deux liaisons peptidiques provoquant le dépliement ou dénaturation des protéines. Lorsqu’on l’utilise conjointement au 2­mercaptoéthanol ou au dithiothréitol pour réduire et casser les ponts disulfures (Figure 4-4), la SDS­PAGE sépare les composants polypeptidiques des protéines mul­timériques. Le grand nombre de molécules anioniques de SDS, portant chacune une charge négative de ­1, sur les différents poly­peptides rend négligeable les contributions de charge des groupe­ments fonctionnels des acides aminés. Du fait que les rapports entre la charge et la masse pour tous les complexes SDS­polypep­tide sont à peu près égaux, c’est la résistance physique rencontrée par chaque polypeptide lors de son déplacement à travers la matrice d’acrylamide qui détermine sa vitesse de migration. Les grands complexes rencontrant plus de résistance, les polypeptides se séparent selon leurs masses moléculaires respectives (Mr). Les dif férents polypeptides piégés dans le gel d’acrylamide sont visua­lisés après électrophorèse, par coloration avec des colorants comme le bleu brillant de Coomassie (Figure 4-5).

L’ isoélectrofocalisation (iEf)Des tampons ioniques, appelés ampholines, peuvent servir, quand on leur applique un champ électrique, à générer un gradient de pH au sein d’une matrice de polyacrylamide. Les protéines dépo­sées sur cette dernière migrent jusqu’à une région de la matrice où le pH correspond à leur point isoélectrique (pI), auquel la charge nette de la molécule vaut zéro. L’ IEF est utilisée en asso­ciation avec la technique SDS­PAGE pour les électrophorèses bidimensionnelles, servant à séparer les polypeptides, en fonction de leur pI dans une dimension, et selon leur valeur de Mr dans la seconde dimension (Figure 4-6). L’ électrophorèse bidimension­nelle est particulièrement appropriée pour séparer les composants de mélanges complexes de protéines.

SANGER A ÉTÉ LE PREMIER À DÉTERMINER LA SÉQUENCE D’UN POLYPEPTIDEL’ insuline mature comporte une chaîne A de 21 résidus et une chaîne B de 30 résidus reliées par des ponts disulfures. Frederick Sanger a réduit ces ponts disulfures (Figure 4­4), séparé les chaî­nes A et B et coupé chacune des chaînes en peptides plus petits à l’aide de trypsine, de chymotrypsine et de pepsine. Les peptides obtenus ont été ensuite isolés et traités par un acide pour hydro­lyser une partie des liaisons peptidiques et générer des peptides ne comportant plus que deux ou trois acides aminés. Chaque peptide a été traité par le 1­fluoro­2,4­dinitrobenzène (réactif de Sanger),

qui réagit avec les groupements α­aminés accessibles des résidus de l’extrémité amino­terminale. Le contenu en acides aminés de chaque peptide a pu être alors déterminé et l’acide aminé amino­terminal identifié. Même si le groupement ε­aminé de la lysine réagit également avec le réactif de Sanger, les lysines amino­ter­minales peuvent être distinguées de celles occupant d’autres positions puisqu’elles réagissent avec deux molécules de réactif de Sanger. En appliquant la méthode de façon récursive à des di­, des tripeptides et des fragments de plus en plus grands, Sanger a pu déterminer la séquence complète de l’insuline, travail pour lequel il a reçu un Prix Nobel en 1958.

LA RÉACTION D’EDMAN PERMET LA DÉTERMINATION DE LA SÉQUENCE DES PEPTIDES ET DES PROTÉINESPehr Edman a introduit l’utilisation du phénylisothiocyanate (réac­tif d’Edman) pour le marquage sélectif du résidu amino­terminal d’un peptide. Contrairement au réactif de Sanger, le dérivé de type phénylthiohydantoïne (PTH) peut être détaché dans des condi­tions de réaction douces en laissant un nouveau résidu amino­terminal (Figure 4-7). Des cycles successifs de modification avec le réactif d’Edman peuvent donc servir à séquencer de nombreux résidus du même échantillon peptidique. Même ainsi, la détermi­nation de la séquence complète d’une protéine par des méthodes chimiques reste à ce jour un processus long et laborieux.

Les propriétés chimiques hétérogènes des acides aminés font que chaque étape du procédé représente un compromis entre l’efficacité pour un acide aminé donné ou un ensemble d’acides

NHHN

NHHN

HN

NH

HN

NH

HSO2

−

HS

O

OO

O

O

O

O

O

O

HCOOH

SH

C2H5

OH

SS

H

H

H

FIGURE 4-4 Clivage oxydatif de chaînes polypeptidiques adjacentes reliées entre elles par un pont disulfure (ombré en bleu) à l’aide de l’acide performique (à gauche), ou par clivage à l’aide d’un réducteur, le β-mercaptoéthanol (à droite), pour former deux peptides qui renferment alors respectivement des résidus d’acide cystéique ou des résidus cystéinyles.

30 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

aminés et la flexibilité nécessaire pour convenir aux 20 acides aminés différents. Par conséquent, chaque étape du processus a une efficacité inférieure à 100 %, cela entraîne l’accumulation de fragments polypeptidiques avec différentes extrémités N­termi­nales. Il finit par être impossible de distinguer entre le dérivé PTH­acide aminé correct à cette position, et les contaminants. De ce fait, la longueur de lecture d’un séquençage d’Edman varie de 5 à 30 résidus d’acides aminés selon la quantité de peptide et sa pureté.

Pour déterminer la séquence complète d’un polypeptide de plusieurs centaines de résidus de long, la protéine doit d’abord être découpée en peptides plus petits en utilisant une protéase ou un réactif comme le bromure de cyanogène. Après purification de ces peptides par chromatographie liquide en phase inverse à haute pression (HPLC), ils sont analysés par séquençage d’Edman. Pour pouvoir assembler les séquences de ces petits peptides afin de reconstituer la séquence complète du polypeptide intact, il est nécessaire d’analyser des peptides dont les séquences se recou­vrent partiellement. On y arrive en produisant plusieurs jeux de peptides à l’aide de plusieurs méthodes de clivage. Les grandes quantités de protéines purifiées nécessaires pour tester plusieurs conditions de fragmentation protéique et de purification des pep­tides constituent le second obstacle majeur des techniques de séquençage chimique direct des protéines.

LA BIOLOGIE MOLÉCULAIRE A REVOLUTIONNÉ LA DÉTERMINATION DE LA SÉQUENCE PRIMAIRELes réactions de modification séquentielle et de clivage des déri­vés de type PTH­acide aminé à partir de l’extrémité N­terminale d’un peptide sont en général effectuées dans un séquenceur auto­matique. Le séquençage de l’ADN est par opposition à celui des peptides à la fois beaucoup plus rapide et plus économique. Les techniques de l’ADN recombinant permettent aux chercheurs de produire une quantité théoriquement infinie d’ADN à partir d’un échantillon de départ servant de matrice (Chapitre 39). Les métho­des de séquençage de l’ADN dont la chimie a aussi été mise au point par Sanger, permettent de déterminer en routine en une seule analyse des séquences de polydésoxyribonucléotides de quelques centaines de résidus de long, tandis que les séquenceurs automatisés peuvent « lire » des séquences d’une longueur de plu­sieurs milliers de nucléotides. La connaissance du code génétique permet de déterminer la séquence du polypeptide codé par simple traduction de la séquence polynucléotidique de son gène. À l’in­verse, les premiers biologistes moléculaires concevaient des son­des oligonucléotidiques complémentaires de l’ADN d’un gène pour identifier le clone d’ADN contenant le gène d’intérêt, ils se servaient pour cela d’un segment de séquence d’acides aminés déterminée chimiquement comme matrice pour concevoir, par traduction inverse, leurs sondes oligonucléotidiques. L’avènement du clonage de l’ADN a donc débouché sur l’utilisation généralisée d’une méthode hybride où le séquençage d’Edman a été utilisé pour séquencer une petite partie de la protéine, cette information étant alors exploitée pour déterminer le reste de la séquence par clonage et séquençage d’ADN.

FIGURE 4-5 Utilisation du système sDs-PAGE pour suivre la purification progressive d’une protéine recombinante. Le gel a été coloré avec le bleu de Coomassie. On observe les marqueurs de taille protéiques (dépôt s) dont les masses sont indiquées en kDa, l’extrait cellulaire brut (E), le cytosol (C), le liquide surnageant après centrifugation à haute vitesse (H) et une fraction éluée d’une colonne de DEaE-Sépharose (D). La protéine recombinante a une masse approximative de 45 kDa.

IEF

SDSPAGE

01=Hp3=Hp

FIGURE 4-6 Électrophorèse bidimensionnelle iEf-sDs-PAGE. Le gel a été coloré avec le bleu de Coomassie. Un extrait bactérien brut a d’abord été soumis à une isoélectrofocalisation (IEF) sur un gradient de ph de 3 à 10. Le gel IEF a ensuite été placé horizontalement en haut d’un gel au SDS, pour effectuer une séparation supplémentaire des protéines en système SDS-paGE. Notons la nette amélioration de la résolution des différents peptides en comparaison d’un gel SDS-paGE ordinaire (Figure 4-5).

CHAPITRE 4 Les protéines : détermination de la structure primaire 31

LA GÉNOMIQUE PERMET L’IDENTIFICATION DES PROTÉINES À PARTIR DE DONNÉES DE SÉQUENCE FRAGMENTAIRESAujourd’hui, le nombre d’organismes pour lesquels la séquence complète du génome a été déterminée et mise à la disposition de la communauté scientifique se chiffre par centaines (voir Chapi­tre 10). Ces séquences englobent presque tous les « organismes modèles » communément utilisés dans les laboratoires de recher­che biomédicale, à savoir : Homo sapiens, la souris, le rat, Esche-rischia coli, Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, la levure, etc., ainsi que de nombreux pathogènes. Entre­temps, sur toute la planète, des batteries de séquenceurs automatisés conti­nuent de générer des données de séquences génomiques toujours plus rapidement et à moindre coût. Ainsi, pour la plupart des cher­

NH

HN

R

O

Rʹ

NH2

O

S

O R

Phénylisothiocyanate (réactif d’Edman) et un peptide

NH

HN

R

O

Rʹ

NH

S

NH

O

Un acide phénylthiohydantoïque

NH

NH2

O

RN NH

Une phénylthiohydantoïne et un peptideraccourci d’un résidu

S

CN

H2OH+, nitro-méthane

+

+

FIGURE 4-7 La réaction d’Edman. Le phénylisothiocyanate permet de former un dérivé acide phénylthiohydantoïque de résidu amino terminal d’un peptide. Le traitement par l’acide dans un solvant non hydroxylique permet de libérer d’une part la phénylthio hydantoïne, qui est ensuite identifiée grâce à sa mobilité chromatographique, d’autre part un peptide raccourci d’un résidu. Ce processus peut alors être répété.

TABLEAU 4-1 Augmentation de masse résultant de modifications post-traductionnelles courantes

Modification Augmentation de masse (Da)

phosphorylation 80

hydroxylation 16

Méthylation 14

acétylation 42

Myristylation 210

palmitylation 238

Glycosylation 162

cheurs scientifiques, la séquence de la protéine sur laquelle ils tra­vaillent a déjà été déterminée et les attend dans une banque de données en accès libre comme Genbank (Chapitre 10). Tout ce dont les chercheurs ont besoin est d’acquérir une information suffisante en terme de séquence d’acides aminés à partir d’une pro­téine, une quantité aussi faible que cinq à six acides aminés consé­cutifs peut être suffisante, pour permettre une identification sans équivoque. Alors que l’information en termes d’acides aminés peut être obtenue par la technique d’Edman, aujourd’hui, la spec­trométrie de masse (MS) est devenue la méthode de choix pour identifier les protéines.

LA SPECTROMÉTRIE DE MASSE PEUT DÉTECTER LES MODIFICATIONS COVALENTESDu fait de sa supériorité en termes de sensibilité, de rapidité et de souplesse, la spectrométrie de masse (MS) a remplacé le séquen­çage d’Edman en tant que méthode principale de détermination des séquences des peptides et des protéines. Elle est significative­ment plus sensible et tolère mieux les variations de qualités des échantillons. De plus, comme la masse et la charge sont des pro­priétés courantes d’une large gamme de biomolécules, on peut uti­liser la spectrométrie de masse pour l’analyse de métabolites, de glucides, et pour les modifications post­traductionnelles comme la phosphorylation ou l’hydroxylation qui entraînent des augmen­tations de masse d’une protéine faciles à identifier (Tableau 4-1). Ces modifications sont difficiles à détecter par la technique d’Ed­man et indétectables dans la séquence d’acides aminés obtenue à partir de la séquence de l’ADN.

LA SPECTROMÉTRIE DE MASSE SE PRÉSENTE SOUS PLUSIEURS CONFIGURATIONSDans un spectromètre de masse simple, à un seul quadripôle, un échantillon dans le vide est vaporisé en présence d’un donneur de proton qui transfère une charge positive. Un champ électrique propulse alors les cations vers un tube de vol courbe où ils ren­

32 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

contrent un champ magnétique qui les dévie à angle droit par rapport à leur direction de vol initiale (Figure 4-8). Le courant qui alimente l’électroaimant est graduellement augmenté jusqu’à ce que la trajectoire de chaque ion soit suffisamment courbe pour qu’il frappe un détecteur situé au bout du tube de vol. Pour des ions de charge nette identique, la force nécessaire pour courber leurs trajectoires de la même façon est proportionnelle à leurs masses.

Le tube de vol d’un spectromètre de masse TOF (temps de vol « time of flight » en anglais) est linéaire. Après vaporisation de l’échantillon en présence d’un donneur de protons, l’application brève d’un champ électrique accélère les ions en direction d’un détecteur situé à l’extrémité du tube de vol. Pour les molécules de charge identique, la vitesse à laquelle elles sont accélérées, et donc le temps nécessaire pour atteindre le détecteur, sera inversement proportionnel à leur masse.

Les spectromètres de masse à quadripôle sont en général uti­lisés pour déterminer les masses de molécules de 4000 Da ou

moins, alors que les spectromètres de masse à temps de vol servent à déterminer les grandes masses des protéines entières. Diverses combinaisons de quadripôles multiples, ou encore la réflexion des ions vers le tube linéaire d’un spectromètre de masse TOF situé en aval, permettent de créer des instruments plus sophistiqués.

L’ionisation des peptides à analyser peut se faire par électrovaporisation ou par désorption assistée par une matriceL’ analyse de peptides et de protéines par spectrométrie de masse a été gênée au départ par la difficulté à vaporiser les grandes molécules organiques. Alors que les petites molécules organiques pouvaient être facilement vaporisées par chauffage dans le vide (Figure 4-9) les protéines, les oligonucléotides, etc., étaient détruits dans ces conditions. Ce n’est qu’avec la mise au point de techniques fiables de dispersion des peptides, des protéines et des autres grandes biomolécules en phase gazeuse, que la spectromé­

Tube analyseur

Échantillonà analyser

Plaques de l’accélérateur

Chambre d’injection d’échantillons

Électroaimant

Générateurde puissancevariable

Pompe à vide

Détecteur

Enregistre-ment

Voltage

FIGURE 4-8 Composants élémentaires d’un spectromètre de masse simple. Un mélange de molécules, représenté par un cercle rouge, un triangle vert et un losange bleu, est vaporisé sous forme ionisée dans la chambre d’injection d’échantillons. Ces molécules sont alors accélérées lors de leur descente dans le tube analyseur (de vol) par un potentiel électrique appliqué à la grille de l’accélérateur (en jaune orange). Un électroaimant réglable exerce un champ magnétique qui dévie la trajectoire des ions dans leur vol vers le détecteur. La force du champ magnétique nécessaire pour focaliser un ion sur le détecteur augmente en fonction de sa masse.

CHAPITRE 4 Les protéines : détermination de la structure primaire 33

trie de masse a pu être appliquée à leur analyse structurale et à la détermination de leur séquence. La dispersion en phase gazeuse est effectuée par ionisation par électrovaporisation et par désorp-tion et ionisation au laser favorisée par la matrice ou MALDI (« matrix­assisted laser desorption » en anglais). Lors de l’ionisa­tion par électrovaporisation les molécules à analyser sont dissou­tes dans un solvant volatile et introduites en très petites quantités à l’aide d’un capillaire dans la chambre source (Figure 4­9). Lors de l’émergence d’une gouttelette dans la chambre source, le solvant se disperse rapidement, et la macromolécule reste en suspension dans la phase gazeuse. La charge préalable des gouttelettes par un courant électrique permet l’ionisation de l’échantillon. L’ionisation par électrovaporisation sert fréquemment à l’analyse de peptides et de protéines élués d’une colonne de HPLC ou d’un autre type de colonne chromatographique, l’échantillon étant déjà en solu­tion dans un solvant volatile. Dans la technique MALDI, l’échan­tillon est mélangé avec une matrice liquide contenant un colorant qui absorbe la lumière, et une source de protons. Le mélange est excité dans la chambre source par un faisceau laser, cela provoque la dispersion si rapide de la matrice environnante dans la phase gazeuse qu’il n’y a pas échauffement des peptides et des protéines qu’elle renferme (Figure 4­9).

Les peptides à l’intérieur du spectromètre de masse peuvent être cassés en sous­unités plus petites par collisions avec des atomes neutres d’hélium ou d’argon (dissociation induite par les collisions), les masses des différents fragments peuvent alors être déterminées. Comme les liaisons peptidiques sont bien plus labiles que celles entre deux atomes de carbone, les fragments les plus abondants diffèreront les uns des autres d’unités équivalentes à un ou deux acides aminés. Puisqu’à l’exception (1) de la leucine et de l’isoleu­cine, et (2) de la glutamine et de la lysine, chaque acide aminé à une masse moléculaire qui lui est propre, la séquence du peptide peut être reconstituée à partir des masses de ses fragments.

La spectrométrie de masse en tandemDes mélanges peptidiques complexes peuvent aujourd’hui être analysés sans purification préalable, par la spectrométrie de masse

en tandem, qui fait appel à l’équivalent de deux spectromètres de masse montés en série. De ce fait, ces instruments en tandem sont souvent appelés MS–MS. Le premier spectromètre de masse sépare les différents peptides selon leurs différences de masse. En ajustant la force de champ du premier aimant, il est possible de diriger un peptide particulier vers le second spectromètre où il est fragmenté en morceaux dont les masses sont déterminées. Ils peuvent alternativement être retenus dans un piège à ions placé entre les deux quadripoles, et sélectivement transmis au deuxième quadripole au lieu d’être perdus lorsque le premier quadripole est réglé pour sélectionner des ions d’une masse différente.

La spectrométrie de masse en tandem permet la détection d’anomalies métaboliquesLa spectrométrie de masse en tandem peut servir au criblage d’échantillons sanguins de nouveaux nés pour déterminer la pré­sence et la concentration d’acides aminés, d’acides gras et d’autres métabolites. Des anomalies de concentration d’un métabolite peu­vent constituer des indicateurs dans le diagnostic de différentes maladies comme la phénylcétonurie, l’encéphalopathie éthylma­lonique et l’acidémie glutarique de type 1.

LA PROTÉOMIQUE ET LE PROTÉOME

La protéomique a pour but d’identifier l’ensemble des protéines pouvant être fabriquées par une cellule dans diverses conditionsBien que la séquence du génome humain soit connue, l’image fournie par la génomique seule est à la fois statique et incomplète. La protéomique a pour but d’identifier la totalité des protéines fabriquées par une cellule dans diverses situations. Selon que les gènes sont dans un état inactif ou actif, des protéines sont synthé­tisées dans les différents types cellulaires à des moments particu­

Chaleur Ionisation parélectrovaporisation

MALDI

Alimentation par un systèmechromatographique

Laser

FIGURE 4-9 Trois méthodes courantes de vaporisation de molécules dans la chambre source d’un spectromètre de masse.

34 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

liers de la croissance ou de la différenciation ou en réponse à des stimuli externes. Les cellules musculaires expriment des protéines absentes des cellules nerveuses, et les types de sous­unités présentes dans le tétramère de l’hémoglobine changent entre la période pré et postnatale. De nombreuses protéines subissent des modifications post­traductionnelles lors de leur maturation en formes actives ou afin de réguler leurs propriétés. La connaissance du génome humain ne représente donc que le début du travail de description des organismes vivants au niveau moléculaire et de la compré­hension des processus dynamiques comme la croissance, le vieillis­sement et les maladies. Le corps humain contenant des milliers de types cellulaires, qui contiennent chacun des milliers de protéines, le protéome, qui est l’ensemble des protéines exprimées par une cellule donnée à un moment donné, est un objectif en constante évolution d’une dimension formidable.

L’ électrophorèse bidimensionnelle et les puces de réseaux de sondes géniques servent à suivre l’expression protéiqueL’ un des buts de la protéomique est d’identifier les protéines dont les niveaux d’expression sont corrélés avec des événements signi­ficatifs du point de vue médical. Le postulat est que les protéines dont l’apparition et la disparition sont corrélées à une situation physiologique ou pathologique particulière, sont liées soit directe­ment, soit indirectement à sa cause profonde et à ses mécanismes. La détermination des caractéristiques du protéome de chaque type cellulaire requiert une efficacité extrême de l’isolement et de l’iden­tification de chacune des protéines. L’ approche actuelle, pour résoudre les protéines cellulaires, consiste à utiliser d’une part des machines automates pour accélérer la préparation des échantil­lons et d’autre part de grands gels bidimensionnels pour séparer les protéines cellulaires. Les différents polypeptides sont ensuite extraits et analysés par séquençage d’Edman ou par spectrométrie de masse. Même s’il n’est possible de résoudre que 1000 protéines sur un gel, l’électrophorèse bidimensionnelle présente l’énorme avantage d’étudier directement les protéines.

Une approche alternative appelée MudPIT pour « Multidimen­sional Protein Identification Technology » utilise des cycles suc­cessifs de chromatographie pour résoudre les peptides produits par la digestion d’un échantillon biologique complexe en différen­tes fractions plus simples susceptibles d’être analysées séparément par spectrométrie de masse. Des alignements de sondes de gènes en réseau parfois appelés puces à ADN (« DNA chips ») pour détecter l’expression des ARNm qui codent les protéines, consti­tuent une approche complémentaire de la protéomique. Bien que les changements d’expression de l’ARNm codant une protéine ne reflètent pas forcément des changements comparables du niveau de la protéine correspondante, les puces à ADN sont plus sensibles que les gels bidimensionnels, surtout en ce qui concerne les pro­téines peu abondantes et permettent donc d’examiner davantage de produits géniques.

La bioinformatique aide à déterminer la fonction des protéinesLa fonction d’une grande partie des protéines codées par le génome humain reste actuellement inconnue. Le développement des alignements de protéines, ou puces, afin de tester directement à grande échelle les fonctions potentielles des protéines en est encore à ses balbutiements. Quoi qu’il en soit, les progrès récents de la bioinformatique permettent aux chercheurs de comparer les séquences d’acides aminés pour y découvrir des pistes quant aux fonctions présomptives, aux rôles physiologiques et aux mécanis­mes d’action des protéines. Des algorithmes exploitent la tendance de la nature à utiliser des variations sur un même thème structural afin d’accomplir des fonctions similaires dans différentes protéi­nes [par exemple le pli de Rossman de fixation aux nucléotides, fixant le NAD(P)H, les séquences signal d’adressage nucléaire et les « mains EF » pour fixer les ions Ca2+]. Ces domaines sont en général détectés dans la structure primaire grâce à la conserva­tion d’acides aminés particuliers à des positions clés. La compré­hension des propriétés et du rôle physiologique d’une protéine nouvellement découverte peut donc être déduite de la comparai­son de sa structure primaire avec celles de protéines déjà connues.

RÉSUMÉn Les longs polymères d’acides aminés appelés polypeptides

constituent l’unité structurale de base des protéines. La structure d’une protéine fournit des indications sur la façon dont elle accomplit ses fonctions.

n Les protéines subissent des modifications post­traductionnelles au cours de leur existence, celles­ci influencent leur fonction et conditionnent leur devenir.

n La méthode d’Edman a été en grande partie remplacée par la spectrométrie de masse, MS, un outil sensible et souple d’utilisation permettant de déterminer la structure primaire, d’identifier les modifications post­traductionnelles et de détecter les anomalies métaboliques.

n Le clonage de l’ADN et la biologie moléculaire, couplés à la chimie des protéines permettent une approche mixte qui accélère grandement et rend bien plus efficace la détermination de la structure primaire des protéines.

n La génomique, ou analyse de la séquence nucléotidique complète du matériel génétique d’un organisme, a permis de nouveaux progrès.

n Les programmes informatiques facilitent l’identification des phases ouvertes de lecture (ORF) codant une protéine donnée, en se basant sur des séquences partielles et les profils de masse peptidiques, lors de recherches dans des banques de données de séquence.

n Les scientifiques essayent à présent de déterminer la séquence primaire et le rôle fonctionnel de toutes les protéines exprimées dans une cellule vivante, c’est­à­dire son protéome.

n Un objectif essentiel est d’identifier les protéines et leurs modifications post­traductionnelles dont l’apparition ou la disparition est corrélée à des phénomènes physiologiques, au vieillissement ou à des maladies particulières.

CHAPITRE 4 Les protéines : détermination de la structure primaire 35

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Semsarian C, Seidman CE : Molecular medicine in the 21st century. Intern Med J 2001 ; 31 : 53.

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Woodage T, Broder S : The human genome and comparative genomics : understanding human evolution, biology, and medicine. J Gastroenterol 2003 ; 15 : 68.

Les protéines : structures d’ordre supérieurPeter J. Kennelly, PhD et Victor W. Rodwell, PhD

C h a p I T R E

5O B J E C T i f s

L’étude de ce chapitrevous permettra :

■ De décrire les avantages et les inconvénients de quelques approches de classification des protéines.

■ D’expliquer et d’illustrer les structures, primaire, secondaire, tertiaire et quaternaire des protéines.

■ D’identifier les principaux types connus de structures secondaires et d’expliquer les motifs de structure supersecondaires.

■ De décrire la nature et la force relative des forces qui stabilisent chaque ordre de structure protéique.

■ De décrire l’information résumée dans une représentation de Ramachandran.■ D’indiquer l’état actuel des connaissances concernant le processus par étapes

par lequel on pense que les protéines atteignent leur conformation native.■ D’identifier les rôles physiologiques des chaperons, de la disulfure isomérase et

de la peptidylproline cis-trans-isomérase dans la maturation des protéines.■ De décrire les principales techniques biophysiques servant à étudier la

structure tertiaire et quaternaire des protéines.■ D’expliquer comment les maladies génétiques et nutritionnelles de maturation

du collagène illustrent le lien étroit entre la structure et la fonction des protéines.■ Dans le cas des maladies à prions, d’esquisser les événements généraux de leur

pathologie moléculaire et de nommer les formes de vie que chacune affecte.

CHAPITRE 5 Les protéines : structures d’ordre supérieur 37

IMPORTANCE BIOMÉDICALEDans la nature, la forme dicte la fonction. Pour qu’un polypeptide nouvellement synthétisé devienne une protéine biologiquement fonctionnelle capable de catalyser une réaction métabolique, de promouvoir le mouvement cellulaire ou de former des structures macromoléculaires en forme de tiges ou de fibres qui donnent leur forme finale aux cheveux, aux os, aux tendons et aux dents, il doit se replier selon un arrangement tridimensionnel spécifique, appelé conformation. De plus, au cours de sa maturation, des modifications post-traductionnelles peuvent ajouter de nou-veaux groupements chimiques ou éliminer des segments pep-tidiques dont la nécessité était transitoire. Les défauts génétiques ou nutritionnels qui gênent la maturation des protéines sont préju-diciables à la santé. Parmi les premiers, on peut citer : la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la tremblante, la maladie d’Alzheimer et l’encéphalopathie spongiforme bovine (« maladie de la vache folle »). Le scorbut correspond à une carence nutritionnelle qui gêne la maturation de protéines.

CONFORMATION ET CONFIGURATIONLes termes configuration et conformation sont souvent confondus. La configuration se rapporte aux relations géométriques établies entre un ensemble donné d’atomes, par exemple ceux qui font la distinction entre un acide aminé de série l ou d. L’ interconversion entre des formes de configuration différente nécessite la rupture (et la reformation) de liaisons covalentes. Le terme de conforma-tion se réfère aux relations spatiales entre tous les atomes consti-tutifs d’une molécule. L’ interconversion de conformères s’effectue sans rupture de liaisons covalentes ni changement de configura-tion, en général par rotation autour de l’axe de liaisons simples.

LA CLASSIFICATION INITIALE DES PROTÉINES REPOSAIT SUR LEURS CARACTÉRISTIQUES GROSSIÈRESLes scientifiques ont au départ envisagé les relations structure-fonction des protéines en les séparant en classes selon leurs pro-priétés de solubilité, de forme, ou la présence de groupements non protéiques. Par exemple, les protéines solubles sont celles que l’on peut extraire des cellules avec des solutions aqueuses de pH et de force ionique physiologiques. L’ extraction de protéines membra-naires intrinsèques nécessite de dissoudre la membrane avec des détergents. Les protéines globulaires sont des molécules com-pactes, grossièrement sphériques ayant des rapports axiaux, rap-port entre la dimension la plus petite et la plus grande, ne dépassant pas la valeur 3. La plupart des enzymes sont des pro-téines globulaires. Au contraire, beaucoup de protéines de struc-ture adoptent des conformations très allongées. Ces protéines fibreuses ont des rapports axiaux d’une valeur égale ou supérieure à 10.

Les lipoprotéines et les glycoprotéines contiennent respec-tivement des lipides et des glucides liés à elles de façon covalente. La myoglobine, l’hémoglobine, les cytochromes et bien d’autres métalloprotéines contiennent des ions métalliques auxquels elles

sont fortement liées. Des systèmes de classification plus précis basés sur les similarités, ou homologies, de séquence d’acides aminés et de structure tridimensionnelle ont vu le jour. Pourtant, de nombreux termes de classification primitive sont restés en usage.

LES PROTÉINES SONT CONSTRUITES SELON DES PRINCIPES MODULAIRESLes protéines effectuent des fonctions physiques et catalytiques complexes en positionnant des groupements chimiques parti-culiers selon un agencement tridimensionnel précis. L’ échafaudage polypeptidique qui contient ces groupements doit adopter une conformation à la fois efficace du point de vue fonctionnel et solide du point de vue physique. À première vue, la biosynthèse des polypeptides mettant en jeu des dizaines de milliers d’atomes apparaît comme un énorme défi. Si l’on considère qu’un polypep-tide peut en moyenne adopter plus de 1050 conformations différen-tes, son repliement selon la conformation correcte par rapport à sa fonction biologique semble encore plus problématique. Comme cela a été décrit dans les Chapitres 3 et 4, la synthèse du squelette polypeptidique des protéines n’utilise qu’un petit nombre de bri-ques ou modules communs, les acides aminés, tous reliés par une même liaison, la liaison peptidique. Un assemblage modulaire par étapes simplifie le repliement et la maturation des polypepti-des nouvellement synthétisés en protéines matures.

LES QUATRE NIVEAUX DE LA STRUCTURE DES PROTÉINESLa nature modulaire de la synthèse et du repliement des protéines est implicite dans le concept des différents niveaux de leur struc-ture. La structure primaire est la séquence des acides aminés dans une chaîne polypeptidique. La structure secondaire est le replie-ment de petits segments contigus de 3 à 30 résidus du polypeptide en unités géométriquement ordonnées. La structure tertiaire est l’assemblage des unités de structure secondaire en unités fonc-tionnelles de plus grande taille telles qu’un polypeptide mature avec ses domaines constitutifs. La structure quaternaire fait réfé-rence au nombre et aux types d’unités polypeptidiques des protéi-nes oligomériques, ainsi qu’à leur agencement spatial.

LA STRUCTURE SECONDAIRELes liaisons peptidiques limitent le nombre de conformations secondaires possiblesLa libre rotation n’est possible qu’autour de deux des trois liaisons covalentes du squelette des polypeptides ; celle qui relie le carbone α (Cα) à l’atome de carbone carbonylique (Co) et celle entre le carbone Cα et l’azote α (Figure 3-4). Le caractère partiellement double de la liaison peptidique reliant le carbone carbonylique Co à l’atome d’azote α impose que le carbone carbonylique et l’oxygène du groupement carbonyle ainsi que l’azote α restent dans un même plan, il ne peut donc pas y avoir de rotation. L’ angle de rotation autour de la liaison Cα—N est appelé angle phi (F), celui autour de la liaison Co—Cα, angle psi (y). Pour les acides aminés autres que la glycine, la plupart des combinaisons d’angles

38 PARTIE I Structures et fonctions des protéines et des enzymes

phi et psi sont interdites par encombrement stérique (Figure 5-1). Les possibilités de conformation de la proline sont encore plus réduites à cause de l’absence de libre rotation autour de la liaison N—Cα.

Les régions de structure secondaire ordonnée s’observent lorsqu’une série de résidus d’acides aminés adopte des valeurs d’angles phi et psi similaires. Dans les segments dépliés des poly-peptides (par exemple les boucles), on peut observer des valeurs variables pour ces deux angles. Les angles qui définissent les deux types les plus répandus de structure secondaire, l’hélice α et le feuillet β, se situent respectivement dans le quart inférieur gau-che et dans le quart supérieur gauche du diagramme de Rama-chandran (Figure 5-1).

L’ hélice αLa torsion du squelette du polypeptide d’une hélice α est la même autour de chaque carbone α avec un angle phi d’environ – 57 degrés et un angle psi d’environ – 47 degrés. Un tour complet d’hélice contient en moyenne 3,6 résidus aminoacyles et le pas de l’hélice, son élévation par tour (« pitch » en anglais), est de 0,54 nm (Figure 5-2). Les groupes R de chaque résidu aminoacyle d’une hélice α sont dirigés vers l’extérieur (Figure 5-3). Les protéines ne contiennent que des acides aminés de série l, pour lesquels une hélice α dextrogyre (droite, de pas à droite) est de loin la plus stable, on ne trouve d’ailleurs que celles-ci dans les protéines. Dans les représentations schématiques des protéines, les hélices α figu-rent sous la forme de spirales ou de cylindres.

La stabilité d’une hélice α est principalement due aux liaisons hydrogène entre les atomes d’oxygène du carbonyle d’une liaison peptidique et l’atome d’hydrogène de l’azote de la liaison peptidi-que du résidu situé en quatrième position plus loin dans la chaîne peptidique (Figure 5-4). La faculté de former un maximum de liaisons hydrogène et l’addition des interactions de van der Waals au cœur de cette structure compacte, sont le moteur thermodyna-mique pour former une hélice α. Dans le cas de la proline, l’atome d’azote engagé dans la liaison peptidique ne possède pas d’atome d’hydrogène permettant d’établir une liaison hydrogène, la pro-line ne peut donc être présente de façon stable que dans le pre-mier tour d’une hélice α. Quand elle se trouve ailleurs, la proline interrompt la conformation de l’hélice en produisant un coude. Du fait de sa petite taille, la glycine induit également souvent des coudes dans les hélices α.

Dans beaucoup d’hélices α les groupes R hydrophobes prédo-minent d’un côté de l’axe de l’hélice et les groupes hydrophiles de l’autre coté. Ces hélices amphipathiques ou amphiphiles sont bien adaptées à la formation d’interfaces entre des régions polai-res et non polaires comme le centre hydrophobe d’une protéine et son environnement aqueux. Des groupes d’hélices amphiphiles peuvent créer un canal ou pore, permettant à des molécules polaires spécifiques de passer à travers les membranes cellulaires hydrophobes.

Le feuillet βLa seconde (d’où son nom « beta ») structure secondaire régulière reconnaissable dans les protéines est le feuillet β. Les résidus d’acides aminés d’un feuillet β, quand on le regarde par la tranche, forment un zigzag ou un motif plissé dans lequel les groupes R des résidus contigus pointent dans des directions opposées. Con-trairement au squelette compact de l’hélice α, le squelette peptidi-

– 90

90

0

0– 90 90

φ

ψ

– 90

90

0

0– 90 90

φ

ψ

FIGURE 5-1 Représentation, selon Ramachandran, des angles phi (Φ) et psi (ψ) de la chaîne principale pour environ 1000 résidus autres que la glycine dans huit protéines dont la structure a pu être déterminée avec une haute résolution. Les points représentent les combinaisons possibles et on voit les zones des combinaisons impossibles des valeurs d’angles phi et psi. (D’après Richardson JS : The anatomy and taxonomy of protein structures. adv protein Chem 1981 ; 34 : 167. Copyright © 1981. Reproduit avec l’autorisation d’Elsevier).

C

CN

C

NC

C

CCN

CN

C

C

0,15 nm

Pas de l’hélice(3,6 résidus) = 0,54 nm

CN

CC

NC

CN

C

CN C

C

N

CN

C

N

FIGURE 5-2 Orientation des atomes de la chaîne principale d’un peptide autour de l’axe d’une hélice α.

CHAPITRE 5 Les protéines : structures d’ordre supérieur 39

R

R R

R

R

R

RR

R

FIGURE 5-3 Vue axiale plongeante d’une hélice α. Les chaînes latérales (R) sont à l’extérieur de l’hélice. Les rayons de van der Waals des atomes sont plus grands que ce qui est figuré ici ; de ce fait il n’y a pratiquement pas d’espace libre à l’intérieur de l’hélice. (Légèrement modifié et reproduit avec autorisation d’après Stryer L : Biochemistry, 3rd ed. Freeman, 1988. Copyright © 1988, W.h. Freeman and Company).

FIGURE 5-4 Liaisons hydrogène (lignes en pointillés) formées entre les atomes H et O qui stabilisent un polypeptide dans sa conformation en hélice α. (D’après haggis G.h. et al. (1964), « Introduction to Molecular Biology ». Science 146 ; 1455-1456. Reproduit avec l’autorisation de aaaS).

C

RC

NCC R

CN

CR

CN

CC

R

NR

CN O

C

N

RC

NR

CC

CN

CR

C

CR

CR

NC

NC

NC

R

que du feuillet β est très déplié. Mais, comme pour l’hélice α, la stabilité des feuillets β vient pour l’essentiel des liaisons hydrogène entre les atomes d’oxygène des groupements carbonyles et les ato-

mes d’hydrogène des fonctions amides des liaisons peptidiques. Pourtant, contrairement à l’hélice α, ces liaisons se font entre des segments contigus du feuillet β (Figure 5-5).

Les interactions dans les feuillets β peuvent former un feuil-let β parallèle, dans lequel les segments côte à côte de la chaîne polypeptidique ont la même polarité du point de vue des liaisons amino-carboxyle, ou former un feuillet β antiparallèle lorsque les polarités sont inverses (Figure 5-5). Ces configurations per-mettent toutes deux un nombre maximum de liaisons hydrogène entre les segments ou brins du feuillet. La plupart des feuillets β ne sont pas parfaitement plats mais ont tendance à s’enrouler sur la droite. Des groupes de brins courbés de feuillets β forment le cœur de nombreuses protéines globulaires (Figure 5-6). Les repré-sentations schématiques figurent les feuillets β comme des flèches pointant dans l’orientation amino vers carboxy-terminale.

Les boucles et les coudesEn gros, la moitié des résidus d’une protéine globulaire « typique » se trouvent sous forme d’hélices α et de feuillets β, l’autre moitié adoptant des conformations en boucles, tours, coudes et d’autres

FIGURE 5-5 Espacements et angles de liaison des liaisons hydrogène de feuillets β plissés antiparallèles et parallèles. Les flèches indiquent l’orientation de chaque brin. Les liaisons hydrogène sont indiquées en lignes pointillées. Les atomes d’azote α (donneurs d’hydrogène) et les atomes d’oxygène (accepteurs d’hydrogène) sont indiqués en bleu et en rouge respectivement. Les atomes de carbone du squelette figurent en noir. pour la clarté de la représentation, les groupes R et les atomes d’hydrogène ont été omis. En haut : feuillet β antiparallèle. Il y a une alternance de liaisons hydrogène proches ou nettement séparées, elles sont orientées approximativement perpendiculairement au squelette polypeptidique. En bas : feuillet β parallèle. Les liaisons hydrogène ont un espacement régulier mais pointent dans des directions alternées.

Index

A

A, substance de groupe sanguin, 696A1, peptide, de l’entérotoxine de V. cholerae, 763AAH. Voir Aromatiques, hydroxylases des hydrocar-bures,AAV. Voir Adénovirus, virus associé à l’, virusABC-1. Voir ATP, transporteur-1 à cassette de liaison à l’ Abêtalipoprotéinémie, 247, 269tABO, groupes sanguins, sucres aminés des, 239ABO, système

importance en transfusion sanguine, 696substances ABO et, 696

Absorption par pinocytose, 489Absorption, 534Absorption, spectres d’, des porphyrines, 322, 322fACAT (acyl-CoA :cholestérol acyltransférase), 265Accélératrice (Ac-), globuline (facteur V), 678tAccepteur (A/aminoacyl, site, liaison des aminoacyl-ARNt dans la synthèse protéique, 404, 405fAccepteur, bras, de l’ARNt, 361, 361f, 410, 410fACE. Voir Angiotensine, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’Acellulaires, systèmes, étude de vésicules dans des, 581Acéruloplasminémie, 666Acétaldéhyde déshydrogénase, 771Acétaldéhyde, 771, 772fAcétique, acide, 148t

valeur de pK/pKa, 14tAcétoacétate, 219, 220f

dans le catabolisme de la tyrosine, 299fAcétoacétyl-CoA synthétase, dans la synthèse du mévalonate, 261, 261fAcétone, 222Acétyl (acyl)-malonyl, enzyme, 226f, 226Acétyl transacylase, 227f, 228fAcétyl-CoA carboxylase, 222

dans la régulation de la lipogenèse, 227f, 229-230, 230fAcétyl-CoA, 159, 159f, 164

catabolisme, 171f, 172f. Voir aussi Citrique, cycle de l’acide dans la synthèse du facteur d’activation plaquet-taire, 241fet régulation de la lipogenèse, 229-230lipogenèse et, 227-228, 227f, 229f

comme précurseur des acides gras, 228métabolisme des glucides, 158, 158foxydation des acides gras en, 158, 159f, 218f oxydation du pyruvate en, 174, 175f, 181-182, 175f, 183f, 184t

régulation de la pyruvate déshydrogénase, 182, 183f, 231synthèse du cholestérol et, 261-263, 261f, 263f

2-Acétylaminofluorène, structure, 727fAcétylation, 707

comme modification covalente, 31tdes histones, 737

Acétylcholine, inhibition de la libération d’, 584N-Acétylgalactosamine, liaison à la sérine, 594fN-Acétylglutamate et biosynthèse de l’urée, 287fN-Acétyllactosamine, unités de, 595N-Acétylneuraminique, acide, 213f, 145f, 145t

dans les gangliosides, 243, 243fdans les glycoprotéines, 211, 213f, 590tdans les mucines, 525, 526f

Acholurique, jaunisse, 329Achondroplasie, 491t, 628fAcide conjugué, 13Acide gras, système de l’élongase des, 229, 232f

dans la synthèse des acides gras polyinsaturés, 232, 232f

Acide rétinoïque tout trans, 743tAcidémie isovalérique, 294t, 306Acides

conjugués, 12polyfonctionnels, ex des nucléotides, 336comme donneurs de protons, 11forts, 11faibles, 14. Voir aussi Acides faiblesstructure moléculaire modifiant leur force, 14, 14t

Acides alpha aminés. Voir aussi Acides aminésdans les protéines, 17, 19tspécification par le code génétique, 18, 18t-19t

l, acides aminés de série, dans les protéines, 18Acides aminés libres, absorption des, 537Acides aminés, 3, 19-24, 19t-20t. Voir aussi Peptides

à chaîne ramifiée, catabolisme, 302-303, 304fmaladies du, 303

absorption, 535-536analyse/identification, 23besoins, 540biosynthèse, 277carences, 275, 540cétogéniques, 164charge nette, 20-21, 20fconservation lors de la catalyse, 64, 64tdans la néoglucogenèse, 173, 174fdans le cycle de l’acide citrique, 164dans les peptides, 17, 22, 22fdans les protéines, 18, 19dégradation protéique et, 282, 282fdésamination. Voir Désamination échange entre organes et maintien du taux circu-lant, 282-283

élimination d’ammoniaque à partir des, 284f, 285enchaînement dans la structure primaire, 22essentiels du point de vue nutritionnel, 159, 276excitateurs. Voir Aspartate ; Glutamateglucogéniques, 164glycémie et, 200hydrolyse des liaisons peptidiques, 712-713interconversion, 158 intermédiaires cataboliques pour la biosynthèse de glucides et de lipides, 292 métabolisme, 158f, 159, 160f. Voir aussi Acides aminés, squelettes carbonés des ; Acides aminés, azote des,

phosphate de pyridoxal dans le, 553 non essentiels du point de vue nutritionnel, 159, 276,

synthèse, 277-280 produits dérivés, 307-315. Voir aussi les produits spécifiquespropriétés, 18-21 réactions chimiques, dictées par les groupements fonctionnels, 22-23 remplacement par des acides cétoniques dans l’ali-mentation, 279solubilité, 21 substitutions, dues à des mutations faux sens, 310, 411fsynthèse, 276-280

dans le métabolisme des glucides, 158et cycle de l’acide citrique, 173, 174f

systèmes de transport, effet des hormones, 483transamination. Voir Transaminationvaleurs de pK/pKa, 18t-19t, 20, 20f

effet de l’environnement, 21 Acides aminés, azote des

catabolisme de l’, 281-289 dans le catabolisme du squelette carboné des acides aminés, 292-293, 292f, 293f, 295fdans le métabolisme de l’azote, 284-286, 284fproduits terminaux, 283

dont l’urée, 286-288, 287frôle de la L-aminoacide oxydase, 121 rôle de la L-glutamate déshydrogénase, 284-286, 285ftransamination, 284, 284f

Acides aminés, catabolisme du squelette carboné des, 292

à chaîne ramifiée, 302-303, 304fmaladies, 211

formation d’acétyl-CoA et, 298f, 299f, 304f, 305fformation du pyruvate et, 293f, 295, 297ftransamination et amorçage, 292-293, 292f

Acides aminés, maladies du métabolisme des, 294t

Note : Les numéros de page suivis d’un f se rapportent à une figure, ceux suivis d’un t, à un tableau.

810 Index

Acides aminés, séquençage. Voir aussi Protéines, séquen çage des

détermination de la structure primaire, 22Acides aminés, squelette carboné des, 280, 283, 288

devenir, 292tAcides faibles, 14

comportement décrit par l’équation de Henderson-Hasselbach, 13constantes de dissociation, 12-13importance physiologique, 12-13pouvoir tampon, 13-14valeurs de pK/pKa, 14

Acides forts, 12Acides gras, 3, 143

activation, 217, 218fdans les membranes, 475effet sur l’absorption du calcium, 537essentiels, 225, 231, 231f, 232

déficit en, 232métabolisme anormal des, 235production de prostaglandine, 233

insaturés. Voir Insaturés, acides grasinterconversion, 143la carnitine dans le transport des, 217, 218flibres. Voir Acides gras libres,métabolisme, 158, 159fnomenclature, 147, 147fnon-estérifiés (libres). Voir acides gras libresoxydation, 217-219. Voir aussi Cétogenèse

aspects cliniques de l’, 223-224dysfonctionnements causes d’hypoglycémie, 223libération de l’acétyl-CoA et, 158, 159f, 217-219, 218f

propriétés physiques/physiologiques, 149saturés, 147, 148t, 149source d’écosanoïdes, 233, 234f synthèse, 225-228, 226f, 227f. Voir aussi Lipoge-nèse

cycle de l’acide citrique et, 168-175, 175fdans les mitochondries, 217, 218fextramitochondriale, 228métabolisme des glucides et, 158

trans, 149, 232-233 triacylglycérols (triglycérides) comme forme de stockage, 150, 150f

Acides gras libres, 147, 217, 248, 248tdans la cirrhose, 253effet de l’insuline, 256effet du métabolisme du glucose, 256effet sur la lipogenèse, 229, 230fmétabolisme, 248-249

jeûne et, 166f, 166t, 167régulation de la cétogenèse et, 221-222, 222f

Acides gras, complexe de la synthase des, 226-228, 227f, 228f, 231Acides gras, élongation de la chaîne des, 229, 232fAcides gras, glucides et synthèse des, 162Acides gras, oxydase des, 218Acides gras, protéine de liaison aux, 217, 248Acides gras, protéine membranaire de transport des, 248Acides gras, synthase des, 79 226-228Acido-basique, équilibre, 286Acidose

lactique. Voir Lactique, acidosemétabolique et ammoniaque, 286

Aciduriedicarboxylique, 224méthylmalonique, 197orotique, 350urocanique, 293

Aconitase (hydratase de l’aconitate), 172ACP. Voir Acyles, protéines transporteuses d’,Acrosomique, réaction, 603ACTH. Voir Adrénocorticotrope, hormone,Actine F, 632-633Actine-G, 632Actine, 631, 694t, 695

actine F, 632, 634actine G, 632contrôle du muscle strié et, 636dans la contraction musculaire, 632, 634-637, 637décoration de l’, 634, 634fstructure, 632

Actine, filaments (fins) d’, 584, 631, 633fActine, filaments d’, 695Activateur tissulaire du plasminogène, (alteplase/t-PA), 67, 681, 682fActivateurs

et régulation de l’expression génique, 423-444, 424. Voir aussi Amplificateurs, Enhancers/Éléments enhancers

Activation, énergie d’, 73, 74Activation, enzyme d’, dans l’ubiquitinylation, 579Activation, enzymes modifiant la barrière d’énergie d’, 75Actomyosine, 631 Acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne, déficit en, 218Acyl-CoA déshydrogénase, 122, 218, 218f

dans l’activation des acides gras, 218f, 219dans la synthèse de triacylglycérol, 239, 255, 255fdes chaînes-moyennes, déficit en, 224

Acyl-CoA :cholestérol acyltransférase (ACAT), 265Acylcarnitine 217, 217fAcyles, protéine de transport des, (ACP), 226, 227f

synthèse à partir de l’acide pantothénique, 226, 557

Acylglycérol, 239aspects cliniques, 243-244catabolisme, 238-239métabolisme, 238-242synthèse, 239-242, 239f

dans le réticulum endoplasmique, 162, 162fADA bovine conjuguée au polyéthylène glycol, 759ADA. Voir Adénosine désaminaseAdduits, 716Adénine, 335t, 338tAdénomateux, polypes, 765Adénosine, 335t

appariement de bases dans l’ADN, 354, 355fconformères syn et anti, 335fdans la formation de l’acide urique, 348, 349f

Adénosine 3’-phosphate-5’-phosphosulfate, 337f, 337Adénosine désaminase

déficit en, (ADA) 349étude de cas, 758-759

Adénosine monophosphate. Voir AMPAdénosine triphosphate. Voir ATPAdénovirus, virus associé à l’, 451Adénylate cyclase, 517, 517t, 518, 763

dans la lipolyse, 256, 257fproduction d’AMPc, 189

Adénylate kinase (myokinase), 118comme source d’ATP dans le muscle, 645dans la régulation de la néoglucogenèse, 199

Adényliques, transporteur de nucléotides, 134f, 134Adhérence cellulaire

molécules, 739, 739trôle des glycosphingolipides, 243

Adipeux, tissu, 147, 158, 255-256, 255fbrun, 257-258, 258fcapture de l’énergie libre catabolique, 114, 132

capture du glucose, 164énergie lbre d’hydrolyse, 115lors du jeûne, 166, 167métabolisme, 165f, 167t, 255-256, 255f

Adipocytes, 257renouvellement, 713t

ADN, 354, 365-387, 381fà bouts francs, 449, 450ADP-ribosylation et réparation, 552altérations, 383f, 384, 384t

réparation des, 383-384, 384tappariement des bases, 9, 353-355, 355f

complémentarité pour la renaturation, 355-356technique de l’ADN recombinant et, 447-455

chromosomique, 366f, 369t, 370fcomplémentarité, 356, 357f, 452contrôle de l’intégrité, 384-385dans la chromatine, 366f, 367-368, 367t, 368fdans la synthèse de l’ARN, 377-381dans les nucléosomes, 365, 365f, 366, 367, 368f dépurination, réparation par excision de base et, 383double-brin, 354-355, 356, 356f, 357forme relaché, 356information génétique, 353-356mitochondrial, 372, 372f, 372tmutations, 364, 372-375. Voir aussi Mutations réarrangements permettant la diversité des anti-corps, 374 recombinant. Voir Recombinant ADN/technologie de l’ ADN recombinantrégions codantes, 370, 370frelation avec l’ARNm, 370frenaturation, appariement des bases et, 355-356 réparation des lésions double brins, 383-384, 384t, 385f réparation des mésappariements, 383, 383f, 383t, 384tréparation par excision de bases, 383, 383f, 384t réparation par excision de nucléotides, 383, 383f, 384tréparation, 383-384, 384t, 579 réplication/synthèse, 356, 357f, 375-385, 375t, 376f, 382t

amorce de l’ADN, 376fbulle de réplication, formation, 379-380, 380f, 381fdans la phase S du cycle cellulaire, 380-383, 382ffourche de réplication, formation, 376, 376finitiation (amorçage), 378forigine, 375reconstitution de la structure de la chromatine et, 380réduction des ribonucléosides diphosphates, 346réparation au cours de la, 383-384, 384trôle du complexe de l’ADN polymérase, 377tsemi-conservative, 357, 357fsemi-discontinue, 376f, 378f, 379

séquençage, 441fséquences répétitives, 371séquences uniques (non répétitives), 371sillons, 355f, 356stabilisation, 9structure, 343-346, 344f, 345f

dénaturation pour l’analyser, 355en double-hélice, 9, 354-355, 355f

surenroulé (superenroulé), 356, 380, 382ftranscription, 356-357transposition, 373-374

ADN hélicase, 376f

Index 811

ADN ligase et technologie de l’ADN recombinant, 449, 450t, 451fADN méthylase à spécificité de site, 448ADN polymérases, 375, 376f, 377, 456f

en génie génétique, 449tADN primase, 376fADN sauteur, 374ADN topoisomérases, 356, 381, 377f, 377tADN-PK. Voir ADN, protéine kinase dépendant de l’ADN-protéine, interactions, modèle du bactériophage lambda, 428-430, 428fADN, combinaisons d’éléments d’, 438fADN, altération

par des agents environnementaux, 726par des rayons, 726

ADN, amplification de séquences et séquençage des protéines, 31 ADN, ARN polymérases dépendantes de l’, 389ADN, élément de l’, modifiant l’expression génique, 424ADN, éléments régulateurs, 436fADN, fingerprinting, (empreinte), 465ADN, footprinting (empreinte à la DNase), 465ADN, lésions, 718ADN, motifs de liaison à l’, et facteurs de transcrip-tion, 439tADN, protéine kinase dépendante de l’, 384ADN, sondes, pour diagnostiquer une porphyrie, 323ADN, transfection d’, endocytose lors de la, 488ADN, virus à, 728ADNc, banque d’, 452

séquençage d’, pour l’analyse des glycoprotéines, 522tADNc, de l’érythropoïétine humaine, 689ADNdb. Voir ADN double brinADP-chaperon, complexe, 578. Voir aussi ChaperonsADP-ribose, NAD comme source d’, 553ADP-ribosylation, 553, 763, 763f, 764fADP, 335f

dans le contrôle respiratoire, 153myosine, contraction musculaire et, 568, 568f

ADPase, 684, 684tAdrénaline, 496. Voir aussi Catécholamines

biosynthèse, 504, 504fdans la régulation de la lipogenèse, 230dans la régulation de la néoglucogenèse, 198effet sur la glycémie, 202synthèse, 311, 314f

Adrénergiques, récepteurs, dans la glycogénolyse, 192Adrénocorticotrope, hormone (ACTH) 755

et hypercortisolisme, 754, 754tAdrénoleucodystrophie néonatale, 573, 574tAérobie, glycolyse, 697

comme source d’ATP musculaire, 646-647taux dans les cellules cancéreuses, 740

Aérobie, métabolisme, 780Aérobie, respiration, cycle de l’acide citrique et, 172Aérobies, conditions, 184

et formation d’ATP musculaire, 645-646AFP. Voir Alpha-fœtoprotéine,Agammaglobulinémie, 672AGE. Voir Glycation, produits avancés deAgrécane, 625Agrégation, prévention de l’, 579Agrégats, formation, 45Agrégées, protéines, effets toxiques, 718AHG. Voir Antihémophilique Facteur A/globulineAiguë, protéines de la phase, 540, 656, 657t

la vitamine A comme régulateur négatif, 542, 545AINS. Voir Non stéroïdiens, médicaments antiinflam-matoiresAjustement induit, modèle de l’, 62, 62f

ALA synthase érythrocytaire (ALAS2), 321dans la porphyrie, 323t

ALA synthase hépatique, (ALAS1), 321dans la porphyrie, 323t, 324

ALA synthase, 320ALA. Voir AminolévulinateAlanine, 19t, 283, 308

α-Alanine, 295β-Alanine, 312-313dans la formation du pyruvate, 295pI, 20-21synthèse, 277, 277f

Alanine aminotransférase, 67dans la synthèse de l’urée, 284, 284fet jaunisse, 751valeur diagnostique, 66tvaleurs de référence, 756t

Alanine transaminase. Voir Alanine aminotransféraseALAS1 (ALA synthase hépatique), 321

et porphyrie, 323t, 324Albumine, 584, 617, 654, 655 656

combinaison avec les acides gras libres, 216, 247t, 248-249, 656liaison de la bilirubine conjuguée, 329liaison du cuivre, 664valeurs de référence, 756t

Albumine/globuline, rapport (rapport A/G), 753Albuminurie, 617Alcalose métabolique, ammoniac dans l’, 286Alcalose, rôle de l’ammoniaque, 286Alcaptonurie, 300Alcool déshydrogénase, 771, 772f

dans la stéatose hépatique, 254Alcool éthylique. Voir ÉthanolAlcoolisme

et cirrhose, 253et glycosylation de la transferrine, 659et stéatose hépatique, 254

Aldéhyde déshydrogénase, 122dans la stéatose hépatique, 255

Aldolasesaldolase B, 209, 211f

déficit, 213dans la glycolyse, 178, 179fdéficit en aldolase A, 183

Aldose réductase, 211, 211f, 214Aldoses, 138, 138t, 140f

structure cyclique, 138fAlignement de séquences multiple, 102Alimentation normale, état d’, et carburants alimen-taires, 158, 164-167, 166tAlimentation, thermogenèse induite par l’, 257Alimentation. Voir aussi Nutrition

effet sur le taux de cholestérol, 268, 269régulation de la glycémie et, 200riche en graisse et stéatose hépatique, 253sécrétion des VLDL hépatiques et, 253, 254f très pauvre en glucides entrainant l’amaigrisse-ment, 203

Aliments solides, 763Allergiques, réactions, dues à l’absorption de peptides, 534Allopurinol, 340, 338f, 348, 351, 772Allostérique, régulation, de la catalyse enzymatique, 89-90, 90f, 164f

régulation de la néoglucogenèse et, 198-199Allostérique, site, 90Allostériques, activateurs, 198Allostériques, effecteurs/modificateurs, 43f, 164

et régulation de la néoglucogenèse, 198-199négatifs, 89. Voir aussi Rétroinhibition seconds messagers en tant qu’, 90-91

Allostériques, enzymes, 90-91, 164aspartate transcarbamylase un modèle d’, 90

Allostériques, propriétés, de l’hémoglobine, 52ALP. Voir, Phosphatase alcalineAlpha thalassémies, 57, 687tAlpha-adrénergique, récepteurs, dans la glycogéno-lyse, 192Alpha-aminé, azote.Voir Acides Aminés, azote des,Alpha-cétoglutarate, 295

dans le catabolisme du squelette carboné des acides aminés, 292f

Alpha-fœtoprotéine,comme biomarqueur tumoral, 741, 741t

alpha-Linolénique, acide, contre la carence en acides gras essentiels, 232Alpha-lipoprotéines. Voir aussi Lipoprotéines de haute densité,

déficit héréditaire en, 269tAlpha-R, groupement, propriétés des acides aminés modifiées par leur, 21-22alpha-SNAP, 582alpha-Thalassémies, 687tAlpha-tocophérol. Voir Tocophérolalpha-Tubuline, 649Alpha, anomères, 139Alpha, hélice, 38-39alpha2-Macroglobuline, 656Alport, syndrome d’, 614ALT. Voir Alanine aminotransféraseAltéplase (activateur tissulaire du plasminogène/t-PA), 681, 677f Altitude, adaptation à la haute, 55Alu, famille, 371, 374Alzheimer, base génétique sporadique de la maladie d’, 762Alzheimer, maladie d’, perturbations affectives et comportementales, 762Alzheimer, plaques amyloïdes et maladie d’, 668t, 760, 761f

anamnèse et examen clinique, 760causes, 759-760étude de cas, 759-762, 761ftraitement, 760

Amadori, produits d’, 718Amadori, réarrangement d’, 602Amaigrissement, 158Ames, test d’, 728fAmidon, 142, 141f

hydrolyse, 534indice glycémique, 534

Aminoacyl-ARNt synthétases, 409, 410fAminoacyl-ARNt, dans la synthèse protéique, 410Aminoacyle (A/accepteur), site, liaison de l’aminoa-cyl-ARNt, 418, 419fAminoacyles, résidus, 18, 22

et sructure peptidique, 22l-α-Aminoadipate, 300fl-α-Aminoadipate-δ-semialdéhyde, 300fAminolévulinate déshydratase, 320, 319f

dans la porphyrie, 323, 323tAminolévulinate synthase, 320, 321, 319f

dans la porphyrie, 322f, 323, 323tAminolévulinate, 320, 319f

dans la porphyrie, 333Aminopeptidases, 537Aminophospholipides et asymétrie membranaire, 478Aminotransférases (transaminases), 175, 174 f

dans la biosynthèse de l’urée, 284, 284fsignification diagnostique, 66t

Aminotransférases érythrocytaires, (transaminases), pour déterminer le statut en vitamine B6, 551

812 Index

Ammoniaquedans l’équilibre acido-basique, 286détoxification, 285élimination de l’azote sous forme d’, 284f, 285excès, 283fixation par la glutamine synthase, 285, 285fintoxication par l’, 285

Ammoniaque, taux sanguin et défaillance hépatique, 752Ammonium, ion, valeurs de valeurs de pK/pKa, 15tAmobarbital, effet sur la phosphorylation oxydative, 127AMP cyclique, 190, 191f, 337, 337f, 338t

comme second messager, 189dans la néoglucogenèse, 198, 199, 199f, 202 dans la régulation du métabolisme du glycogène, 190-192, 191f, 192feffet sur la contraction du muscle lisse, 643-644phosphoprotéines phosphatases et, 519protéines kinases et, 518, 519rôle de l’adénylate cyclase, 189, 517, 517t, 518

AMP cyclique, protéine de liaison à l’élément de réponse à l’, (CREB), 518AMP cyclique, protéine kinase dépendante de l’, 42f. Voir aussi Protéine kinasesAMP cyclique, protéine régulatrice dépendante de l’, (protéine activatrice de gène régulée par les cataboli-tes), 426 AMP, 335f, 335t, 336f 343f

coenzymes dérivés, 338t comme régulateur de la PRPP glutamyl amido-transférase, 344, 345conversion de l’IMP en, 342, 344fcyclique. Voir AMP cycliqueénergie libre d’hydrolyse, 116rétrorégulation, 344-346, 345fstructure, 336f

AMPc, 763, 763f, 764f. Voir aussi AMP cycliqueAmphiboliques, voies/processus, 158

et cycle de l’acide citrique, 173Amphiphiles, hélices, 38Amphiphiles, lipides, 155, 155f

dans les lipoprotéines, 248, 248fdans les membranes, 154, 155f, 475-476, 475f

Amphiphiles, repliement et molécules, 9Ampicilline (Amp), gènes de résistance à l’, 451Ampicilline, 451Amplificateur, (enhancer)

éléments de répone, 436fenhancer/élément enhancer, 434insertion, 728, 728tpropriétés, 436fprotéines de liaison, 436

Amylases, 59dans l’hydrolyse de l’amidon, 534

Amyloïde A sérique (SAA), 667Amyloïde, hypothèse de la cascade, 761Amyloïde, peptide β (Aβ42), 760-761, 7611f

agrégation, 761Amyloïde, protéines précurseurs, 46, 760, 761f

dans la maladie d’Alzheimer, 46Amyloïdose familiale, 667Amyloïdose primaire, 667Amyloïdose secondaire, 667Amyloïdose, 653Amylopectine, 142, 143f, 534Amylopectinose, 190tAmylose, 142, 143fAnaboliques, voies/anabolisme, 114, 158. Voir aussi Endergonique, réaction ; MétabolismeAnaérobies, conditions, 648Analbuminémie, 657

Analogues de substrat dans l’inhibition compétitive, 80Anaphylaxie et substance à réaction lente, Voir SRS-AAnaphylaxie, substance à réaction lente de l’, 237Anaplérotiques, réactions, dans le cycle de l’acide citrique, 174Ancrage moléculaire, (docking), programme de, 44, 103Ancre, 578Andersen, maladie d’, 190tAndrogènes

aromatisation périphérique, 500synthèse, 499-500, 499f

Anémies, 56carence en fer, 537, 556, 662causes, 686, 687tdéfinition, 686de Fanconi, 343falciforme. Voir Anémie falciformehémolytique, 177, 183

due à des carences, 205, 211-212et hyperbilirubinémie/jaunisse, 328, 329tet peroxydase, 209, 209fniveaux d’haptoglobine associés, 657

mégaloblastiquepar carence en folate, 556

par carence en vitamine B12, 556pernicieuse, 547tprévalence, 686

Anémie falciforme, 687tanalyse de familles, 458f

Anémie pernicieuse, 543Anémies hémolytiques, 178, 184, 212

analyses de laboratoire, 692tcauses, 692f

dues à un déficit en glucose-6-phosphate déshy-drogénase, 205, 211-212, 691évènement en chaîne possible, 691fet peroxydase, 209, 209f, 211

hyperbilirunémie/jaunisse dans les, 328, 329tniveaux d’haptoglobulines dans les, 657

Aneuploïdie, 726, 726fAngelman, syndrome d’, 283Angiogenèse, stimulation par les cellules cancéreuses, 738Angiotensine

enzyme de conversion, 507inhibiteurs de l’enzyme de conversion, 509

Angiotensine IIbiosynthèse, 507 formation et métabolisme, 508f

Angiotensinogène, 508Anhydride d’acides, liaisons, 337Anhydrides d’acides, potentiel de transfert de groupe des, 337Anionique, trou, 756

valeurs de référence, 755tAnions, protéine échangeuse d’, (bande 3), 689Ankyrine, 694t, 695Anomérique, atome de carbone, 134-135Ansérine, 309, 310f, 312Antérograde, transport, (COPII), 581, 583fAnthracycline iodée, 668Anti-angiogéniques, agents, 743tAnti-apoptotiques, gènes, surexpression, 737Anti-peroxydase thyroïdienne (antimicrosomiques), anticorps, 776Anti-thyroïdiens, autoanticorps, 755Anti-thyroperoxydase, anticorps, 776Anti-TPO, anticorps. Voir Anti-thyroperoxydase, anticorps

Anti-TSH récepteur, anticorps, 755Antiamariles, médicaments, inhibiteurs du folate, 556Antibiotiques

de type inhibiteurs de folate, 555effets sur la synthèse protéique bactérienne, 421sucres aminés dans les, 141traitement par, 759, 765, 777

Anticancéreux, agents, 743, 743tcibles, 742feffets secondaires, 742

Anticancéreux, médicaments, effet sur la différencia-tion, 743tAnticancéreux, médicaments, effet sur les modifica-tions épigénétiques, 743tAntichymotrypsine, 652tAnticoagulants (coumarine), 680Anticodon, région, de l’ARNt, 408, 410fAnticonformères, 336, 335fAnticorps, 651, 654. Voir aussi Immunoglobulines

diversité, 670-671monoclonaux, production par hybridomes, 672

Antifolate, médicaments, affectant la synthèse des nucléotides puriques, 344, 351Antigènes, 594Antigénicité, altération par les xénobiotiques et lésion cellulaire, 768, 709fAntigénique, déterminant, (épitope), 41Antihémophilique, facteur A/globuline, 678t

déficit, 680Antihémophilique, facteur B (facteur IX), 678t

déficit, 680effet des médicaments coumariniques, 680

Antihormonaux, agents, effet, 743tAntimicrosomiques, anticorps, (anti peroxydase thy-roïdienne), 754Antimycine A, effets sur la chaîne respiratoire, 132Antioxydantes, propriétés, de l’acide urique, 772Antioxydants, 125, 154

aliments, 561-564rétinoïdes et caroténoïdes, 153, 543, 549vitamine C, 154vitamine E, 125, 154, 545,

Antiparallèles, boucles, des ARNm et ARNt, 410Antiparallèles, brins, de l’ADN, 355, 355fAntiparallèles, feuillets β-plissés, 39, 39fAntiport, systèmes, 483, 483f, 591α1-Antiprotéase, dans l’emphysème et l’hépatite, 701Antiprotéase, inhibiteur, 701Antiprotéases, 701, 702Antithrombine/antithrombine III, 657t, 680

liaison de l’héparine, 680α1-Antitrypsine dans l’emphysème, 666α1-Antitrypsine dans l’hépatite, 666α1-Antitrypsine, dans l’emphysème et maladie hépati-que, 666-667Aorte, 615APC. Voir C, Protéine, activéeApicales, protéines, 584Apo A-I, 248t, 248

déficits en, 269tApo A-II, 247, 248t

action sur la lipoprotéine lipase, 251Apo A-IV, 248t, 248Apo B-100, 248t, 247

dans le métabolisme des LDL, 250f, 251régulation, 265

Apo B-100, récepteurs de, dans le métabolisme des LDL, 251Apo B-48, 248t, 247Apo C-I, 248t, 247

Index 813

Apo C-II, 248t, 247dans l’activité de la lipoprotéine lipase, 251

Apo C-III, 248t, 247action sur la lipoprotéine lipase, 251

Apo D, 248t, 248Apo E, 248t, 247, 251Apo E, récepteurs d’,

dans la capture des résidus de chylomicrons, 250f, 251dans le métabolisme des LDL, 251, 253, 254f

Apo-transcétolase, activation de l’, pour mesurer le statut nutritionnel en thiamine, 552Apolipoprotéines/apoprotéines, 247

distribution, 247t, 248oxygénation de l’hémoglobine et, 51

Apomyoglobine, et encombrement stérique pour le fer héminique, 51Apoprotéines. Voir Apolipoprotéines/apoprotéinesApoptose, 242, 243, 716, 761

aspects microscopiques, 735 définition, 735et p54, 384modes d’évasion des cellules cancéreiuses, 71, 735principales caractéristiques, 737tschématisation, 736fversus nécrose, 735

Apoptotiques, programme de mort des cellules, 717APP. Voir Amyloïde, protéines précurseurs de l’,Appariement flottant (Wobble), 410Aquaporines, 480Arabinosyl cytosine (cytarabine), 338, 339fArachidonique, acide, arachidonate, 149, 149f, 232, 231f

formation des eicosanoïdes, 233, 233f, 234f, 235frôle dans la carence en acides gras essentiels, 232

Arachnodactylie rétractile congénitale, 615Argentaffinome (carcinoïdes), sérotonine et, 310Arginase, 287t

dans la synthèse de l’urée, 295fmaladies la concernant, 289

Arginine, 20t, 308catabolisme, 293, 295fdans la synthèse de l’urée, 293métabolisme, 308f

Argininosuccinicacidurie, 289Arginosuccinate lyase

dans la synthèse de l’urée, 286, 287fdéficit, 289

Arginosuccinate synthase, 289déficit, 289

Arginosuccinate, dans la synthèse de l’urée, 288-289, 287fArmature, « scaffold », 613ARN amorce dans la synthèse d’ADN, 378fARN nucléaire, maturation, 442ARN polymérases, 433

dépendantes de l’ADN et synthèse d’ARN, 390ARN-ARN hybrides, 362ARN-ARN, duplex imparfaits, 362ARN, 354 358-363, 389-390

dans la chromatine, 365classes/types, 359-362, 388complémentarité, 358, 358f, 360hétérogène nucléaire (hnARN), 362messager (ARNm), 359, 359f, 360f, 388, 389t, 407

épissage alternatif, 402signification des codons, 408t, 409séquence nucléotidique, 408polycistronique, 425

micro (mi) et petit interférant (si), 362

mutations dues à son changement, 410f, 411-412, 412f, 425

et technologie de l’ADN recombinant, 456maturations, 400et synthèse protéique, 358-359, 359trelation avec l’ADN chromosomique, 370fribosomique (ARNr), 360-361, 887, 389t

activité peptidyltransférase, 417, 417textinction, 463petits, 361-362petit, nucléaire (snARN), 359t, 361, 388, 389t, 465épissage, 401-402structure, 357-362, 358f, 360f, 361fsynthèse, 354, 388-389

initiation/élongation/terminaison, 389 de transfert (ARNt), 359-360, 361f, 388, 389t, 409-410, 409f

aminoacyl, dans la synthèse protéique, 416région anticodon, 408maturation et modifications, 400

ARN, édition, 405ARN, maturation alternative, 444-445ARN, profilage des transcrits, et des protéines, 463ARN, virus à, 728ARNr. Voir Ribosomique, ARNARNt, bras supplémentaire, 361, 361fARNt, Voir Transfert, ARN de Aromatiques, hydrocarbures, hydroxylases des, 706Arrêt de transfert, signal d’, 577Arrêt/ transfert, signal d’, 577Arrimage (docking), dans l’importation nucléaire. Voir DockingArrimage (docking), protéine de,. Voir DockingArrimage moléculaire (docking), programme de. Voir DockingARS (séquences de réplication autonome), 376, 465Arseniate, effet sur l’oxydation et la phosphorylation, 180Arsénite, effet sur l’oxydation et la phosphorylation, 184Artériel, analyse gazeuse du sang, valeurs de référence, 756tArtérielle, paroi, 623Arthrite goutteuse, 349Arthrite rhumatoïde, 606, 609Arthropathie de l’hémochromatose, 774Ascorbate, 209, 210f, 558Ascorbique, acide (vitamine C), 206, 548

carence, 557effets sur le collagène, 48, 576

comme antioxydant, 160dans la synthèse du collagène, 48, 576

Asialoglycoprotéines, récepteurs des, dans l’insertion cotraductionnelle, 577f, 577Asparaginase dans le catabolisme de l’azote des acides aminés, 292-293, 293fAsparagine synthétase, 277, 278fAsparagine, 19t

dans le catabolisme de l’azote des acides aminés, 292, 293synthèse, 277, 277f

Aspartatecatabolisme, 292, 292f, 293dans la synthèse de l’urée, 286synthèse, 277, 277f

Aspartate aminotransférase (AST/SGOT)signification diagnostique, 66t, 67valeurs de référence, 756t

Aspartate transaminase. Voir Aspartate aminotransfé-raseAspartate transcarbamylase, 90

dans la synthèse des pyrimidines, 347f, 348

Aspartate19t, dans la catalyse covalente, 62Aspartique, acide, 19t

pI, 20-21Aspartique, famille des protéases à acide, dans la cata-lyse acido-basique, 62Aspirine,

action sur la cyclooxygénase, 233action sur la synthèse des prostaglandines, 225actions antiplaquettaires, 682-684

AST. Voir Aspartate aminotransférase (transaminase)Asthme, leucotriènes et, 149Asymétrie

dans les membranes, 478de la liaison de l’importine, 584 des lipides et des protéines dans l’assemblage de la membrane, 584, 585fintérieur-extérieur, 478

Asymétries régionales membranaires, 478Asymétrique, substitution, dans les porphyrines, 318, 318fAtaxie télangiectasique, 384ATCase. Voir Aspartate transcarbamylaseAthérosclérose, 247, 684, 780

cholestérol et, 152, 260, 268concentration plasmatique des LDL et, 252facteurs de risque, 779HDL et, 251 hyperhomocystéinémie et suppléments d’acide folique pour sa prévention, 556lysophosphatidylcholine et, 151

Atlas de séquences et de structures protéiques, 99Atorvastatine, 269ATP, 115-116, 335f, 337, 572, 573

à partir de l’énergie libre du catabolisme, 132 contrôle respiratoire et maintien de l’apport de, 175dans la synthèse des purines, 342, 342f dans la synthèse et l’importation des protéines mitochondriales, 578dans le couplage, 115 dans le cycle de l’acide citrique, 171f, 173, 183, 184t, dans le transfert d’énergie libre de processus exer-goniques à endergoniques, 115, 117fdans le transport actif, 486-487, 487fénergie libre de son hydrolyse, 115, 116et contraction musculaire, 631-632, 634, 637

sources multiples, 646fet dégradation des protéines, 282hydrolyse

lors de la contraction musculaire, 634, 646par NSF, 583

issu du contrôle respiratoire, 132t, 133phosphorylation oxydative, 645production de pyrophosphate inorganique, 117 production par l’oxydation des acides gras, 217, 218, 219

ATP synthase, 127, 127f, 128fATP-citrate lyase, 175, 175f

et acétyl-CoA pour la lipogenèse, 228ATP, transporteur-1 à cassette de liaison à l’, 252, 252fATPase, 487, 487f

dans le transport actif, 502, 502f mutations dans le gène de celle de type P fixant le cuivre

responsable de la maladie de Menkes, 665responsable de la maladie deWilson, 665

protéines chaperons à activité ATPase, 598Atractyloside, effet sur la chaîne respiratoire, 132, 133fAuto association par interactions hydrophobes, 9

814 Index

Auto-assemblage dans la synthèse des bicouches lipi-diques, 477Auto-oxydation. Voir PeroxydationAutoanticorps, dans la myasthénie, 776Autoimmune, maladies, 555Autoradiographie, définition de l’, 465Autosomique récessive, maladie, 759, 766, 774, 786Autotrophes, organismes, 115Avidine, cause de déficit en biotine, 557Axiaux, rapports, 37Axonémale, dynéines, 6505- ou 6-Aza-uridine, 3385- ou 6-Azacytidine, 3385’-Azadésoxycytidine, 738, 743t8-Azaguanine, 338, 338fAzathioprine, 339, 339fAzote uréique, taux sanguin, valeurs de référence, 753tAzoté, équilibre, 540Aβ42. Voir Amyloïde β, peptide

B

B, gène, codant la Gal transférase, 697b, sous-unité de la SRP-R, 575B, sous-unité de SRP-R, 575B, substance, groupe sanguin, 696, 697f, 697B, vitamines. Voir Vitamines B, complexeB, vitamines. Voir Vitaminique, complexe, BBAC, vecteurs. Voir Bactérien, chromosome artificiel, (vecteur BAC)Bactérien, chromosome artificiel, (vecteur BAC), 450Bactérienne, ARN-polymérase, ADN-dépendante, 393Bactériens, plasmides, 450Bactériens, promoteurs, dans la transcription, 392fBactéries

cycle de transcription des, 390 intestinales et déconjugaison de la bilirubine, 326-327

Bactériophage, définition, 465BAL. Voir DimercaprolBAL31, nucléase, et génie génétique, 450tBalance azotée négative, 540Balance azotée positive, 540BamH1, 448, 449Bandelettes tests jetables, 753Bandes A, 631Banque, 465Barbiturates, effets sur la chaîne respiratoire, 132, 133fBasal, taux métabolique, 538Basales, lames, 612Bascule (flip-flop), des phospholipides, asymétrie des membranes et, 464Bases

comme accepteurs de protons, 11conjuguées, 12faibles, 12fortes, 12

Base conjuguée, 13Bases de données, 98Bases faibles, 12Bases fortes, 12Bases, appariement des, de l’ADN, 10, 355-356, 355f

conforme pour la renaturation, 355-356Bases, réparation de l’ADN par excision de, 383f, 384t, 384Basic Local Alignment Search Tool (BLAST), 102Basolatérales, protéines, 584Becker, myopathie de, 639 770Bence Jones, protéine de, 672

Bénigne, tumeur, 765Benzo(a)pyrène, structure, 727fBériberi, 543Béribéri, de Soshin, 552bêta Thalassémies, 57, 687tbeta-Alanyl dipeptides, 312beta-Alanyl imidazole, 313beta-Aminoisobutyrate, 312bêta-Globine, groupe des gènes de, représentation schématique, 457fbéta-Hydroxybutyrique, acide, 342, 351fbêta-Lipoprotéines, 247. Voir aussi Lipoprotéines de faible densitébêta-Oxydation, des acides gras, 217-219, 218f

et régulation de la cétogenèse, 221-222, 222fmodifiée, 218f, 219

bêta-Thalassémie, 458, 687taltérations structurales, 457t

bêta-Tubuline, 649bêta, Anomères, 139bêta, Feuillets, 39

de Aβ42, 761bêta, Sous-unités, de l’hémoglobine et myoglobine, 57bêta2-Microglobuline, 662Bevacizumab, 743tBglII, 449tBHA. Voir Hydroxyanisole butyléeBHT. Voir Hydroxytoluène butyléBi Bi, réactions, 82

et cinétique de Michaelis-Menten, 82Bicarbonate, 768

dans le liquide extra- et intra-cellulaire, 474tBicouches, épaisseur des, 586Bicouches, lipidiques, 475-476, 476f

et protéines membranaires, 477-478Bile, sécrétion de bilirubine dans la, 325, 325fBiliaire, hyperbilirubinémie/jaunisse par obstruction de l’arbre, 327, 327tBiliaires acides (sels), 267-268

dans la digestion et l’absorption des lipides, 535recirculation entérohépatique, 268secondaires, 267, 267fsynthèse, 266-268, 267f

régulation, 267f, 268Biliaires, pigments, 327. Voir aussi BilirubineBilirubine

accumulation (hyperbilirubinémie), 327-330, 327tcapture par le foie, 325-327, 326fconjugaison, 326, 326fconjuguée

liaison à l’albumine et, 329réduction en urobilinogène, 326-327

fécale, dans la jaunisse, 329tglucuronidation, 706maladie de la forme non conjuguée, 328 production par catabolisme de l’hème, 324-325, 325fsécrétion dans la bile, 326, 326furinaire, dans la jaunisse, 329, 329tvaleurs normales, 329t

Bilirubine non conjuguée, cause de maladies, 328Biliverdine réductase, 325Biliverdine, 325, 325fBimoléculaire, couche membranaire, 476. Voir aussi Bicouche lipidiqueBiochimie, 2-6

approches expérimentales et méthodes, 2tbase de la physio-pathologie, 2-5définition, 1et projet Génome Humain, 4-5, 4frelations avec la médecine, 1-2, 2, 3

Biochimiques, analyses médicales. Voir aussi Labora-toires, analyses de

utilité, 749valeurs de références, 755-756t

Biocytine, 557Bioénergétique, 114. Voir aussi ATPBioéthique, 5Bioinformatique, 5, 97-98, 464

biologie assistée par ordinateur, 101cellules virtuelles, 104-105 conception de médicaments assistée par ordina-teur, 103-104définition, 5, 97-98fonction protéique et, 33-34génomes et médecine, 97identification de « protéines inconnues », 102identification de protéines, 101Projet Génome Humain, 97ressource génomique en, 99

Bioingénierie, 5Biologie assistée par ordinateur, 101-104

définition, 101génomes et médecine, 97Projet Génome Humain, 97ressources génomiques, 101

Biologie moléculaire, 30. Voir aussi recombinant, ADN ; Technologie de l’ADN recombinantBiologie, 4Biomarqueurs, 656Biomolécules. Voir aussi rubriques spécifiques

modification structurale par l’eau, 7-8, 8-9 réaction avec les espèces réactives de l’oxygène, 715fstabilisation, 9

Biophysique, 5Biotechnologie, 5Biotine, 557

carence, 556-557comme groupement prosthétique, 59dans la synthèse du malonyl-CoA, 226, 226f

BiP. Voir Immunoglobulines, protéine de liaison de la chaîne lourde des2,3-Bisphosphoglycérate (BPG) stabilisation de la structure T de l’hémoglobine par, 55Bisphosphoglycérate mutase, dans la glycolyse érythrocytaire, 180, 180f2,3-Bisphosphoglycérate phosphatase érythrocytaire, 180, 181fBlanc d’œuf cru, carence en biotine due au, 557BLAST, 102

blastn, 101bastp, 101blastx, 102

BMI. Voir IMCBMR. Voir Basal, taux métaboliqueBohr, effet, 54

dans la méthémoglobine, 55Bordure en brosse, enzymes de la, 534Botanique, 1Botulinique, toxine B, 584Boucles, (conformation des protéines), 38-39Boucles, domaines en, de la chromatine, 367f, 369Bourgeonnement des vésicules, 581, 586BPG. Voir 2,3-Bisphospho-glycérateBranchement, point de, 187Bréfeldine A, 584Brin direct/précoce, dans la réplication de l’ADN, 376f, 377Brin retardé (rétrograde), dans la réplication de l’ADN, 376f, 377Burkitt, lymphome de, translocation réciproque impli-quée, 730fButyrique, acide, 148t

Index 815

C

C-réactive, protéine, 656, 657t, 750, 780C-terminal, domaine de liaison, 39C20, acides polyinsaturés à l’origine des eicosanoïdes, 233, 234f, 237Ca2+-Na+ échangeur, 640CADD. Voir Médicaments, conception assistée par ordinateurCaféine, 336, 337f

et régulation hormonale de la lipolyse, 256Cage, substrat en cage, 44Calbindine, 537Calcidiol (25-hydroxycholecalciférol), dans le méta-bolisme de la vitamine D, 550fCalciférol. Voir Vitamine DCalcineurine, 639Calcinose, 549Calciques, canaux, dans le muscle cardiaque, 640Calcitonine, comme biomarqueur tumoral, 742, 742tCalcitriol-(l,25(OH)2-D3), 546, 547

biosynthèsecutanée, 502, 503hépatique, 503rénale, 503

comme biomarqueur tumoral, 741, 741tet régulation de la concentration du calcium, 548

Calcium, 549, 765absorption, 537

et métabolisme de la vitamine D, 537, 551dans l’activation plaquettaire, 682, 683f

dans l’hyperthermie maligne, 637dans l’os, 556dans la coagulation sanguine, 676, 676f, 678tdans le liquide extracellulaire, 474, 474tdans le liquide intracellulaire, 474, 474teffet sur l’absorption du fer, 538et contraction musculaire, 638

activation de la phosphorylase, 190et réticulum sarcoplasmique, 640dans le muscle lisse, 63

et métabolisme de la vitamine D, 547médiateur d’actions hormonales, 520, 521métabolisme, 520

Calcium-dépendante, action hormonale, et métabo-lisme des phosphoinositides, 520Calcium-sodium, échangeur, 641Calcium, ATPase dépendante du, 637Calcium, protéines de liaison au, vitamine K, carboxy-lation du glutamate et modification postsynthétique, 550-551

synthèse, 551fCalcium/calmoduline, phosphorylase kinase sensible au, dans la glycogénolyse, 192Calculs biliaires, 534

de cholestérol, 267Calculs rénaux (calculs d’urate), 773Calculs, 773Caldesmone, 644Calmoduline, 519, 643

phosphorylase musculaire et, 190, 191fCalmoduline-4Ca2+, dans la contraction du muscle lisse, 643-644Calnéxine, 579, 599Calnéxine, modèle du cycle de la, 599Calories, contrôle des, 765-766, 781-782Calréticuline, 597

protéine du RE, 600Calséquestrine, 637, 638CAM (molécules d’adhérence cellulaire), 739, 740tCAM. Voir, Adhérence cellulaire, molécules d’

Canalisation, dans le cycle de l’acide citrique, 164Canalopathies, 641Canaux aqueux, 486Canaux ioniques contrôlés mécaniquement, 642tCanaux ioniques dépendant d’un facteur, 479Cancer, 557

agents anticancéreux, 741-742, 741taspects immunologiques, 743causes, 726et métastases, 738-740 gènes oncogènes et suppresseurs de tumeur, 728-731implication des mitochondries, 740-741, 741finvasion, 738mécanismes épigénétiques, 737origine clonale, 725prédisposition héréditaire, 734prévalence, 724 prévention par les facteurs de risques modifiables, 732, 732t relation avec les facteurs de croissance polypeptidi-ques, 732rôle des cellules souches, 737types, 724

Cancer colorectal héréditaire non polyposique (NPCC), 765

gènes de réparation des mésappariement et, 384tCancer Genome Atlas, 101Cancer hormonodépendant et carence en vitamine B6, 554Cancer, cachexie du, 165, 181, 539Cancer, chimiothérapie du

analogues synthétiques de nucléotides utilisés, 32è-338, 338f, 339finhibiteurs du folate, 555neutropénie provoquée par la, 616

Cancer, porphyrines dans la photothérapie du, 322Cancer/cellules cancéreuses, 601, 605

analyses par puces à ADN, 741aneuploïdie, 733anomalies de l’apoptoseanomalies du cycle cellulaire, 733-734anomalies membranaires et, 491tbiochimie, 740colorectal, 763-765cyclines et, 381effet Warburg, 740élévation de l’activité télomérase, 733hormono dépendant et déficit en vitamine B6, 553instabilité génomique, 733intérêt du séquençage pangénomique, 734-735isozymes de la pyruvate kinase et glycolyse, 740fmécanisme d’échappement à l’apoptose, 736-737modifications biochimiques et génétiques, 725fpropriétés métastatiques, 600propriétés, 724, 725fstimulation de l’angiogenèse, 738taux de glycolyse aérobie, 740

Cancérigènes chimiquesdirects et indirects, 727fet cancers, 726-727interaction avec l’ADN, 726sortes, 726tstructures, 727f

Cancérigènes directs, 727fCancérogenèse par agents chimiques 727

étapes, 727Cancérogenèse, 725Cancers héréditaires, 735tCAP. Voir Catabolites, protéine de régulation génique par lesCaproïque, acide, 148t

Carbamates de l’hémoglobine, 54Carbamyl phosphate

dans la synthèse de l’urée, 286, 287fénergie libre d’hydrolyse, 116texcès de, 350

Carbamyl phosphate synthétasecarbamyl phosphate synthétase I, 286 carbamyl phosphate synthétase II, dans la synthèse des pyrimidines, 346, 347fdans la synthèse de l’urée, 286, 287fdéficit, 288

Carbone, dioxyde de, production par le cycle de l’acide citrique, 170-171, 172ftransport par l’hémoglobine, 53

Carbone, monoxyde deeffet sur la chaîne respiratoire, 132, 133feffet sur la phosphorylation oxydative, 127production par catabolisme de l’hème, 324

Carbonique, acide, valeurs de pK/pKa, 13Carbonique, anhydrase, II (CAII), 624Carboxybiotine, 557Carboxylases, la biotine comme coenzyme des, 557Carboxypeptidases, 537Carcinoembryonnaire, antigène, 742, 742t, 750, 764Carcinoïde (argentaffinome), effet de la sérotonine, 310Carcinoïde, syndrome, 553Carcinome épidermoïde, 785Cardiaque, insuffisance, 151, 631

en cas de manque de thiamine, 551Cardiaque, muscle, 631Cardiaques, défauts de développement, 643Cardiaques, glycosides, 140Cardiaques, hypothèse du nombre de battements, 720Cardiaques, troponines, 67Cardiolipine, 151f, 151

synthèse, 239, 239f, 241fCardiomyocytes, vitesse de renouvellement, 713tCardiomyopathie dilatée, 639Cardiomyopathie hypertrophique familiale, 642-643Cardiomyopathies, 631, 641, 770Cardiovasculaire, système, 714Carence, maladie de. Voir aussi les différentes mala-dies

vitaminique, 542Carences vitaminiques multiples, 543Cargo, protéines/molécules, 572

dans l’exportation, 572dans l’importation, 571, 572f

Carnitinedans le transport des acides gras, 216, 218fdéficit, 216, 223

Carnitine palmityltransférase-I, 217, 217fdans la régulation de la cétogenèse, 222, 222fdéficit, 223

Carnitine palmityltransférase-II, 217, 217fdéficit, 223

Carnitine palmityltransférase, 217Carnitine-acylcarnitine translocase, 217, 217fCarnitine, système de la, 134Carnosinase, déficit en, 313Carnosine, 312Carnosinurie, 313Carotène dioxygénase, 543Carotène, 559Caroténoïdes, 543. Voir aussi Vitamine ACartilage, 611, 613, 613f, 612t, 617f

composants, 625-627maladies métaboliques et génétiques, 625treprésentation schématique, 626f

816 Index

Cartilage hyalin, principales protéines, 625Cartilage nasal bovin, schéma, 627fCaryophérine, 572Caryotype, 370fCaspase, DNase activée par les, 736Caspases, 736Cataboliques, voies/catabolisme, 114, 158. Voir aussi Exergonique, réaction ; Métabolisme ; substances spé-cifiques

énergie capturée à partir de la chaîne respira-toire, 131f, 132

Catabolites, protéine activatrice du gène par les, 426Catabolites, protéine régulatrice par les, 517Catalases, 123, 691, 691t

comme antioxydant, 154dans le métabolisme de l’azote, 285, 285f

Catalyse acido-basique, 70Catalyse acido/basique générale, 61Catalyse acido/basique spécifique, 61Catalyse covalente, 60, 75

cas de la chymotrypsine, 63, 75cas de la fructose-2,6-bisphosphatase, 64

Catalyse par effet de contrainte, 61Catalyse par effet de proximité, 61Catalyse/réactions catalytiques (enzymatiques). Voir aussi Métabolisme

acido-basique, 61par la protéase du VIH, 62

au site actif, 62-63Bi-Bi, 82-83

et cinétique de Michaelis-Menten, 82cinétique, 74-75

changements d’énergie libre et, 73concentration du substrat et, 76énergie d’activation, 72-73équilibre des équations, 71et développement de médicaments, 83états de transition et, 79facteurs affectant la vitesse, 73inhibition compétitive vs. non compétitive, 79modèles, 77vitesse initiale, 76

coenzymes/cofacteurs, 59conservation des résidus, 64constante d’équilibre et, 74covalente, 61, 75

par la chymotrypsine, 63, 75par la fructose-2,6-bisphosphatase, 63f

de double transfert, 82déplacement séquentiel, 82 effet de la concentration en substrat sur la vitesse, 76

modèle de Hill, 77modèle de Michaelis-Menten, 77

groupements prosthétiques et, 59isozymes, 64mécanismes, 61-62

étude par mutagenèse dirigée, 69groupements prosthétiques/cofacteurs/coenzy-mes impliqués, 59-60

oxaloacétate et, 170par contrainte, 61par proximité, 61ping-pong, 82pour la détection des enzymes, 64-66régulation, 88-94, 163, 163f

allostérique, 89-90, 90f, 163f, 164compartimentation, 87-88constante de Michaelis (Km), et, 87, 87fcovalente, 89, 91, 92feffet de la phosphorylation-déphosphorylation, 92f, 93t

effet de la quantité d’enzyme, 88-89flux métabolique et, 87, 87f processus actifs et passifs impliquées, 87, 87fprotéolyse dans la 89, 90frétro-inhibition (feedback), 89-90, 90f, 164rétro-régulation, 90, 164

spécificité, 59Catalytique, constante (kcat), 78Catalytique, efficacité, (kca/Km), 78Catalytique, site, 90. Voir aussi Actif, siteCatalytiques, conservation des résidus, 62f, 62, 64Cataracte diabétique du cristallin, fructose et sorbitol dans la, 214Cataractes, diabétiques, 214Catécholamines, biosynthèse, 504f

dopa décarboxylase, 504dopamine β hydroxylase, 504PNMT, 504

Catécholamines. Voir aussi rubriques spécifiquesstockage/sécrétion, 510t

Cathepsines, dans la catalyse acido-basique, 62Cation. Voir aussi les différents cations

passage des membranes, 134Cavéoles, 480Cavéoline-1, 480CBG. Voir Corticostéroïdes, protéine de liaison des,CBP, CBP/p300. Voir CREB, protéine de liaison à,CBP/p300 et voies de transduction de signaux, 527fCDK. Voir Cyclines, kinases dépendantes des, CDKI/ inhibiteur des CDK-cyclines, intégrité de l’ADN/chromosome et, 383CDR Voir Complémentarité, régions déterminant laCEA. Voir, Carcinoembryonnaire, antigèneCécité nocturne, provoquée par une carence en vita-mine A, 543, 548tCécité, par carence en vitamine A, 545Cellulaire, altération, rôle des EROS, 691

par des xénobiotiques, 635, 636fCellulaire, biologie, 2Cellulaire, glucides et glycolipides de la surface, 152Cellulaire, immunité à médiation, 654Cellulaire, lyse, rôle du complément dans, 673Cellulaire, membrane. Voir Plasmique, membraneCellulaire, reconnaissance, rôle des sphingolipides, 243Cellulaires, protéines des membranes, 589Cellule, 2

transport des macromolécules, 488-489, 488f, 490fCellule-cellule, communication, via les junctions communicantes, 490fCellule-cellule, interactions, 474Cellule, migration, 616Cellule, mort, 242, 243Cellules souches

définition, 686potence, 686, 687

Cellules souches, 738Rôle dans le cancer, 737

Cellules souches, biologie, 5Cellules souches, facteur des, 689Cellules, fusion, 672, 786Cellulose, 142Cellulose, acétate de, électrophorèse de zone sur, 654, 655fCentromère, 368, 369fCéphaline (phosphatidyléthanolamine), 150f, 150

asymétrie de la membrane et, 478synthèse, 239, 239f

Céphalorachidien, liquide, (LCR), valeurs de réfé-rence, 757tCéramide, 152, 152f, 243-245, 243f

synthèse, 242-243, 243f

Cérébrohépatorénal, syndrome de Zellweger, 224, 573, 575tCérébrosides, 243Céruloplasmine, 656, 661

déficit, 659signification diagnostique, 66t, 665

Cerveau, métabolisme du, 168tnécessité du glucose, 164

Cervonique, acide, 148tCétoacidose, 217

dans le diabète sucré, 1673-Cétoacyl-CoA synthase, 226, 227f3-Cétoacyl-CoA thiolase, déficit en, 224Cétoamines, 602Cétogenèse, 160f, 162, 220-224. Voir aussi Acides gras, oxydation des

et HMG-CoA, 220, 221f hauts niveaux d’oxydation des acides gras et, 219-221, 220f, 221frégulation, 221-223, 222f

Cétogéniques, acides aminés, 165Cétoglutarate, transporteur de, 134, 133fCétonémie, 222, 768Cétonique, corps, 159, 160f, 161, 217, 220f

acides gras libres comme précurseurs, 221en cas de famine, 166f, 166t, 167lors du jeûne, 167 un carburant des tissus extrahépatiques, 220-221, 222f

Cétonurie intermittente à chaînes ramifiées, 303Cétonurie, 224, 768

des acides aminés à chaîne ramifiée (maladie des urines à odeur de sirop d’érable), 303

Cétose 217, 222, 224cause de cétoacidose, 224dans le diabète sucré, 168, 224du bétail

lactation et, 224stéatose hépatique et, 253

durant le jeûne, 224lors de la lactation, 167non pathologique, 224

Cétoses (sucres), 138, 138tCFTR, régulateur transmembranaire de la mucovisci-dose, 491, 765, 766, 767t

dégradation, 579CFTR. Voir Mucoviscidose, régulation du canal trans-membranaire de la,Chaîne Ramifée, cétonurie à, (maladie des urines à odeur de sirop d’érable), 303

fonction altérée du complexe de la décarboxylase des α-cétoacides, 305t

Chaîne ramifiée, catabolisme des acides aminés à, 284, 303, 304f

maladies, 303Chaîne ramifiée, complexe de la décarboxylase des α-cétoacides à, 294tChaîne, élongation de la,. Voir ÉlongationChaîne, initiation de la,. Voir aussi Initiation

dans le cycle de la transcription, 390fChaîne, terminaison de la,. Voir aussi Terminaison

dans le cycle de la transcription, 401fChaînes latérales des porphyrines, 318, 325fChaînes légères

gènes de celles des immunoglobulines, 670réarrangement de l’ADN et, 374-375

Chaînes lourdes de myosine, 643fChaînes Moyennes, déficit en acyl-CoA déshydrogé-nase des, 224Chaleur, de la chaîne respiratoire, 132Chaperonines, 45, 579Chaperons moléculaires. Voir Chaperons

Index 817

Chaperons, 45, 570-571, 571tactivité ATPasique, 578dans le tri des protéines, 568, 585tdes histones, 367, 380 liaison des protéines dépendantes de l’ATP, 570, 579

Charge nette des acides aminés, 20-21, 21fCharge, (attachement) dans la synthèse protéique, 409, 410fChediak-Higashi, maladie de, 580tChélation, thérapie de, 774Chénodésoxycholique, acide, 267, 267f, 268Chénodésoxycholyl CoA, 267, 267f,Cheveux crépus, maladie des (maladie de Menkes), 665Chimérique, approche par gène, ou de fusion, 438Chimériques, molécules, 448, 449

préparation utilisant des enzymes de restriction et l’ADN ligase, 452

Chimiosmotique, théorie, 133dans le contrôle de la respiration, 131f, 133

Chimiothérapie anticancéreuse analogues synthétiques de nucléotides utilisés, 337-338, 338f, 339finhibiteurs du folate et, 555

Chimiothérapie, médicaments classiques, 742Chitine, 143, 144fChloramines 701Chlore/chlorure

coefficient de perméabilité, 477fdans les fluides extra- et intra-cellulaires, 474, 474t

Chlorés, production d’oxydants, 701Chlorophylle, 318Choc thermique, protéine de, comme chaperons, 44, 570Cholécalciférol (vitamine D3)

dans le métabolisme de la vitamine D, 546synthèse cutanée, 546

Choléraétude de cas, 656-657, 657ftoxine cholérique, 243transport du glucose dans le traitement du, 487

Choléra, traitement intraveineux, 763Cholestatique, jaunisse, 329Cholestérol, 152, 153, 153f, 247, 535, 705

alimentaire, 266dans la synthèse des acides biliaires, 266-268, 267f dans la synthèse des hormones, 441-448, 441f, 442fdans les lipoprotéines, 246, 248fdans les membranes, 475

modèle de la mosaïque fluide et, 480dans les tissus, 153, 153f

facteurs modifiant son équilibre, 264-265, 265fexcès de. Voir Hypercholestérolémieexcrétion du, 266-268, 267fmétabolisme, 159, 159f

aspects cliniques, 264-268, 269tHDL dans le, 251-253, 252fvariations circadiennes, 264

niveaux plasmatiquesathérosclérose et coronaropathies et, 268effets de changements alimentaires, 268effets des changements de style de vie, 268effets des traitements médicamenteux, 269normaux, 269

synthèse, 261-264, 261f, 262f, 263fmétabolisme des glucides et, 158régulation par la HMG-CoA réductase, 264, 264frôle de l’acétyl-CoA, 158, 159f, 261-263, 261f, 263f

transport, 265-266, 266finverse, 252, 252f, 261, 265f, 268

Cholestérol HDL, valeurs de références, 756tCholestérol, clivage de la chaîne latérale et structures de base des hormones stéroïdes, 498fCholestérol, dérivés du, 497fCholestéryl esters, 153, 243, 261

dans le cœur des lipoprotéines, 248, 248fCholestéryl ester hydrolase, 265Cholestéryl ester, protéine de transfert des, 266, 266f, 269Choline, 150, 151f

asymétrie membranaire et, 478dans la synthèse de la glycine, 278, 278fdéficit associé à la cirrhose, 253

Cholinestérase, 760Cholinestérase, inhibition de son activité, 760Cholique, acide, 267Cholurique, jaunisse, 327Cholyl CoA, dans la synthèse des acides biliaires, 267, 267fChondrodysplasie, bases moléculaires, 628Chondroïtine, sulfates de, 144f, 143, 618-619Chondronectine, 626Christmas, facteur de (facteur IX), 677, 678f, 580t, 679t

déficit en, 680effet des médicaments coumariniques, 680

Chromatides empaquetage des nucléoprotéines dans les, 368, 369tsœurs, 368, 369f

échanges entre, 374, 374fChromatine, 365-367, 367f, 366t

complexes modificateurs, 435inactive, 368 niveau supérieur d’organisation/compaction, 367, 368freconstitution lors de la réplication de l’ADN, 380régions actives et inactives de la, 368, 368fremodelage lors de l’expression génique, 432remodelage, 737

Chromatides sœurs, 368, 369féchange de, 374, 374f

Chromatine active, 368, 367f, 432 Chromatographie d’absorption pour purifier les pro-téines/peptides, 34Chromatographie d’affinité

pour la purification des peptides/protéines, 28-29 pour la purification des protéines recombinantes de fusion, 68

Chromatographie d’échange d’ions pour purifier les protéines/peptides, 27Chromatographie d’exclusion de taille pour purifier les protéines/peptides, 26, 27, 28fChromatographie de partage pour purifier les protéi-nes/peptides, 28Chromatographie en phase inverse à haute pression pour purifier les protéines/peptides, 30Chromatographie liquide à haute performance (HPLC)

à phase inverse, pour purifier les protéines/pepti-des, 26-27

Chromatographie liquide à haute pression, 27Chromatographie sur colonne pour purifier les pro-téines/peptides, 27Chromatographie. Voir aussi les différents types

d’affinitépour purifier des protéines chimériques recom-binantes, 68pour purifier des protéines/peptides, 28

pour purifier des protéines/peptides, 26-29

Chrome, 559tChromosome, (walking), promenade sur, 460Chromosomes, 368-370

interphase, fibres de chromatine durant l’, 367métaphasiques, 368f, 369, 369tpolytènes, 368, 368fvérification de leur intégrité, 384-385

Chromosomique, instabilité, 731, 731fChromosomique, intégration, 374, 374fChromosomique, recombinaison, 373-374, 373f, 374fChromosomique, translocation, 729, 730tChromosomique, transposition, 374-375Chyle, 249Chylomicrons, 161, 165, 247, 248t

apolipoprotéines des, 247t, 248 dans le transport des triacylglycérols, 249, 249f, 250fmétabolisme, 161, 165f, 249-251, 250f

Chylomicrons, résidus de, 248t, 247, 249fcapture par le foie, 251

Chymotrypsine, 537dans la catalyse covalente, 61-62dans la digestion, 535résidus conservées et, 64t

Chymotrypsinogène, 537cI, protéine répresseur/gène du répresseur cI, 425, 425fCibles, cellules

concept, 493-494 déterminants de la concentration des hormones à leur niveau, 494t

Cinétique enzymatique, 72-84. Voir aussi Catalyse/Catalytiques, réactions

concentration en substrat, 76-79modèles de ses effets, 77-79

dans le développement de médicaments, 83effet de l’énergie d’activation, 72-73effet des variations d’énergie libre, 72enzymes à substrats multiples et, 81équations équilibrées et, 71-72états de transition et, 72-73facteurs affectant la vitesse de réaction et, 73-74 inhibition compétitive vs non compétitive et, 79-81saturation, 78sigmoïde (équation de Hill), 78vitesse initiale et, 76

Cinétique, théorie de la collision, 74Cinétiques sigmoïdes de saturation en substrat, éva-luation par l’équation de Hill, 79Circadien, rythme, de la synthèse du cholestérol, 309Cires, 147Cirrhose, 771

alcoolisme et, 254-255de la grossesse, 199 déséquilibre du métabolisme des triacylglycérols et, 253-254non alcoolique, 2253stéatose non alcoolique, 224

Cirrhose aiguë, de la grossesse, 224Cirrhose du foie, 171, 253, 771, 774Cisternale, maturation, 584Cistron, 425Citrate

dans la régulation de la lipogenèse, 229dans le cycle de l’acide citrique, 170, 171f

Citrate synthase, 172, 173fCitrique, acide, cycle de l’, 117, 127, 164, 171-172, 1714f, 173f

dans le métabolisme, 158, 158f, 159f, 161, 162 f, 170, 173-174, 174f

au niveau sub-cellulaire, 162, 162f

818 Index

des acides aminés, 158f, 160fdes glucides, 158, 158f, 173, 174fdes lipides/acides gras, 158, 160f, 174-175, 175f

dans les mitochondries, 161, 162, 162fdésamination et, 173-174équivalents réducteurs libérés, 171-173, 172f fourniture de substrats de la chaîne respiratoire par le, 170, 171, 171fgénération d’ATP par le, 171f, 173, 183, 184t libération de dioxyde de carbone par, 170-171, 172fnéoglucogenèse et, 173, 174f, 195-198, 196frégulation, 175rôle des vitamines, 173transamination et, 174, 174f

Citrique, acide, valeur de pK/pKa, 15tCitrulline, dans la synthèse de l’urée, 286Citrullinémie, 289CK. Voir Créatine kinaseCl. Voir ChloreClairance des complexes antigène-anticorps, 673Clairance, tests de, 754Classe B, récepteur éboueur B1 de, 252, 252fClasse, (isotype, commutation de), 672Classique, voie, d’activation du complément, 656Clathrine, 489f, 489

vésicules libres de (nues), 580vésicules recouvertes de, 580, 583

Clathrine, vésicules non recouvertes de, 581Clef et serrure, modèle, 61Clinique, médecine. Voir aussi Laboratoire, analyses de, importance en médecine clinique, 749Cliniques, étude de cas, 759-789

cancer colorectal, 763-765cétoacidose diabétique, 767-770choléra, 762-763déficit en adénosine désaminase, 758-759goutte aiguë, 771-773hémochromatose primaire, 773-775hypothyroïdisme, 775-776infarctus du myocarde, 778-779intoxication éthylique aiguë, 770-771 kwashiorkor, malnutrition protéo-énergétique (MPE), 776-778maladie d’Alzheimer, 759-762mucoviscidose, 765-767myopathie de Duchenne, 769-770obésité, 779-782 ostéoporose primaire (postménopausique), 782-784xeroderma pigmentosum, 784-785

Clivagede l’ubiquitine, 579de la préproalbumine en proalbumine, 584fpour séquencer les protéines, 30

Clivage, en vue du séquençage des protéines, 30Clofibrate, 269Clonage positionnel. Voir Liaison, analyse deClonage, 448-452

taille de l’insert d’ADN, 451tClonage, vecteurs de, 450-452, 451, 451tClones, dans la production d’anticorps monoclonaux, 672CMP-NeuAc, 591CMP. Voir, Cytidine, monophosphateCO. Voir Carbone, monoxyde de,CO2. Voir Carbone, dioxyde de,CoA. Voir Coenzyme ACoactivateurs de la transcription, 398, 401Coagulation (du sang), 676

analyses de laboratoire pour son évaluation, 684et vitamine K, 549

effets des anticoagulants coumariniques, 680

formation de fibrine dans la, 676, 676f, 678-679, 679f produits des cellules endothéliales lors de la, 682, 684tprostaglandines dans la, 225 protéines impliquées, 676f, 678t. Voir aussi Coagu-lation, facteurs devoie extrinsèque, 676, 676f, 678tvoie intrinsèque, 676, 676f, 677, 678tvoies, 676f

Coagulation, facteurs de la, 676t. Voir aussi les diffé-rents membres à, Facteur

la vitamine K dans leur synthèse, 549-551Coagulation, facteurs de, 678t, Voir aussi les différents types à : Facteur

la vitamine K dans leur synthèse, 549Cobalamine, 554

rôle du facteur intrinsèque dans son absorption, 537dans l’acidurie méthylmalonique, 197

Cobalphiline, 555Cobalt, 554Cobamide, coenzymes dérivées, 60Codant, brin, de l’ADN, 355 389f

dans la synthèse de l’ARN, 388Codantes, régions, de l’ADN, 370Code épigénétique,

effaceurs de, 433lecteurs de, 433

Code génétique, ambiguités du, 408Codons, 408, 409t

non-sens, 408 spécification de la séquence en acides aminés d’une protéine, 409tables de fréquence d’utilisation, 408

Cœliaque, maladie, 534Coenzymes, 60

dans la catalyse, 60dérivés de nucléotides, 337, 338tsynthèse du coenzyme A, 557

Cœureffet d’une carence en thiamine, 542métabolisme, 167t

Cofacteurs, 60de la catalyse, 60-61de la coagulation sanguine, 676, 678t, 680de la régulation du cycle de l’acide citrique, 173

Cognitives, déclin des fonctions, 760Colchicine, 760Colipase, 535Collagène(s), 46-47, 421, 593

chondrodysplasies, 613, 625, 627classification, 611tdans l’activation plaquettaire, 682, 683fdans le cartilage, 625-627, 625tdans le tissu osseux, 622-625différenciation de l’élastine à partir de, 614tformation de fibrilles, 610-611gènes le codant, 610-611t

maladies causées par des mutations, 47, 613glycation, 602

les différents types, 611tmaturation/synthèse du, 47

maladies de la, 47rôle de l’acide ascorbique (vitamine C), 47, 557

modifications post-traductionnelles, 612-613mutations, 613ostéogenèse imparfaite, 624, 625tprotéine abondante du règne animal, 611-614 représentation schématique des interactions cellu-laires, 616fréticulation, 602, 783

structure en triple hélice, 46-47, 46f, 610-611type I, 622type IV, 612, 613type IX, 613type V, 601

Collisions, dissociation induite par, en spectrométrie de masse, 33Collisions, théorie cinétique des, 74Colon, cancer du. Voir Colorectal, cancerColonie, facteur de stimulation de croisssance de, 455Colorectal, cancer

développement, 765changements génétiques associés, 731fgènes associés, 731trôle des gènes de réparation des mésapparie-ments, 383, 383f, 384trôle des gènes suppresseurs de tumeur et des oncogènes, 730, 731, 731f

étude de cas, 763-765, 765fCombinatoire, chimie, 65Combinatoire, diversité, 669Combustibles métaboliques. Voir Métaboliques, car-burantsCommunicantes, jonctions, 490, 490f

représentation schématique, 490fCommutation de classe (isotype), 671Compartimentation, 88Compétitive, inhibition, et non compétitive, 80-81Complément sérique, 486Complément, 656

dans l’inflammation, 672Complément, maladies de carence du, 673Complémentaire, ADN (ADNc), banque d’ADNC, 453Complémentarité

de l’ADN, 357fde l’ARN, 360, 361f

Complémentarité, régions déterminant la, 673ConA. Voir Concanavaline AConcanavaline A, 145Conformation. Voir aussi les différentes substances

native, 44polypeptides/protéines, 26f

Conformationnelles, maladies, 767, 768Conformationnels, troubles, 586Congénital, syndrome du long QT, 491tCongo, colorant rouge, 668Conjugaison

avec le glutathion, 706-707de la bilirubine, 326, 326f

Conjugaison, réactions de, et métabolisme des xéno-biotiques, 704

acétylation, 707avec le glutathion, 706-707glucuronidation de la bilirubine, 706méthylation, 707sulfatation, 706

Conjugaison, enzyme de, 580Conjuguée, bilirubine,. Voir BilirubineConnexine, 490, 490fConsensus, séquences, 393, 402f

de Kozak, 415Conservation de l’énergie, 125Conservés, résidus, 64Constant(e)s, régions/segments, 668

de la chaîne légère des immunoglobulines, 375gènes codant les, 670

constituants anormaux, 753, 753tConstitutive, expression génique, 428Contact, sites de, 570Contraction musculaire, modèle des filaments coulis-sants avec pontages, 632-633

Index 819

Contraction/contractilité. Voir Musculaire, contrac-tion,Contrôle, point de, (checkpoint), 384Conversion de précurseurs inactifs en produits actifs par des protéases avec cascade d’amplification, 673Coopérative, liaison

de l’hémoglobine, 52effet Bohr et, 54

description par l’équation de Hill, 77COPI, vésicules, 578, 581, 582t, 584Copies, variation du nombre de, 457, 460, 734COPII, vésicules, 578, 582, 582t, 584Coplanaires, atomes, caractère partiel de liaison dou-ble et, 23Coproporphyrines, 319f, 323

détection par spectrophotométrie, 321-322Coproporphyrinogène I, 320, 320f, 321fCoproporphyrinogène III, 320, 320f, 321fCoproporphyrinogène oxydase, 320, 321f, 322f

dans les porphyries, 323tCoprostanol, (coprostérol), 267Cores centraux, myopathie à, 638Cori, cycle de, 201, 201fCori, maladie de, 190tCoronaire (ischémique), maladie cardiaque. Voir aussi Athérosclérose

cholestérol et, 268Coronaire, maladie. Voir aussi Athérosclérose

cholestérol et, 268Coronaire, angioplastie, transluminale percutanée, (ACTP), 780Coronaires, maladie des artères, 562Coronarienne, intervention, transcutanée, (ICT), 779Coronarienne, thrombose, 780Corrinoïdes, 554. Voir aussi CobalamineCorticostéroïdes, 784Corticostéroïdes, globuline de liaison des, 511, 657tCorticotropine. Voir Adrénocorticotrope hormoneCortisol, synthèse, 500Cos, sites, 450Cosmides, 450Cothromboplastine (facteur VII)

effet des médicaments coumariniques, 680et amorçage de la coagulation sanguine, 676, 677t

Cotraductionnelle, glycosylation, 576Cotraductionnelle, insertion, 576, 576f, 577Cotransport, systèmes de, 483fCoulomb, loi de, 8Coumarine, 680Couplage, 115, 115f

ATP dans le, 115entre récepteur hormonal et effecteur, 438

Couple moteur, 634Courbures dans la conformation des protéines, 39-40, 40fCovalente, modification

dans la maturation des protéines, 46 dans la régulation de la catalyse enzymatique, 89, 91, 92f. Voir aussi Phosphorylation ; Protéolyse

flux métabolique et, 93irréversible, 91, 92frégulation de la néoglucogenèse et, 198réversible, 91, 92f, 93t

détection par spectrométrie de masse, 31-33, 31t, 32f

Covalentes, liaisons,interaction lipides-protéines membranaires et, 477stabilisation des biomolécules par des, 8-9, 8t

Coxibs, 234CPT-I. Voir Carnitine palmityltransférase-ICRE. Voir AMP cyclique, élément de réponse à l’

Créatine kinase, 647signification diagnostique de la, 66, 769

Créatine phosphate, 308f, 312, 314f, 646dans le muscle, 647ténergie libre d’hydrolyse, 116t

Créatine phosphate, navette de la, 135, 135fCréatine, 308, 308fCréatinine, 312, 314f

clairance, 752, 753marqueur de la fonction rénale, 752valeurs de référence, 755t

CREB (protéine de liaison à l’élément de réponse à l’AMPc), 518CREB, protéine de liaison à, 524Crétinisme, 776Creutzfeldt-Jakob, maladie de, 46Criblage, conditions de, pour les médicaments, dans les études cinétiques d’enzymes, 84Crigler-Najjar, maladie de,

type I (jaunisse congénitale non hémolytique), 328type II, 328

Cristallographie par rayons X, démonstration de la structure des protéines par, 48Cro, protéine,

gène, 429, 429f, 430fliaison à l’ADN, 431structure 3D, 441f

Croisssance, facteurs d’inhibition, 730Crossing over (enjambement) inégal, 373, 373fCrossing-over (enjambements chromosomiques) et recombinaison, 373, 373fCRP. Voir c activée, protéineCryoprécipités, production par la technologie de l’ADN recombinant, 681Cryptoxanthine, 543CSF. Voir Colonie, facteur de stimulation,CT. Voir CalcitonineCTP. Voir Cytidine triphosphateCuivre, 558

céruloplasmine dans la liaison du 659comme cofacteur, 664dans la maladie de Menkes, 664dans la maladie de Wilson, 664dans les oxydases, 121enzymes en contenant, 664excès, 664

Cuivre, mutations dans le gène codant l’ATPase de type P se liant au,

rôle dans la maladie de Menkes, 665rôle dans la maladie de Wilson, 665

Culture de cellules, 606Cuprique, toxicose, 641. Voir aussi Wilson, maladie deCyanure

effet sur la chaîne respiratoire, 132, 133feffet sur la phosphorylation oxydative, 127

Cycle cellulaireanomalies dans les cellules cancéreuses, 733-734aspects de base, 732phase S et synthèse de l’ADN, 380-383, 382f, 382trégulation, 579

Cycle cellulaire eucaryote, flexibilité, 94, 94fCyclines A, 371, 382f, 382t Cyclines B, 382f, 382tCyclines D, 382, 382f, 382t

et cancer, 381Cyclines E, 382, 382f, 382tCyclines, 382-383, 382f, 382tCyclines, protéine kinases dépendantes des, 382, 382f, 382t

inhibition par les altérations de l’ADN/chromoso-mes, 384

Cyclo-oxygénase, voie de la, 233-235, 234f, 235fCycloheximide, 421Cystathionnine-β-synthase, 294tCystéine, 19t, 306

besoins, 539conversion en taurine, 309fmétabolisme, 295-296, 297f

anomalies, 295-296, 297fsource de pyruvate, 295, 297fsynthèse, 279, 279f

Cystine réductase, 296, 297fCystinose (maladie du stockage de la cystine), 297Cystinurie (cystine-lysinurie), 296Cytarabine (arabinosyl cytosine), 338, 339fCytidine monophosphate (CMP), 335t, 591Cytidine monophosphate N-acétylneuraminique, acide (CMP-NeuAc), 591, 591tCytidine triphosphate (CTP), 334

et phosphorylation, 117, 118Cytidine, 335tCytochrome c oxydase, 127, 128f Cytochrome oxydase, 121Cytochrome P450, 504, 658Cytochrome P450, enzyme de clivage de la chaîne latérale du, (P450scc), 498Cytochrome P450, système du, 121, 124, 125f, 577, 691

caractéres principaux, 705teffets sur l’ALA synthase, 320, 324formes polymorphes, 705induction enzymatique et, 324insertion membranaire, 576interaction avec les médicaments, 705isoformes, 704-705

dans le métabolisme des xénobiotiques, 705dans le réticulum endoplasmique du foie humain, 704-705dans les tissus, 704lipides présents, 705nomenclature, 704

mitochondrial, 124réactions catalysées, 704superfamille des enzymes héminiques, 704-705

Cytochrome P450, système microsomal d’oxydation de l’éthanol dépendant du, 255Cytochromes

cytochrome a3, 121cytochrome b5, 124, 577, 705cytochrome b558, 699comme déshydrogénases, 122

Cytokines, 784, 785fdans la cachexie, 166

Cytosine, 335tappariement dans l’ADN, 355, 355f ses désoxyribonucléosides dans la synthèse des pyrimidines, 347-348, 349f

Cytosol, 568glycolyse dans le, 162, 162f, 177lipogenèse dans le, 225-228, 229f, 230 réactions de la voie des pentoses phosphates dans le, 205-208synthèse de l’ALA dans le, 318, 320fsynthèse des pyrimidines dans le, 346

Cytosolique, branche, pour le tri des protéines, 570, 571f, 572Cytosquelette

multiples fonctions cellulaires, 648-649protéines, 630

Cytotoxicité (lésion cellulaire), 708, 709f

820 Index

D

d-, acides aminés, libres, 21D, bras, de l’ARNt, 361, 410f, 410DAF, Decay accelerating factor, régulateur du complé-ment 605dAMP, 336fDantrolène, contre l’hyperthermie maligne, 638Database of Genotype and Phenotype (dbGAP), 101dATP, 759dbGAP. Voir Database of Genotype and PhenotypeDébranchement, enzymes de

absence, 189tdans la glycogénolyse, 187f, 188

Débrisoquine, 706Décalage du cadre de lecture, mutations de, 412-413Décarboxylation de la S-adénosylméthionine, 310Découplantes, protéines, 132Découplants/protéines découplantes

de la chaîne respiratoire, 131f, 132-133sous-alimentation et, 539

Défense de l’organisme contre les infections bacté-riennes, rôle des neutrophiles, 701Défensines, 698tDéficit multiple en sulfatases, 245Dégénérescence du code génétique, 408Dégradation des virus, 581Démence, 761Demi-vie

des enzymes, 282des protéines, 282

plasmatiques, 656Dénaturation,

analyse de la structure de l’ADN et, 355repliement des protéines et, 44température et, 75

Déphosphorylation. Voir aussi Phosphorylation des protéines

comme modification covalente, 93, 93tDéplacement/transfert, réaction de

double, 82séquentiel (simple), 82

Dépolarisation, dans la transmission de l’influx ner-veux, 487Dépurination de l’ADN et réparation par excision de base, 383 Dermatane, sulfates de, 619f, 620t, 618

fonctions, 556Désamination oxydative, 284fDésamination, 159, 160f

cycle de l’acide citrique et, 173rôle du foie, 160

Déshydrocholestérol dans le métabolisme de la vita-mine D, 543Déshydroépiandrostérone (DHEA), synthèse de la, 500Déshydrogénases, 121, 121-122, 123f

dans la chaîne respiratoire, 121-122dépendant de la riboflavine, 122dépendant du coenzyme nicotinamide, 122, 123fet détection des enzymes, 66, 67

Desmine, 639Desmostérol, dans la synthèse de cholestérol, 263, 263fDésorption au laser assistée par la matrice. Voir MALDIDésoxy, sucres, 141, 141fDésoxyadénylate, 354Désoxycholique, acide, synthèse, 267Désoxycytidine, méthylation des résidus, 432Désoxycytidylate, 354

Désoxyguanylate, 354Désoxyhémoglobine

fixation des protons, 54forme S, « pièce adhésive » et récepteur, 56f

Désoxyhémoglobine A, « pièce adhésive » et récepteur, 56, 56fDésoxynojirimycine, 601Désoxynucléotides, 363Désoxyribonucléases (DNase)/DNase I, 362

chromatine active et, 367Désoxyribonucléoside diphosphates (dNDP), réduc-tion des NDP en, 346, 346fDésoxyribonucléosides, 334

dans la synthèse des pyrimidines, 347-348Désoxyribose, 138 141 141f3-Désoxyuridine, 338Désoyribonucléique, acide. Voir ADNDestruction ciblée/knockout de gène, 461Détergents, 476, 478Détoxification par le système des cytochromes 124, 125fDéveloppement, biologie du, modèles, 721Dextrines, 138Dextrinose limite, 190tDextrose, 139DHA. Voir Docosahexaénoïque, acideDHEA. Voir DéshydroépiandrostéroneDHPR. Voir Dihydropyridine, récepteur deDHT. Voir DihydrotestostéroneDiabète bronzé, 774Diabète insipide néphrogène, 486Diabète sucré, 136, 202, 247, 602, 780, 787t

cétose/cétoacidose dans le, 223, 224cirrhose hépatique (stéatose) et, 253comme maladie métabolique, 157hyperglycémie et, 167-168lipogenèse dans le, 225, 229prise en charge des patients, 601taux d’acides gras libres dans le, 249 transport des lipides et maladie du stockage dans le, 247

Diabétique, cataracte, 214Diabétique, cétoacidose, étude de cas, 768-769Diacylglycérol acyltransférase, 239, 239fDiacylglycérol, 150, 535

dans l’activation plaquettaire, 682, 683fformation, 239f

Diagnostic moléculaire, tests de, 5Diagnostique, enzymologie, 66Diagnostique, fenêtre, 67Diagnostiques, tests. Voir Laboratoire, analyses deDiamond-Blackfan, anémie de, 690Diarrhée, 608

sèvère, transport du glucose comme thérapie, 487Dicarboxylique, acidurie, 224Dicer, nucléase, 404Dicoumarol (4-hydroxydicoumarine), 550DICS. Voir Immunodéficience sévère combinéeDiélectrique, constante, de l’eau, 8Diéthylènetriaminepentaacétate (DTPA), comme antioxydant préventif, 155Différenciation tissulaire, rôle de l’acide rétinoïque, 545Diffusion,

effets de l’insuline, 487facilitée, 45, 481, 481t, 482-483, 482f, 484f

de la bilirubine, 326du glucose. Voir aussi Glucose, transporteurs de

membrane des hématies et, 617hormones de régulation, 483modèle « Ping-Pong », 483, 484f

nette, 482f

passive, 481t, 482f, 483fsimple, 481t, 482f

Diffusion simple, 482, 483t, 482fDiffusion/transport facilité, système de

et les transporteurs, 482-483hormones impliquées dans sa régulation, 483modèle « Ping-Pong » du, 483, 484fpour la bilirubine, 325 pour le glucose. Voir aussi Glucose, transporteurs du,

dans la membrane cellulaire des hématies, 617effet de l’insuline, 487

Diffusion/transport passif, 482, 481t, 482, 482f, 483fDigestion, 534-535Digitaline, 487

action sur l’échangeur Ca2+-Na+, 640-641effets sur l’ATPase, dépendante de Na+- K+, 487

Dihydrobioptérine réductase, défaut de la, 300Dihydrobioptérine, défaut de synthèse de la, 300Dihydrofolate/dihydrofolate réductase, effet du méthotrexate sur la, 348, 556Dihydrolipoamide déshydrogénase, 305tDihydrolipoyl déshydrogénase, 182, 182fDihydrolipoyl transacétylase, 182, 182fDihydropyridine, récepteur de la, 637Dihydrotestostérone, 500, 501fDihydroxyacétone phosphate, dans la glycolyse, 239, 239fDihydroxyacétone, 140f24,25-Dihydroxyvitamine D3 (24-hydroxycalcidiol), dans le métabolisme de la vitamine D, 546Diiodotyrosine, 506Dimercaprol, 132, 133fDimères

d’histones, 366de la protéine répresseur de lambda, cI, 429, 429fde protéine Cro, 429, 429f

Dimériques, protéines, 41Diméthylallyl diphosphate, dans la synthèse de cho-lestérol, 261, 262fDiméthylaminoadénine, 336f2,4-Dinitrophénol, 132Dinucléotide, 339Dioxygénases, 124Dipalmityl lécithine, 150Dipeptidases, 537Diphosphatidylglycérol. Voir CardiolipineDiphtérique, toxine, 421, 486Dipôles, formation par l’eau de, 8, 8fDisaccharidases, 534Disaccharides, 138, 141, 142f, 143t Voir aussi rubri-ques spécifiquesDislocation, 579Dissociation, 582

du faisceau de quatre hélices, 583Dissociation de l’eau, 11Dissociation, constantes de, 11

constante de Michaelis (Km)et, 77dans le calcul du pH, 11dans les acides faibles, 11

Disulfures, liaisons (ponts), repliement des protéines et, 45DIT. Voir DiiodotyrosineDIT/MIT, rapport, 505Divalents, transporteur de métaux, 659Diversité

combinatoire, 670des anticorps, 670-671jonctionnelle, 671

Dixon, représentation de, 81DMT1. Voir Divalents, transporteur de métaux

Index 821

DNase (désoxyribonucléase)/DNase I, 368chromatine active et, 367et technologie de l’ADN recombinant, 449t

DNase humaine, 766dNDP. Voir Désoxyribonucléosides diphosphatesDocking (arrimage moléculaire), programme de, 44Docking (arrimage), 572

dans l’importation nucléaire, 571Docking (arrimage), protéine de, 562, 563fDocosahexaénoïque, acide, 233Dolichol, 154, 154f, 596

dans la synthèse du cholestérol, 262f, 263structure, 596

Dolichol-P-P-GlcNAc (Dol-P-P-GlcNAc), 596Dolichol-P-P-oligosaccharide, voie de synthèse, 596f

structure, 597fDolicholpyrophosphate-oligosaccharide (Dol-P-P-oligosaccharide), 595-598Domaines régulateurs, 41Domaines. Voir aussi les différents types

de l’albumine, 657de la chromatine, 366f, 367 de liaison à l’ADN et activation de la transcription, 442fdes protéines, 40

Dopa décarboxylase, 311, 314fdans la biosynthèse des catécholamines, 504

Dopamine β-hydroxylase (DBH), dans la biosynthèse des catécholamines, 505Dopamine. Voir aussi Catécholamines

biosynthèse, 504, 504fsynthèse, 311, 314f

Double déplacement, réactions de, 82Double hélice, structure de l’ADN en, 10, 355-356, 355fDouble inverse, représentation en, pour évaluer les inhibiteurs, 80Double-brin, ADN, 355, 363, 384. Voir aussi ADNDouble-brin, réparation des coupures des, 383t, 384, 383f, 385fDouleur et prostaglandines, 222Doxycycline, antibiotique, 762Drosha-DGCR8, nucléase, 404DTPA (diéthylènetriaminepentaacétate) comme anti-oxydant préventif, 155Dubin-Johnson, syndrome de, 329Duchenne, myopathie de, 460, 639-640

étude de cas clinique, 769-770Dynamine dans la pinocytose d’absorption, 489Dysbêtalipoprotéinémie, familiale, 269tDyslipoprotéinémie, 269, 269tDysplasie thanatophorique, 628Dysplasie, 765Dystrophine, 631, 639-640, 769, 770, 770fDystrophine, gène la codant, 769

E

E coli, métabolisme du lactose chez, hypothèse de l’opéron et, 426, 428fE coli, vecteur (PAC) basé sur le bactériophage P1 de, 450E-cadhérine, 739E, site de sortie, dans la synthèse protéique, 410fE0. Voir Rédox (oxydation-réduction)potentiel d’, Eact. Voir Activation, énergie d’Eau, 3, 8-9

coefficient de perméabilité, 477fcomme nucléophile, 10-11comme solvant biologique, 7, 8fdans les liaisons hydrogène, 7, 8f

dissociation, 11structure biomoléculaire et, 8-9, 8tstructure, 8f

Éboueur, récepteur. Voir Classe B, récepteur éboueurÉchange par des transporteurs, 133-136, 134fÉchange par diffusion, systèmes d’, 133ECL. Voir Extracellulaire, liquideEcoRI, 448, 449, 451fEcoRII, 448tEdman, réactif d’, pour le séquençage des protéines (phénylisothiocyanate), 29, 31fEdman, réaction d’, pour le séquençage des protéines, 29, 31fEDRF. Voir Endothélial, facteur relaxantEDTA (éthylène diamine tétraacétate) comme antioxydant préventif, 155EDTA, comme antioxydant préventif, 155EFA. Voir Acides gras essentielsEffecteurs, 736EGF. Voir Récepteur du facteur de croissance épider-mique, EGFREhlers-Danlos, syndrome d’, 47, 276, 611, 613Eicosanoïdes, 149, 233, 234fEicosapentaénoïque, acide, 231f, 236eIF dans la synthèse protéique, 413eIF-4E, complexe, dans la synthèse protéique, 415Élaïdique, acide, 148t, 149, 149fÉlastase, dans la digestion, 537Élastine, 611Électrogène, effet, 487Électrolytes et autres ions, valeurs de référence, 756tÉlectrons, coenzymes flaviniques comme transpor-teurs d’, 552Électrons, flavoprotéine transférant les, 127, 218Électrons, flux d’, à travers la chaîne respiratoire, 127, 127fÉlectrons, mouvement des, dans le transport actif, 486Électrophiles, 10Électrophorèse

pour l’analyse des protéines plasmatiques, 653 en polyacrylamide pour purifier les protéines/pep-tides, 28, 28fbidimensionnelle, expression protéique et, 34

Électrophorèse bidimensionnelle, expression des pro-téines et, 34Électrophorèse sur gels de polyacrylamide pour la séparation des protéines/peptides, 29, 30fÉlectrostatiques liaisons/interactions, 9, Voir aussi Salines, liaisons (électrostatiques)

rupture de la fixation de l’oxygène, effet Bohr, pro-tons et, 51

Électrovaporisation, ionisation par, 33, 33fen spectrométrie de masse, 32

ELISA, enzyme linked immunoassays 65Elliptocytose héréditaire, 692, 695Élongase, 229, 230f

dans la synthèse des acides gras polyinsaturés, 232, 232f

Élongationdans la synthèse d’ARN, 390dans la synthèse protéique, 417f

Élongation des chaînesdans la synthèse des acides gras, 229, 230fdans le cycle de la transcription, 390, 390f

Élongation, arrêt d’, 575Élongation, facteurs d’, dans la synthèse protéique, 417, 418, 418f

facteur 2, 417, 417ffacteur, EF1A, 416, 417f

Empreinte (footprinting), de l’ADN, 465

Emtricitabine, 83Émulsions de lipides amphiphiles, 155, 155fEncéphalopathie

de Wernicke, 551due à l’hyperbilirubinémie (ictère nucléaire), 328due à un défaut mitochondrial héréditaire, 127spongiformes (maladies à prions), 45

Encéphalopathie spongiforme bovine, 46Encéphalopathies spongiformes transmissibles (mala-dies à prion), 46ENCODE, projet, 101Encombrement de l’environnement du fer héminique, 51Endergonique, réaction, 114

couplage et, 114ATP dans le, 115

Endocrine, système. Voir aussi Hormonesdiversité, 493-511régulation neurale, 493

Endocytose médiée par un récepteur, 489f, 489Endocytose, 488, 489f

médiée par des récepteurs, 488f, 489Endoglycosidase F, 592Endonucléases, 363, 448

apurinique et apyrimidique, dans la réparation par excision de base, 384 dans la technologie de l’ADN recombinant, 448t, 449, 449tde restriction, 362, 447-448, 448t

Endopeptidases, 537Endosymbiose, 716Endothélial, dysfonctionnement, 780Endothélial, facteur relaxant, 645. Voir aussi Nitrique, oxydeEndothéliales, cellules, 602

dans la coagulation et la thrombose, 682, 684tEndotoxine de V. cholerae, sous-unités de l’, 763Énergétique, balance, 539Énergie

besoins alimentaires en, 538d’activation, 72transduction dans les membranes, 473

Énergie libred’hydrolyse de l’ATP, 115, 116tvariations, 114

couplage et, 114, 114feffet des enzymes, 75état d’équilibre et, 72états de transition et, 72-73potentiel rédox et, 120, 121tsens des réactions chimiques et, 71-72

Énergie, capture d’, 117Énergie, dépense d’, 538Énergie, transfert d’, 115Enhancer. Voir AmplificateurÉnolase, dans la glycolyse, 180, 179f Entactine, 617Entérocytes, absorption du fer, 659Entérohépatique, circulation, 268

dans l’absorption lipidique, 535Entérohépatique, cycle, de l’urobilinogène, 327Entéropeptidase, 537Entérotoxine, 763Enthalpie, 114Entrez Gene, 101Entropie, 114Enzymatique, oxydation, des molécules organiques par l’oxygène moléculaire, 713Enzymatiques, mécanismes, et espèces réactives de l’oxygène (EROS), 718Enzyme-linked immunoassay. Voir ELISA, 65Enzyme-substrat (ES), complexe, 61

822 Index

Enzymes, 10activées par un métal, 60 activité catalytique, 64. Voir aussi Catalyse/Cataly-tiques, réactions (enzymatiques)

cinétique, 75. Voir aussi Cinétique (enzyme)permettant leur détection, 64-66

analyse comme aide au diagnostic, 66-68de l’infarctus du myocarde, 66

cinétique, 74-75. Voir aussi Cinétique (enzymati-que)classification, 59 concentration, effet sur la capacité catalytique, 88-89dans la réparation de l’ADN, 383, 384tdans le développement de médicaments, 83

régulation, 88-94, 163fspécificité, 59

dans le diagnostic/pronostic des maladies, 66de débranchement

absence, 189tdans la glycogénolyse, 187f, 188

de ramification, dans la biosynthèse du glycogène, 187, 187f de restriction. Voir Restriction, endonucléases/enzy-mes de,dégradation, contrôle, 89des neutrophiles, 697, 697tdosage, 55

effet des substrats sur leur conformation, 61effet sur la vitesse d’hydrolyse, 10génie génétique pour leur étude, 68inhibition irréversible (empoisonnement), 73isostériques, 90isozymes, 64mécanismes d’action, 61membranes et localisation des, 473plasmatiques, signification diagnostique, 66régulatrices, 162, 163fréseaux de contrôle, 93sites actifs, 60-61spécificité, 59

Enzymes, induction des, 706cytochrome P450 et, 324dans la régulation de la néoglucogenèse, 198, 198t

Enzymes, inhibiteurs des, les médicaments en tant qu’, 83Enzymologie sur molécule isolée, 65Enzymopathies, 692Épiderme, 713tÉpidermolyse bulleuse, 614Épigénétique, mécanismes

dans le cancer, 737facteurs impliqués, 737f

Épigénétiques, signauxcis-trans, 434, 435f transmission et propagation, 436f

Épimérasesdans la voie des pentoses phosphates, 207f, 208dans le métabolisme du galactose, 211, 212f

Épimères, 140, 140fÉpingle à cheveux, 357, 359f, 465, 578Épithélio-mésenchymateuse, transition, 740Épitope (déterminant antigénique), 41EPO (érythropoïétine humaine), 688Époxyde hydrolase, 709Époxydes, 709Éprodisate, 668Équilibre, constante d’ (Km), 77

changements d’énergie libre et, 73dans la catalyse enzymatique, 74

Equilibrées, réactions chimiques, 72

Équivalents réducteursdans la voie des pentoses phosphates, 208dans le cycle de l’acide citrique, 171-171, 172fdans les mitochondries, 127, 128f

ERAD, dégradation des protéines mal repliées asso-ciée au réticulum endoplasmique, 579, 586fErcalcitriol, 546Ergocalciférol (vitamine D2), 546Ergostérol, 153, 154fErlotinib, 743EROS, mécanismes chimiques et espèces réactives de l’oxygène, 714Erreurs aléatoires, 751Erreurs innées du métabolisme, 3, 292Érythrocytaire, unité d’éclosion, 606f, Érythrocytes

glycolyse dans les, 181, 181f hémolyse et voie des pentoses phosphates/gluta-thion peroxydase 208-209, 209fmétabolisme, 167tnécessité métabolique du glucose, 164rôle de l’hémoglobine S « à pièce adhésive », 55 voie du 2,3-bisphosphoglycérate dans les, 181, 181f

Érythropoïétine et production d’hématies, 689Érythropoïétine humaine (EPO), 689Érythropoïétine recombinante (époïétine alpha/EPO), 600, 689Érythropoïétine/érythropoïétine recombinante (époïé-tine alfa/ EPO), 688f

clonage, 628ES, complexe. Voir Enzyme-substrat (ES), complexeESB. Voir Encéphalopathie spongiforme bovineEscherichia coli, métabolisme du lactose chez, hypo-thèse de l’opéron et 424, 425fEscherichia coli, vecteur (PAC) basé sur le bactério-phage P1 de, 448Essentiels, acides aminés,. Voir Nutritionnel, acides aminés essentiels du point de vueEssentiels, acides gras, 226, 231, 232f, 232

carence, 232métabolisme anormal des, 235production des prostaglandines et, 233

EST. Voir Encéphalopathie spongiforme transmissi-bleÉtain, 559tÉthanol, 772f

absorption du fer et, 538cirrhose et, 254-255 glycosylation de la transferrine en cas d’abus chro-nique, 659

Éthanol, intoxication aiguë, étude de cas clinique, 770-771Éthers de lipides, biosynthèse des, 241fÉtiquette SNP, 101Eucaryote, ADN, 438Eucaryote, complexe de transcription, 396Eucaryote, expression génique, 432-434. Voir aussi Génique, expression

interactions ADN/protéines, modèle du bactério-phage lambda, 428-432, 428f

Eucaryote, structure de l’ARNm, 444fEucaryote, transcription et expression génique, 442tEucaryotes, promoteurs, dans la transcription, 394Euchromatine, 368Évolution et durée de vie, 723Évolution Humaine, 4Excitation-réponse, couplage, rôle des membranes, 474Exergonique, réaction, 114

couplage et, 114rôle de l’ATP, 115

Exinucléase et réparation de l’ADN, 383f

Exocrines, glandes, 766Exocytose, 488, 489, 490Exocytotique (sécrétoire), voie, 568Exons, 370, 401, 456

interruption des. Voir IntronsExonucléases, 363, 445

et technologie de l’ADN recombinant, 449tExopeptidase, 537Exportines, 571Extracellulaire, environnement, maintenance par les membranes, 474, 474tExtracellulaire, enzymes lysosomiaux, 606Extracellulaire, liquide (ECF), 474, 474tExtramitochondrial, système, synthèse des acides gras par le, 227Extrémités cohésives d’ADN, ligature d’, 449, 449fExtrinsèque, voie, de la coagulation sanguine, 676, 677f, 736Ézétimibe, contre l’hypercholestérémie, 269

F

Fab, région, 668Fabry, maladie de, 244tFacteur I (fibrinogène), 654f, 678, 678t

conversion en fibrine, 678-679Facteur II (prothrombine), 678, 678t

effet des médicaments coumariniques, 680Facteur III (facteur tissulaire), 677, 677f, 678t, 679tFacteur IV. Voir CalciumFacteur IX (facteur antihémophilique B/facteur Christmas/composant plasmatique de la thrombo-plastine), 677f, 678, 678f, 678t, 679t

déficit en, 680effet des médicaments coumariniques, 680

Facteur tissulaire, (facteur III), 677, 678fFacteur tissulaire, complexe du, 677Facteur tissulaire, inhibiteur de la voie du, 677Facteur V (proaccélerine/facteur labile/globuline accélératrice), 678, 678t, 679f, 679tFacteur V, Leiden, 680Facteur VII (proconvertine/accélérateur sérique de conversion de la prothrombine/cothromboplastine), 651, 677f, 678t, 679t

effet des médicaments coumariniques, 607-608Facteur VIII (facteur antihémophilique A/globuline antihémophilique), 677f, 678, 678t, 679t

déficit en, 680Facteur VIII, concentrés de, production par génie génétique, 681Facteur X (facteur Stuart-Prower), 677f, 678t, 679t

activation, 676-677, 676feffet des médicaments coumariniques, 680

Facteur X, activation de la prothrombine en throm-bine par, 677f, 678, 679Facteur XI (antécédent de la thromboplastine plasma-tique), 677f, 678t, 679t

déficit en, 680Facteur XII (facteur de Hageman), 677f, 678, 678t, 679tFacteur XIII (facteur de stabilisation de la fibrine/fibrinoligase), 677f, 678t, 679t, 680Facteurs de croissance polypeptidiques, 732t

fonctions, 731relation avec le cancer, 732

FAD. Voir Flavine adénine dinucléotideFADH2, production par oxydation des acides gras, 218fFarber, maladie de, 244tFarnesoïde X, récepteur de, dans la régulation de la synthèse des acides biliaires, 268

Index 823

Farnésyl diphosphate dans la synthèse de cholestérol/polyisoprénoïde, 261, 262f, 263, 264Fatigue musculaire, 178Faux sens, mutations, 411, 411f

cause de cardiomyopathie hypertrophique fami-liale, 641-642

Favisme, 213Fc, fragment, 668Fe. Voir FerFécondation, inhibition, 603Fécondation, les glycoprotéines dans la, 603Fenton, réaction de, 691, 691tFer des porphyrines, 318Fer-soufre, protéine, dans les complexes de la chaîne respiratoire, 127, 129fFer, 548t

absorption, 537, 657, 657f, 774dans l’hémochromatose, 537effets de la vitamine C et de l’éthanol, 537

anémie due à un déficit en, 687tbesoin chez les femmes, 659capacité de liaison totale, 663capacité totale de liaison, 764carence/anémie de carence, 543élément de réponse au, (IRE), 661ferreux, dans le transport de l’oxygène, 49-51hème, 324, 657

absorption, 317, 537dans la méthémoglobinémie, 55encombrement stérique de l’, 50-51

incorporation dans la protoporphyrine, 319, 319fnon-héminique, 658paramètres de l’homéostasie, valeurs de référence, 756tsurcharge en, 537transport par la transferrine, 657

Fermé, complexe, 393Ferreux, fer

et transport de l’oxygène, 49-51incorporation dans la protoporphyrine, 319

Ferrique, fer, 324dans la méthémoglobinémie, 55

Ferriréductase, 658fFerritine, 538, 564, 657-658, 691, 774

effets sur la synthèse protéique, 375, 420valeurs de référence, 755t

Ferritine, récepteur de la, 659Ferrochélatase (hème synthase), 321, 323t, 324

dans les porphyries, 323tFerroportine, 537, 659Feuillets plissés β, parallèles, 39FFA. Voir Acides gras libresFGFR3 (récepteur 3 du facteur de croissance fibro-blastique), 627Fibrine

dans les thrombi, 675dépôt de, 675dissolution par la plasmine, 680-681, 681ffibrilline I, 615fibrilline II, 615formation de réseau, 675

rôle de la thrombine, 678-679formation, 676f, 678

Fibrinogène (facteur I), 654f, 676, 678tconversion en fibrine, 678-679

Fibrinoligase.(facteur XIII), 677f, 678t, 679t, 680Fibrinolyse, 684tFibrinopeptides A et B, 679fFibroblastes, récepteur du facteur de croissance des, 627Fibroblastes, 599

Fibronectine, 611, 613représentation schématique, 615freprésentation schématique des interactions cellu-

laires, 616fFidélité des tests d’analyses médicales, 750Figlu. Voir formiminoglutamateFilaments épais (de myosine), 631, 632Filaments fins (d’actine), 631, 632Filtration sur gel pour la séparation des protéines/peptides, 28fFingerprinting de l’ADN, 465FISH. Voir Hybridation in situ par fluorescenceFlambée respiratoire, 539, 699Flavine adénine dinucléotide (FAD), 122, 338t, 552

dans le cycle de l’acide citrique, 173Flavine adénine mononucléotide (FMN), 60, 122, 552Flavoprotéines

comme oxydases, 121-122, 124f dans le complexe de la chaîne respiratoire, 122, 127de transfert des électrons, 122

Flip-flop (bascule), des phospholipides, asymétrie des membranes et, 478Fluidité membranaire, 480Fluor, 559t

dans la glycolyse, 179fFluorescence des porphyrines, 322, 322f1-Fluoro-2,4-dinitrobenzène (réactif de Sanger), pour le séquençage des polypeptides, 29Fluoroacétate, 173f5-Fluorouracile, 338fFluvastatine, 269Flux de masse des protéines membranaires, 584Flux, réaction génératrice de, 162FMN. Voir Flavine adénine mononucléotideFoie

biopsie hépatique, 773capture de la bilirubine, 325-327, 326fcapture du glucose, 164cirrhose, 170, 254, 770fructose 2,6-bisphosphate et régulation, 199, 199f

des lipides, 253, 254fdu glycogène, 187f

glycogène, 186, 187tglycogénolyse, 188isoformes du cytochrome P463, 632lors du jeûne, 166métabolisme de la vitamine D, 546métabolisme du, 158, 160f, 161f, 167t, 170

fructose, 209, 210fglucose, 196f, 199, 200foxydation des acides gras, cétogenèse et, 220, 220f, 221f

phosphorylase et son contrôle, 188production de corps cétoniques, 219, 220f, 221stéatose

alcoolisme et, 254déséquilibre du métabolisme des triacylglycé-rols, 253-254pendant la grossesse, 224

surcharge en fructose et, 213synthèse de l’hème, 319

ALA synthase dans sa régulation, 399-321, 322fsynthèse de la vitamine D3, 548f, 549fsynthèse de protéines plasmatiques, 161, 655

Foie, tests fonctionnels et valeurs de référence, 752tFolate, piège à, 555fFolate. Voir Folique, acide Folding. Voir RepliementFolique, acide, 543, 555

carence, 293coenzymes dérivés, 60

formes alimentaires, 555inhibiteurs de son métabolisme, 555suppléments, 556

Fonctionnels, groupementseffet du milieu sur leur pK, 14 effets sur la réactivité chimique des acides aminés, 22-23effets sur les propriétés des acides aminés, 21-22signification physiologique, 12-13

Footprinting. Voir EmpreinteForbes, maladie de, 190tForkhead, facteur de transcription, 43fFormiminoglutamate, dans le catabolisme de l’histi-dine, 295, 296fFormique, acide, valeur de pK/pKa, 15t Formyl-tétrahydrofolate, 556Fourier, synthèse de, 43FPA/FPB. Voir Fibrinopeptides A et BFractionnement, 27fd-Fructofuranose, 139fFructokinase, 210, 211f

déficit en, 213d-Fructopyranose, 139fFructose

absorption, 534, 534fdans la cataracte diabétique, 214effet sur l’absorption du fer, 537formes pyranose et furanose du, 139fhépatique

effet sur le métabolisme, 209-214, 211fhypertriacylglycérolémie/hypercholestérolé-mie/hyperérucémie et, 212

indice glycémique, 534métabolisme, 211f

défaut du, 213-214Fructose 6-phosphate,

dans la glycolyse, 178, 179fdans la néoglucogenèse, 196f, 206énergie libre d’hydrolyse, 116t

d-Fructose, 140tFructose-1,6-bisphosphatase, 207

dans la glycolyse, 178, 179fdans la néoglucogenèse, 196f, 206

Fructose-2,6-bisphosphate, 198, 197fdans la catalyse covalente, 63

Fructose, intolérance héréditaire au, 214Fructosurie essentielle, 206, 214Fucosyltransférase/fucosyl (Fuc) transférase, 696Fumarase (fumarate hydratase), 171f, 172Fumarate, 171f, 172

dans le catabolisme de la tyrosine, 309fdans la synthèse de l’urée, 286-287

Fumarylacétoacétate dans le catabolisme de la tyro-sine, 298, 299fFumarylacétoacétate hydrolase, 294t

défaut dans la tyrosinémie, 297Furanose, formes cycliques, 139, 139fFurine, 584Fusion de vésicules, 582Fusion, protéines de, recombinantes, dans l’étude des enzymes, 68Fusion/transition, température de, 356, 480FXR. Voir Farnésoïde X, récepteur du

G

G-CSF. Voir Granulocyte, facteur stimulant les colo-nies deG6PD (glucose 6-phosphate déshydrogénase), 690t, 691

déficience, 687tet anémie hémolytique, 691, 691f

824 Index

GAG. Voir glycosaminoglycannesGal transférase, 697Gal-Gal-Xyl-Ser, trisaccharide, 593GAL1, amplificateur (enhancer), 441Galactokinase, 211, 212f

défauts héréditaires, 213d-Galactosamine (chondrosamine), 141Galactosamine, 212Galactose 1-phosphate uridyl transférase, 212, 212fGalactose, 138

absorption, 534, 534fd-galactose, 139f, 140tindice glycémique, 534métabolisme, 210-211, 212f

déficits enzymatiques et, 214Galactosémie, 207, 214Galactosidases, 592Galactosylcéramide, 152, 152f, 243, 244tGalCer. Voir GalactosylcéramideGalNAc transférase, 697GalNAc-Ser(Thr), 592Gamma glutamyl transférase (γ GT/GGT), valeurs de référence, 757tGamma-glutamyl phosphate, 277Gamma-glutamyl transférase (GGT), 707Gamma-hydroxybutyrate, metabolisme, 314 315fgamma-Tubuline, 649Ganglioside GM, 763Gangliosides GM1, 763Gangliosides, 152

acides sialiques des, 141sucres aminés des, 140, 213fsynthèse, 243, 243f

Gastroentéropathie, déperdition protéique et, 656Gaucher, maladie de, 244tGDH. Voir Glutamate déshydrogénase/l-glutamate déshydrogénaseGDP, 572GDP. Voir Guanosine diphosphateGEF. Voir Guanylique, nucléotides, facteur d’échangeGéfinib, 743Gemfibrozil, 269Genbank, 100Genbank, UniProt et Protein Database (PDB), 99Gène

altérations, 372-375, 374f amplification pour réguler l’expression génique, 383fde ménage, 425 des immunoglobulines et réarrangement de l’ADN, 374-375

réparation des cassures double brins et, 385extinction ( knockout), 460inconnus auparavant, 4inductible, 425

invalidation ciblée, 460maturé, 374

Gène A, 697Gène, conversion de, 374Gène, délétions et duplications, 770Gène, destruction de/knockout, ciblée, 461Gène, transcription, base de données GeneCards, 101. du. Voir TranscriptionGène. amplification de, 730, 729tGène. Voir aussi Gènes ; GénomeGènes codants, 606Gènes codés par le génome mitochondrial humain, 716tGènes humains, localisation, 457tGènes, cartographie des, 373Gènes, puces de, et expression protéique, 34Génétique inverse, 766

Génétique, 1Génétique, altérations, causes, 725Génétique, code, 354, 408, 409t

caractéristiques, 409, 409tGénétique, consultation, 770Génétique, liaison. Voir Liaison, analyse deGénétique, prédisposition, 765Génétiques, facteurs, influençant l’obésité, 781Génétiques, maladies. Voir aussi les différentes mala-dies

diagnosticenzymes utilisées, 68technologie de l’ADN recombinant et, 456, 458f

thérapie génique, 458Génétiques, syndromes, maladies, 765Génétiques, tests, 775Génétiques, variations, cause de maladies, 457-458Génétiques, variations, 656Genève, système de, pour la nomenclature des acides gras, 147Génique, expression

constitutive, 425 dans la régulation de la synthèse des nucléotides pyrimidiques, 348inhibition par miARN et siARN, 362régulation, 424

négative vs positive, 424-425, 424tréponses temporelles et, 424-432, 424frôle de l’acide rétinoïque, 544transcriptionnelle eucaryote, 428-432

Génital, tractus, 766Génome

en médecine et bioinformatique, 97invalidation ciblée d’un gène (knockout), 460redondance du, 370-371

Génomique, 97séquençage des protéines et, 30

Génomique, banque, 452Génomique, instabilité, des cellules cancéreuses, 734Génomique, révolution, 98Génomique, technologie, 448-466. Voir aussi Recom-binant, ADN/ Recombinant, technologie de l’ADN Génomiques, ressources, 99Géranyl diphosphate, dans la synthèse du cholestérol, 261, 262fGéranylgéranyl, dans le recouvrement des vésicules, 584Gibbs, changements d’énergie libre de, 114.Voir aussi Energie libre, changements d’,Gilbert, syndrome de, 328GlcCer. Voir glucosylcéramideGlcNAc phosphotransférase, 598GlcNAc transférase V, 740GlcNAc, résidus, 593Glibenclamide. Voir GlyburideGlobine, 396Globules rouges, 593-599. Voir aussi Érythrocytes

à partir des cellules souches hématopoïétiques, 686, 687

différenciation schématique, 688fdurée de vie, 688fonctions, 687-688leur transporteur de glucose, 689, 690tmaladies, 686, 687tmembrane,

analyse par SDS-¨PAGE, 693, 694fdonnées biochimiques, 693tprotéines cytosquelettiques périphériques, 694t, 695protéines intrinsèques, 693-694, 694f, 694t

métabolisme, 689tproduction d’oxydants, 690, 691

réticulocytes et synthèse protéique, 689, 690transport du glucose, 689

régulation par production d’érythropoïétine, 688Globuline de liaison aux hormones sexuelles (globu-line de liaison à la testostérone, aux-œstrogènes), 657tGlobulines, 657Glomérulaire

filtration, 616membrane, 616

protéinurie, 753tGlomérule rénal, 614Glomérulonéphrite, 617Glucagon, 158, 189, 198

durant le jeûne, 166et régulation de la néoglucogenèse, 198et régulation de la lipogenèse, 230, 230f

Glucagon/insuline, rapport, dans la régulation de la cétogenèse, 222Glucanne transférase dans la glycogénolyse, 188f, 188Glucanne, (glucosanne), 141Glucides, 136-145 Voir aussi Glucose, Sucres ; diffé-rents types

classification, 137, 138tdans la synthèse des acides gras, 163dans les lipoprotéines, 144dans les membranes cellulaires, 144digestion et absorption, 534 interconversion, 164isomérie, 138-139, 138fmétabolisme, 158, 158f, 159f

maladies associées, 137vitamine B1 et, 547f

régimes amaigrissants très pauvres en, 203surface cellulaire et glycolipides, 137

Glucides, protéines de liaison aux, 592Glucidique, complexe. Voir les différents typesGlucocorticoïdes, 515. Voir aussi types spécifiques

dans la lipolyse, 256, 257feffet sur la glycémie, 202régulant l’expression de gènes, 515fsynthèse, 499, 499f transport par la globuline de liaison aux corticosté-roïdes, 511

d-Glucofuranose, 139fGlucogéniques, acides aminés, 174Glucokinase, 197t

dans la biosynthèse du glycogène, 186, 187f, 198tdans la glycolyse, 178, 179f, 198tdans la régulation de la glycémie, 201, 201f

Gluconolactone hydrolase, 206, 208fd-Glucopyranose, 142fGlucosamine (GlcN), 619Glucosanne (glucanne), 142Glucose 1-phosphate

dans la néoglucogenèse, 196f, 197énergie libre d’hydrolyse, 116t

Glucose 6-phosphate déshydrogénase dans la voie des pentoses phosphates, 205, 206f, 207fdéficit, 205, 211-212

Glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD) 691t, 691

déficience, 687tet anémie hémolytique, 691, 691f

Glucose 6-phosphate, 187dans la biosynthèse du glycogène, 186, 187fdans la glycolyse, 178, 179fdans la néoglucogenèse, 201, 202fénergie libre d’hydrolyse, 121t

d-Glucose, 139f, 140f, 141tl-Glucose, 139f

Index 825

Glucose, 138-142, 648, 767absorption, 533-540, 534capture, 164coefficient de perméabilité, 477fcomme précurseur de sucres aminés, 211, 213fconversion du galactose en, 210, 212fdans la biosynthèse du glycogène, 186, 187fdans le liquide extra- et intra-cellulaire, 474, 474tépimères du, 144, 144fet sécrétion d’insuline, 200-202formes furanose, 138, 139fformes pyranose, 138, 139findice glycémique, 534interconversion, 164isomères, 139, 139fnécessité métabolique, 164seuil rénal, 202structure, 138, 139ftransport, 200, 201f, 487-488, 488f, 534

effet de l’insuline, 487valeurs de référence, 755t

Glucose perméase, 690, 690tGlucose sanguin. Voir GlycémieGlucose-alanine, cycle, 201, 201fGlucose, acides gras et synthèse du, 161Glucose, métabolisme du, 158-159, 159f, 178, 178f, 179f, 198, 199 f Voir aussi Néoglucogenèse ; GlycolyseGlucose, tolérance au, 203, 203fGlucose, transporteurs, 201, 690, 690t

dans la régulation de la glycémie, 193, 194, 248influence de l’insuline, 487

Glucoside, 140Glucosurie, 172, 627Glucosylcéramide, 152, 243, 244fGlucosyltransférase, 599d-Glucuronate, 209Glucuronate/acide glucuronique, 209, 210f

conjugaison de la bilirubine avec lui, 326, 326fGlucuronidation de la bilirubine, 326, 326fGlucuronides, 206, 214GLUT 1-4. Voir Glucose, transporteurs duGLUT1 (transporteur de glucose), 690, 690tGlutamate

carboxylation, vitamine K comme cofacteur, 550catabolisme, 292f, 293dans la biosynthèse de l’urée, 283f, 284, 284fdans la synthèse de la proline, 278, 278fsynthèse, 277, 277ftransamination et, 283f, 284, 284f

Glutamate aminotransférase, 332l-Glutamate décarboxylase, 314, 315fGlutamate déshydrogénase/l-glutamate déshydrogé-nase, 277, 277f

dans le métabolisme de l’azote, 284-286, 285fGlutamate γ-semialdéhyde, 279fGlutamate/aspartate, transporteur de, 135, 135fGlutaminase, dans la catabolisme de l’azote des acides aminés, 286Glutaminase, réaction catalysée par la, 278fGlutamine synthétase/synthase, 277f, 278, 286, 286fGlutamine, 19t, 282

catabolisme, 293, 293f dans le catabolisme de l’azote des acides aminés, 285-286synthèse, 277, 277f, 285f

Glutamine, analogues affectant la synthèse des nucléo-tides puriques, 344, 346Glutamique, acide, 19tGlutamyl amidotransférase, PRPP, régulation du, 345, 346, 343fGlutarique, acide, valeur de pK/pKa, 14t

Glutathion, 718et conjugaison, 706-707

Glutathion peroxydase, 123, 209, 209f, 204, 691, 691tGlutathion réductase érythrocytaire

statut en riboflavine et, 552voie des pentoses phosphates et, 208, 209f

Glutathion réductase, 691, 691tGlutathion S-transférases, 69f, 707Glyburide (glibenclamide), 224Glycation, hémoglobine glyquée (HbA1c)valeurs de référence, 756tGlycation, produits avancés de, (AGE), 602, 718

formation, 601, 602fGlycémie,

à l’état alimenté, 164, 166effet de l’insuline, 200-202et acides gras libres, 255-256et érythrocytes, 689normale, 186 par la voie des pentoses phosphates, 158, 205, 206f, 207f, 209frégulation

alimentation/néoglucogenèse/glycogénolyse, rôles de, 200-203, 200f, 203faspects cliniques, 202-203, 203feffet de l’insuline, 200-202effet du glucagon, 202glucokinase et, 201, 201fmécanismes métaboliques et hormonaux, 201, 201trôle du glycogène, 188

valeurs limites, 200Glycémique, indice, 142, 534Glycéraldéhyde (glycérose), isomères d et l, 139fGlycéraldéhyde 3-phosphate

dans la glycolyse, 178, 179foxydation, 178, 180f

Glycérol, 147coefficient de perméabilité, 477fsynthèse, 197

Glycérol éther phospholipides, synthèse des, 239, 242fGlycérol kinase, 239, 240f, 255Glycérol-3-phosphate

biosynthèse des acylglycérols et, 239, 240fénergie libre d’hydrolyse, 116testérification du triacylglycérol et, 255-256, 255ftransfert d’électrons via le, 128

Glycérol-3-phosphate acyltransférase, 239, 240fGlycérol-3-phosphate déshydrogénase dans la glyco-lyse, 196, 197fGlycérol-3-phosphate déshydrogénase, 239, 240fGlycérol, partie, des acylglycérols, 156Glycérophosphate, navette du, 135, 134fGlycérophosphate, voie du, 240fGlycérophospholipides, 147Glycérose (glycéraldéhyde), isomères D et L, 139fGlycine N-méthyl-transférase, 294fGlycine, 22, 306

catabolisme, formation du pyruvate, 295, 296f dans la synthèse de l’hème, 309, 388-321, 320f, 322fsynthèse, 277-278, 278f

Glycine, complexe de clivage, 295Glycine, résidus de, 624Glycinurie, 296Glycobiologie, 589Glycocalyx, 144Glycochénodésoxycholique, acide, synthèse de, 267fGlycocholique, acide, synthèse, 267fGlycoconjugué, 589

étude, 608glycannes, 607-608

Glycoconjugués. Voir les différents typesGlycoformes, 589Glycogène, 142, 144f

dans le métabolisme des glucides, 158, 263f, 197glycogène synthase et phosphorylase, 190, 192f métabolisme. Voir aussi Glycogenèse ; Glycogéno-lyse

aspects cliniques, 189t, 192ramification dans le, 187f

musculaire, 164, 187, 187tramification, 188 rôle de l’AMP cyclique dans la régulation du méta-bolisme, 190-192, 191fstockage des glucides et, 187, 187tsynthèse, 166

Glycogène phosphorylase, 188f, 188-190, 647, 648phosphate de pyridoxal comme cofacteur, 553régulation, 190, 192, 192f

Glycogène synthase dans le métabolisme du glyco-gène, 189, 189f, 199t, 200

glycogène synthase a, 190, 192fglycogène synthase b, 190, 192frégulation, 190-191, 192f

Glycogène, maladies du stockage, 138, 187, 190t, 194Glycogenèse, 160, 193, 193f

régulationenzymes impliquées, 198tglycogène synthase et phosphorylase dans la, 190, 192frôle de l’AMP cyclique, 190, 191f, 192, 192f

Glycogénine, 187, 188fGlycogénolyse, 160

AMP cyclique et régulation, 191, 191f, 192f enzymes de débranchement au cours de la, 187f, 188indépendante de l’AMP cyclique, 190régulation de la glycémie et, 200-202, 200f, 201f régulation par les glycogène synthase et phospho-rylase, 191, 192fvoie, 186-187, 187f

Glycolipides, 147, 152, 152f, 589galactose dans la synthèse des, 210-211, 212fsucres aminés et, 211, 213f

Glycolipides, maladies du stockage des, 239Glycolyse anaérobie, 178, 178f, 647-648

comme source d’ATP musculaire, 646, 647Glycolyse, 116, 158, 159f 180-185, 180f

aérobie, 178anaérobie, 177, 178, 179faspects cliniques, 183ATP généré, 183, 184tau niveau subcellulaire, 162, 162f barrières thermodynamiques s’opposant à son inversion, 195-198dans les érythrocytes, 181, 181f oxydation du pyruvate, 173, 175f, 181-183, 182f, 183f, 184trégulation, 181

enzymes impliquées, 198tfructose 2,6-bisphosphate et, 199, 199fnéoglucogenèse et 181-183, 197-200, 198t, 199f

utilisation du glucose/néoglucogenèse, 178-181, 179f, 181f, 195-197, 196f. Voir aussi Néoglucoge-nèsevoies, 178-180, 179f, 180f

Glycolytiques, enzymes, dans les muscles, 631Glycome, 589Glycomique, 5Glycophorines, 145, 593

glycophorines A, B et C, 694, 694tGlycoprotéine glycosyltransférase, 589

826 Index

Glycoprotéine hydrolases lysosomiales, déficits géné-tiques, 607Glycoprotéine IIb-IIIa, dans l’activation plaquettaire, 684, 683fGlycoprotéines, 37, 138, 213f, 497f, 589-593, 595-605, 607-609, 591t, 596, 659. Voir aussi Plasmatiques, pro-téines, les différents types

ancrées au glycosylphosphatidylinositol, 592anomalies de biosynthèse, 604tchaînes oligosaccharidiques des, 589t, 594 clairance par les récepteurs des asialoglycoprotéi-nes, 591

substances des groupes sanguins ABO, 588classes, 592complexes, 597dans la fécondation, 602dans la zone pellucide, 602et asymétrie membranaire et, 478fonctions, 588-589, 589tgalactose dans leur synthèse, 211, 212fglucides, 140tglycoprotéines humaines, 590thybrides, 595l’exemple des immunoglobulines, 670maladies associées à leurs anomalies, 604-605N-liées, 592nature anhydre de la liaison, 591O-liées, 594pinocytose extracellulaire absorptive, 489riches en mannose, 595spectroscopie RMN à haute résolution, 589structure et fonction, 591tsucres aminés dans les, 141, 211, 213fsucres nucléotidiques, 594sucres présents, 594techniques d’étude, 589-590

utilisation des glycosidases, 591utilisation des lectines, 592utilisation des récepteurs des asialoglycoprotéi-nes, 591

Glycoprotéines, enzymes de maturation, 611tGlycosaminoglycannes, 140, 144f, 617-620. Voir aussi les différents types

fonctions, 622tpropriétés, 619tstructures, 618fsucres aminés, 141

Glycosidases, 592Glycosides, 140Glycosphingolipides, 147, 152, 152f, 243, 243f, 620, 696Glycosylation, 601

cotraductionnelle, 554maladie héréditaires de la, 605t, 659modification covalente augmentant la masse, 31t

Glycosylation, maladie congénitale de la (CDG), 605, 659Glycosylée, hémoglobine (HbA1c), 57Glycosylphosphatidylinositol (GPI), 584, 593Glycosylphosphatidylinositol, glycoprotéines ancrées au, (ancrées/liées au GPI), 593Glypiation, 602GM-CSF, Voir Granulocytes-macrophages, facteur stimulant les colonies de,GM1, ganglioside, 152, 152fGM3, ganglioside, 152GMP cyclique, 337, 337f, 493t

comme second messager, 337comme signal intracellulaire, 519-520formation, 519rôle dans le muscle lisse, 644

GMP, 335tconversion de l’IMP en, 342, 344f

rétro-régulation, 345, 345f, 346cyclique, 337f, 338t

comme second messager, 337 régulation de la PRPP glutamyl amidotransférase, 344, 345

GMPc (GMP cyclique), 493tGolgi, appareil de, 568, 581, 586

adressage des protéines à sa membrane, 568, 576dans la formation des VLDL, 249fdans la glycosylation, 568dans la synthèse des membranes, 568dans le tri des protéines, 568, 568f, 569fusion apparente dans le RE, 583lumière, 576transport rétrograde à partir de lui, 576, 577

Goutte aiguë, étude de cas, 771-773Goutte chronique, 771-773, 773fGoutte/goutte arthritique, 349, 772GPI, protéines liées au GPI, 601GPI. Voir GlycosylphosphatidylinositolGPIIb-IIIa, dans l’activation plaquettaire, 683f, 684Graisses, 147. Voir aussi Lipides

régimes riches en, cirrhose et, 261Graisseux, tissu. Voir Adipeux, tissuGranulocytes, facteur de stimulation des colonies de, 689Granulocytes/macrophages, facteur de stimulation des colonies de, 689Granulomateuse, maladie, chronique, 700

séquence des évènements responsables, 700fGranulomateuse, maladie, chronique, 700, 700fGratuits, inducteurs, 426Grippe A, virus de la, 607Grossesse

et besoins en fer, 659et hypoglycémie, 202et stéatose hépatique, 224

GSH. Voir GlutathionGSL. Voir GlycosphingolipidesGST (glutathion-S-transférase) étiquette, pour l’étude des enzymes, 69fGTP, 337, 575, 581, 582

dans la phosphorylation, 118protéines de liaison, 263

GTP, état lié au, 584GTPases, 572

petites, monomériques, 572, 584Guanine, 335t

oxydation par les EROS, 715f Guanosine diphosphate, 591Guanosine monophosphate. Voir GMPGuanosine, 334f, 335t

appariement de bases dans l’ADN, 354, 355fdans la formation de l’acide urique, 348, 349f

Guanyliques, facteur d’échange des nucléotides, 572, 573fl-Gulonolactose oxydase, 206

H

H, bandes, 631, 633fH, chaînes. Voir Chaînes lourdes, H, substance, des groupes sanguins, 697, 697fH2A, histones, 366, 366fH2B, histones, 365, 366fHaber-Weiss, réaction d’, catalysée par le fer, 714t, 716Hageman, facteur (facteur XII), 677f, 678, 678t, 679tHairpin. Voir Épingle à cheveux

Haplotype, 101Haplotype, carte des, (HapMap), 101HapMap, base de données, 101Haptoglobine, 657, 657t, 658Haptoglobine, protéine apparentée à, 658Hartnup, maladie de, 302, 553Hashimoto, maladie de, 776, 776tHAT, activité. Voir à Histone, activité acétyltransfé-raseHaut débit, criblage à, 65Haworth, projection de, 138, 139fHbA (hémoglobine A), P50 de l’, 53HbA1c (hémoglobine glycosylée), 57HbF (hémoglobine fœtale), P50 de l’, 52HbM (hémoglobine M), 56, 411HbS (hémoglobine drépanocytaire), 56, 411hCG, hormone chorionique gonadotrope humaine, 742tHDL. Voir Lipoprotéines de haute densitéHeinz, corps de, 692Hélicases, ADN, 376fHélice

double, de la structure de l’ADN, 9, 354-355, 355ftriple, de la structure du collagène, 46, 46f

Hélice-boucle-hélice, motifs, 40Hélice-tour-hélice, motifs, 439Helicobacter pylori, 608

association aux ulcères, 533cellules épithéliales de l’estomac, 607f

Hémagglutine, 599Hématopoïétiques, cellules souches, 687, 688Hématopoïétiques, facteurs de croissance, 689Hématurie, 753tHème, 47, 50, 50f, 56

bilirubine produite par son catabolisme, 324-325, 325fmaladies, 323t, 324fsynthèse, 318-321, 320f, 321f, 322f

ALA synthase, 319-321incorporation de fer ferreux dans la protopor-phyrine, 319

Hème oxygénase, système de l’, 324, 325fHème synthase (ferrochélatase), 321, 322f,

dans la porphyrie, 323tHème, fixation à l’, 658Hème, métabolisme, maladies génétiques, 318-320Hémiacétal, 138Hémiconnexine, 490fHémine, 325, 325fHéminique, fer, 324

absorption, 538, 657f, 658 encombrement stérique de l’environnement du, 50-51

Héminiques, protéines (hémoprotéines), 318, 318t. Voir aussi Hémoglobine ; Myoglobine

catabolisme de l’hème, 324Hémochromatose héréditaire, 662

étude de cas, 743-745Hémochromatose, 537

arthropathie, 774héréditaire, 773-775pénétrance, 774secondaire, 776

Hémodialyse, 771Hémoglobine, 50-57, 658f

affinité pour l’oxygène, 55apoprotéine, 53courbe de dissociation de l’oxygène, 51dans le transport de CO2, 54fdans le transport de l’oxygène, 49-51dans le transport des protons, 54-55

Index 827

extracorpusculaire, liaison à l’haptoglobine, 656t, 657glycosylée (HbA1c), 55Harakiri, 411, 411fHbA, P51, 51HbF (fœtale), P51, 51HbM, 55, 411HbS, 55-56, 411Milwaukee, 410mutations, 55-56, 411oxygénation et changements conformationnels, 52propriétés allostériques, 52stabilisation par le 2,3-bisphosphoglycérate, 52f

adaptation à l’altitude et, 55structure tétramérique, 49

changements au cours du développement, 52synthèse de la bilirubine et, 334, 335f

Hémoglobine Chesapeake, 56Hémoglobine fœtale, P50 de l’, 53Hémoglobinopathies, 55Hémoglobinurie nocturne paroxystique, 491t, 602, 687tHémoglobinurie, 754tHémolyse, 688tHémolysines, 692Hémopexine, 657tHémophilie A, 681Hémophilie B, 681Hémoprotéines, 318tHémosidérine, 661Hémostase, 676-685 Voir aussi Coagulation (sang), tests d’évaluation en laboratoire, 684

phases, 675Henderson-Hasselbalch, équation d’, 13Héparane, sulfate, effet sur la coagulation/thrombose, 684Héparine, 143, 144f, 613, 622, 680

effet sur l’activité antithrombine III, 675effet sur les lipoprotéines et lipases hépatiques, 251structure, 619f

Héparine, cofacteur II de l’, comme inhibiteur de la thrombine, 680Héparine/héparane, sulfate, 613Héparines de faible poids moléculaire (LMWH), 680Hépatique, biosynthèse des purines, 345, 345f

régulation de la formation de l’AMP et du GMP, 345-346 régulation de la PRPP glutamyl amidotransférase, 344, 345

Hépatique, fructose,effet sur le métabolisme, 209-214, 211f et hypertriacylglycérolémie/hypercholestérolémie/hyperuricémie, 212

Hépatite, 171jaunisse de l’, 328f, 329t

Hépatocellulaire, carcinome, 774Hépatocytes

et synthèse de l’hème, 319régulation par l’ALA synthase, 319-321, 322f

Hépatolenticulaire, dégénérescence (maladie de Wil-son), 491t, 664

et taux de céruloplasmine, 665et mutation de gènes, 491t, 664

Hepcidine, 538, 661, 775ferroportine, 774, 774f inhibant l’absorption du fer par les entérocytes, 774libération de fer par les macrophages, 774

Héphaestine, 659Heptoses, 138, 138tHermansky-Pudlak, syndrome de, 580tHers, maladie de, 190t

Hétérochromatine constitutive, 368Hétérochromatine facultative, 368Hétérochromatine, 368Hétérodimère, 41Hétérotrophes, organismes, 115Hexapeptide, dans la synthèse de l’albumine, 657Hexokinase, 199t

dans la biosynthèse du glycogène, 186, 198tdans la glycolyse, 178, 179f, 198t

comme réaction génératrice de flux, 163et régulation, 181

dans la régulation de la glycémie, 201, 201fdans le métabolisme du fructose, 209, 211f

Hexosamines (sucres aminés), 141, 142fdans les glucosaminoglycannes, 141, 213fdans les sphingoglycolipides, 211, 213finterrelations dans leur métabolisme, 213fle glucose, précurseur des, 211, 213f

Hexoses monophosphates, dérivation des. Voir Pento-ses phosphates, voie des,Hexoses, 138, 138t

dans les glycoprotéines, 135timportance physiologique, 139, 140tmétabolisme, 205-211, 206f, 207f, 209f. Voir aussi

Pentoses phosphates, voie des,HFE, gène, 774HFE, mutations, dans l’hémochromatose, 664HGP, Projet Génome HumainHhaI, 449tHHH, syndrome, Voir Hyperornithinémie, hyperam-monémie et homocitrullinurie, syndromeHill, coefficient de, 79Hill, équation de, 79-80HindIII, 449tHippurique, acide (hippurate), synthèse, 309, 309fHistamine, 699t

formation, 309Histidase (Histidine ammoniium lyase), 295, 294tHistidine, 20t, 22, 309, 309f

besoins, 540catabolisme, 293, 296fdans la fixation de l’oxygène, 51fdécarboxylation de l’, 309, 309frésidus conservés et, 64t

Histidine F8dans la liaison de l’oxygène, 50remplacement dans l’hémoglobine M, 55

Histidine 57, dans la catalyse covalente, 63Histidine ammoniium lyase (Histidase), 295, 294tHistidine distale (histidine E7) dans la liaison de l’oxy-gène, 51Histidine E7, dans la liaison de l’oxygène, 51Histidine proximale, (histidine F8)

dans la liaison de l’oxygène, 49son remplacement dans l’hémoglobine M, 55

Histidinémie, 295, 294tHistone acétyltransférase, activité, 527Histones, 365-366, 366f, 366t

acétylation, 737Histones H1, 365, 366fHistones H3, 365, 366fHistones H4, 365, 366fHistones, chaperons des, 366Histones, code des, 432Histones, code épigénétique des, 433Histones, dimère, 365, 366Histones, modifications covalentes, 432Histones, octamère, 366f, 366Histones, tétramère, 365, 366HMG-CoA. Voir 3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA)HMM, Voir Méromyosine lourde

HNCC. Voir Cancer colorectal héréditaire non poly-posiqueHolocarboxylase synthétase, biotine comme coen-zyme de, 557Homéostasie

dans le RE, 578maintien par le sang, 653

Homéostatiques, adaptations, 514Homocarnosine, 309, 310f, 312Homocarnosinose, 314Homocystéine

carence fonctionnelle en folate et, 554 dans la synthèse de la cystéine et de l’homosérine, 279, 279f

Homodimères, 41Homogentisate dans le catabolisme de la tyrosine, 299f, 300Homogentisate dioxygénase/oxydase, 124Homogentisate oxydase, 294t

déficit dans l’alcaptonurie, 294t, 297, 299fHomologie, 102

dans la classification des protéines, 37modélisation par, 44résidus conservés et, 64

Homopolymérique, extension, 449Homosérine, synthèse, 278, 279fHormonale, régulation, de la lipolyse, 255Hormonale, régulation, des processus cellulaires, 518fHormone chorionique gonadotrope humaine, hCG, 496Hormone de croissance, effets sur le transport des aci-des aminés, 484Hormone-récepteur, interaction, 509Hormone, unité transcriptionnelle de réponse à une hormone, 525fHormones du lobe antérieur de l’hypophyse et régula-tion de la glycémie, 194Hormones, 589, 776. Voir aussi les différentes hor-mones

caractéristiques, 496tcomme second messager, 495, 496tdans la régulation de la glycémie, 201dans le contrôle métabolique, 163f, 164définition, 493diversité chimique, 496, 497, 497fet régulation de la diffusion facilitée, 483 fixation aux récepteurs de la surface cellulaire, 495, 496tfixation aux récepteurs intracellulaires, 495, 496thydrosolubles, 495lipophiles, 495molécules précurseurs, 496 régulation du métabolisme lipidique, 256-257, 257fréponse coordonnée à un stimulus, 514-515, 515fstimulant l’adénylate cyclase, 517tstockage et secrétion, 510synthèse, 497

1,25(OH)2-D3, 502-503à partir de la tyrosine, 503-504angiotensine II, 507-509cholestérol et, 441-448, 441f, 442fdiversité chimique, 440-441, 441fet métabolisme de l’iode, 506famille de la POMC, 509insuline, 506précurseurs peptidiques et, 451-452précurseurs peptidiques, 506PTH, 506-507rôle de la tyrosine, 433, 440, 441fspécialisation, 439

828 Index

stéroïdogenèse ovarienne, 500-502stéroïdogenèse surrénalienne, 498-500stéroïdogenèse testiculaire, 500tétraiodothyronine, 504-506triiodothyronine, 504-506

transport par des protéines plasmatiques, 510-511vitamine D en tant qu’, 544

Hormones, élément de réponsecartographie, 439fdéfinition, 525séquence d’ADN, 515, 516t

Hormones, récepteurs desclassification, 495protéiques, 495reconnaissance et couplage, 494, 495spécificité et sélectivité, 494, 494f

Hp. Voir HaptoglobineHpaI, 449tHPETE. Voir Hydroxyperoxydes,HPLC. Voir Chromatographie liquide à haute perfor-manceHRE. Voir Hormones, éléments de réponse aux,Hsp60/ Hsp70, comme chaperons, 455 HT (5-hydroxytryptamine). Voir SérotonineHumain, Projet Génome. Voir Human Genome Pro-jectHuman gene mutation database, 101Human Genome Project, 4-6

domaines actuels d’intérêt, 4fimplications, 4

Hunter, syndrome de, 621Hurler, syndrome de, 621Hyaluronidase, 621Hyaluronique, acide, 143, 144f, 617Hybridation in situ par fluorescence (FISH), 456Hybridation, 369, 453, 461Hybridomes, 672Hydrocortisone. Voir CortisolHydrogène, concentration des ions. Voir aussi pH

effet sur la vitesse des réactions enzymatiques, 75-76

Hydrogène, liaisons, 8, 8fdans l’ADN, 354, 355, 355f

Hydrogène, peroxyde d’, 690, 714substrat de l’hydroxyperoxydase, 122

Hydrogène, sulfure d’, 128fHydrolases, 60

cholestéryl ester, 264-265 fumarylacétoacétate, défaut des, dans la tyrosiné-mie, 297gluconolactone, 207, 207f

Hydrolyse (réactions hydrolytiques), 10. Voir aussi les différentes réactions

dans la glycogénolyse, 187f, 188des triacylglycérols, 238-239du GTP lié en GDP, 581énergie libre de l’, 115, 116t

Hydropathie, graphe d’, 477Hydroperoxydases, 121Hydroperoxydes, 234f, 235Hydrophile, portion, de la molécule lipidique, 155, 155fHydrophiles, hormones, 511Hydrophobe effet, dans l’auto-assemblage des bicou-ches lipidiques, 477Hydrophobe, portion, de la molécule lipidique, 155, 155fHydrophobes, chromatographie d’interactions, pour purifier les protéines/peptides, 27-28Hydrophobes, interactions, 9Hydrosolubles, hormones, 516Hydrostatique, pression, 655

3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA)dans la cétogenèse, 220, 221fdans la synthèse du mévalonate, 261, 262f

3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) lyasedans la cétogenèse, 220, 221fdans la synthèse du mévalonate, 261, 262f

3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) réductase

contrôlant la synthèse du cholestérol, 261, 264fdans la synthèse du mévalonate, 261, 261f

3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) syn-thase

dans la cétogenèse, 220, 221fdans la synthèse du mévalonate, 261, 261f

l(+)-3-Hydroxyacyl-CoA-déshydrogénase, 218, 218fHydroxyanisole butylée, 1543-Hydroxyanthranilate dioxygénase/oxygénase, 124d-3-Hydroxybutyrate déshydrogénase, 210, 211f24-Hydroxycalcidiol (24,25-dihydroxyvitamine D3), dans le métabolisme de la vitamine D, 550f24-Hydroxycholécalciférol (calcidiol), dans le méta-bolisme de la vitamine D, 550f4-Hydroxydicoumarine (dicoumarol), 55027-Hydroxylase, stérol, 267Hydroxylase, cycle de l’, 124, 125fHydroxylases, 124

dans la synthèse du cortisol, 499Hydroxylation, 704

modification covalente augmentant la masse, 31tHydroxylysine, synthèse, 2783-Hydroxyméthylcytosine, 333, 336f4-Hydroxyproline déshydrogénase, défaut de la, dans l’hyperhydroxyprolinémie, 293Hydroxyproline, 611, 614

catabolisme, 296-297, 298fsynthèse, 279, 279f

15-Hydroxyprostaglandine déshydrogénase, 235Hydroxytoluène butylé, 1545-Hydroxytryptamine. Voir SérotonineHyperalphalipoprotéinémie familiale, 269tHyperargininémie, 289Hyperbilirubinémie, 327-319 327t

cause de jaunisse, 327conjuguée, causes, 337-328, 327tde rétention, 327non conjuguée, 327tnon conjuguée et conjuguée, causes, 329tpar régurgitation, 327taux élevé de bilirubine non conjuguée, 329toxique, 328

Hypercholestérolémie, 247, 251causée par une charge du foie en fructose, 212

Hyperchromicité et dénaturation, 356Hyperglycémie, 754. Voir aussi Diabète sucréHyperglycémique, glycosurie, 753tHyperhomocystéinémie, supplémentation en acide folique pour la prévenir, 557Hyperhydroxyprolinémie, 297Hyperkaliémique, paralysie périodique, 642tHyperlacticacidémie, 255Hyperlipidémie, utilité de la niacine, 554Hyperlipoprotéinémies, 247, 269, 269tHyperlysinémie périodique, 302Hyperlysinémie périodique, 302 Hypermétabolisme, 178, 540Hyperméthioninémie, 310Hyperornithinémie-hyperammonionémie et homoci-trulinémie, (syndrome HHH), 289Hyperornithinémie-hyperammonionémie, syndrome d’, 295Hyperoxalurie primaire, 295Hyperphénylalaninémies, 300

Hyperprolinémies de types I et II, 293, 294t, 295fHypersensibles, sites, de la chromatine, 368Hypersplénisme, dans l’anémie hémolytique, 693tHypertension, 773Hyperthermie maligne, 638, 639f, 642t, 651Hyperuricémie, 349 773

chez les sujets masculins, 772Hypervariables, régions, 669Hypoalbuminémie, 778Hypoglycémie, 196, 771

induite par le fructose, 213oxydation des acides gras et, 216, 223

Hypoglycémique, effet, du glucagon, 198Hypoglycine, 217, 224Hypokaliémique, paralysie périodique, 642tHypolipidémiques, médicaments, 269Hypolipoprotéinémie, 243, 269, 269tHypothalamus, 776, 782Hypothyroïdisme, 151

congénital, 776primaire, 777tprimaire, étude de cas, 775-776secondaire, 776tertiaire, 776

Hypouricémie, 349Hypoxanthine, 336, 336fHypoxie, 738Hypoxie, facteur inductible par l’ (HIF-1), 738Hypoxie, production de lactate et, 181

I

I, bandes, 631, 632fI. Voir Iode ; IodureIbuprofène, 226, 234IC50, 81ICF. Voir Intracellulaire, liquide,Ictère (jaunisse), 327, 329tIctère nucléaire, 327Idiotypes, 672IDL. Voir Lipoprotéines de densité intermédiairel-Iduronate, 140, 141fIEF. Voir IsoélectrofocalisationIgA, 670t, 671fIgD, 670tIgE, 670tIgG, 670tIgM, 670t, 671fIleus méconial, (occlusion), 766Ilôts de Langerhans et production d’insuline, 202Imatinib, 743, 743tIMC, indice de masse corporelle (BMI), 538Immunitaire, réponse, commutation de classe/isotype et, 672Immunitaire, système, 778Immunité cellulaire et humorale, abolition de l’, 760Immunité innée, 668Immunodéficience humaine, virus de l’, (VIH-1/HIV-1), 608Immunodéficience sévère combinée (DICS), 759, 760fImmunogénicité, atténuation, 672Immunoglobulines, 654, 657t, 670, 670t. Voir aussi rubriques spécifiques à Ig

classes, 669tcommutation de classe, 671fonctions, 669, 669tgènes. Voir Immunoglobulines, gènes maladies dues à une sur- ou sous-production d’, 671-672production par des hybridomes, 672structure, 671f

Index 829

Immunoglobulines, 760Immunoglobulines, chaînes légères, 671

gènes, 670réarrangement de l’ADN et, 374-375

Immunoglobulines, gènes des, 671réarrangements de l’ADN et, 374-375

réparation des cassures double brin et, 383fImmunoglobulines, protéine de liaison à la chaîne lourde des, 579Immunologie, 1IMP (Inosine monophosphate)

conversion en AMP et en GMP, 342, 343frétrorégulation, 345, 345f

synthèse, 342-344, 343f, 344fImportines, 572, 573fInactives, protéines normalement, 673Inclusions cellulaires, maladie des, 491, 491t, 580t, 599

causes, 606Indirect, cancérigène, 728fIndole, coefficient de perméabilité de, 477fIndométhacine, effet sur les cyclooxygénases, 234Inducteurs

affectant la synthèse d’enzymes, 88dans la régulation de la néoglucogenèse, 198dans la régulation de l’expression génique, 425

gratuits, 426Inductible, gène, 425Infection, 777

perte protéique, 539Infections pulmonaires/insuffisances cardiaques, 766Infections récurrentes bronchopulmonaires, 766Infections récurrentes, 606, 668Inflammation, 226, 673

prostaglandines, 225protéines de phase aiguë, 656rôle du complément, 672-673

Inflammation chronique, 744Inflammatoire aiguë, biomolécules à propriétés vaso-actives impliquées dans la réponse, 699tInformation biologique, 521Information, voie/flux de l’, 516fIngénierie inverse, modélisation par, 105Inhibiteur panprotéase, 673Inhibiteur-1, 189, 191f, 192f, 193Inhibiteurs à liaison forte, 81Inhibition

basée sur le mécanisme, 82compétitive vs, non-compétitive, 79-81irréversible, 82par liaison forte, 82 rétroinhibition dans la régulation allostérique, 89-90, 90f

Inhibition basée sur le mécanisme, 83Initiation (amorçage)

dans la synthèse de l’ADN, 378f, 380fdans la synthèse des ARN, 389, 390dans la synthèse protéique, 413, 414f

Initiation, complexe 43S d’, dans la synthèse protéique, 413, 414fInitiation, complexe 80S d’, dans la synthèse protéique, 414f, 413Initiation, complexes d’, dans la synthèse protéique, 413, 414fInitiatrice, séquence, 389, 761Innées, erreurs, du métabolisme, 3, 292Inosine monophosphate (IMP)

conversion en AMP et en GMP, 342, 343frétro-régulation de la, 345, 345fsynthèse, 342-344, 343f, 344f

Inositol hexaphosphate (acide phytique), altération de l’absorption du calcium par, 537

Inositol triphosphatedans l’activation plaquettaire, 682, 683f

Inr. Voir Initiatrice, séquenceInsaturés, acides gras, 149, 149t. Voir aussi Acides gras

alimentaires, effet sur le taux de cholestérol, 268dans les membranes, 475, 475f, 477fdouble liaisons cis, 149, 149fessentiels, 231, 231f

anomalies de leur métabolisme, 235déficit, 232-233et production de prostaglandines, 225

métabolisme, 231oxydation, 219sources d’eicosanoïdes, 225, 233, 234f, 235fstructures, 231fsynthèse, 231-232, 232f

Insertion, séquences d’, non clivées, 578Insertion, signal transitoire d’. Voir Signal, peptideInsuline, 158, 490, 585

dans la glycolyse, 178, 198dans la régulation de la glycémie, 200-202dans la régulation de la lipogenèse, 231 dans la régulation de la lipolyse, 231, 255f, 256, 257fdans le transport du glucose, 483déficicit, 202. Voir aussi Diabète sucré effet sur l’initiation de la synthèse protéique, 416, 417feffet sur le métabolisme du tissu adipeux, 256effet sur les acides gras libres, 247, 256effets sur la phosphorylase b, 190et réserves de carburant métabolique, 164stockage, 510tsynthèse, 506transmission du signal par des kinases, 522, 523f

Insuline, récepteur, 495Insuline/glucagon, rapport, dans la régulation de la cétogenèse, 222Intégration à spécificité de site, 374Intégration chromosomique, 374, 374fIntégrines,

leucocytes, 698, 698tneutrophiles, 698, 698tplaquettes, 698, 698t

Interferon β humain, enhancer de son gène, 437fIntérieur-extérieur, asymétrie membranaire, 478Interleukines-1 et 6, 625Interleukines, 688Intermédiaires protéiques et molécules cargo, 584Intermembranaire, espace mitochondrial, protéines de l’, 570Interphasiques, chromosomes, fibres chromatinien-nes dans les, 367Intestin grêle, digestion des monosaccharides, 534Intestinal, épithélium, renouvellement, 713tIntestinales, bactéries dans le métabolisme de la bili-rubine, 327Intracellulaire, environnement, maintien par les membranes de l’, 474, 474tIntracellulaire, liquide (LIC), 474, 474tIntracellulaire, trafic, 568-570, 573-574. Voir aussi Protéines, tri des

maladies dues à des mutations de gènes impliqués, 574t, 585vésicules de transport et, 580-584

Intracellulaires, membranes, 474Intracellulaires, signaux, 519Intravasation, 739Intraveineuse, injection, de sel-dextrose, 771Intrinsèque, facteur, 537, 555

dans l’anémie pernicieuse, 554

Intrinsèque, voie, de la coagulation sanguine, 676-678 677fIntrinsèques (intégrales), protéines, 37, 479, 479f

comme récepteurs, 488de la membrane des hématies, 693-694, 694f, 694t interaction avec les protéines du cytosquelette, 694f

Introns (séquences intervenantes), 370, 371f, 374, 401, 408, 465

excision à partir des transcrits primaires, 401fInuline, 142

clairance, 753Inverti, sucre, 142Iode, métabolisme

dans le follicule thyroïdien, 505f, 506synthèse d’hormones, 506

Iode/iodure, 559t5-Iodo-2’-désoxyuridine, 338fIodopsine, 5445-Iodouracile, 338Ionique, produit, 11Ioniques, canaux, 474, 482-484, 483f, 483t, 482

dans le muscle cardiaque, 641, 641tmaladies associées à des désordres des, 641t

Ionisants, rayons, réparation par excision réparation des dommages de l’ADN dus aux, 384, 384tIonophores, 134, 486IP3. Voir Inositol triphosphateIPTG. Voir IsopropylthiogalactosideIRES. Voir Ribosomes site d’entrée interne des,Irréversible, inhibition, des enzymes, 82Irréversibles, modifications covalentes, 91, 93fIschémie totale du myocarde, 780Ischémie, 178, 491Isoaspartyle méthyltransférase, 720fIsoaspartyle, liaison, dans le squelette polypeptidique, 720fIsocitrate déshydrogénase (IDH), 172, 173f

dans la production du NADPH, 228, 229fmutation, 741

Isoélectrique, pH (pI), charge nette d’un acide aminé et, 21Isoélectrofocalisation, 29, 30fIsoenzymes. Voir IsozymesIsolants, 439

les lipides non polaires, 146Isoleucine, 19t

besoins, 540catabolisme, 303, 304f, 305finterconversion, 279

Isomaltose, 143tIsomérases, 59Isomérie

des stéroïdes, 152, 152fdes sucres, 138-139, 138fgéométrique, des acides gras insaturés, 149, 149f

Isomérie D, 138, 139fIsomérie géométrique des acides gras insaturés, 149, 149fl-Isomérie, 138, 139fIsomorphe, remplacement, 43Isopentényle diphosphate, dans la synthèse du choles-térol, 261, 262fIsoprène, unités, polyprénoides synthétisés à partir d’, 153, 154fIsoprénoides, synthèse des, 262, 263f

dans la synthèse du cholestérol, 263fIsopropylthiogalactoside, 426Isoprostanes (prostanoïdes), 149, 155

voie synthétique de la cyclooxygénase, 234-234, 234f

Isostériques, enzymes, 90

830 Index

Isothermes, systèmes, exemple des systèmes biologi-ques, 114Isotopes. Voir aussi les différents types

dans l’analyse des protéines plasmatiques, 655Isotypes, 672Isotypique, commutation, (de classe), 671Isovalérique, acidémie, 306Isovaléryl-CoA déshydrogénase, 294t

dans l’acidémie isovalérique, 303Isozymes, 64

J

J, chaîne, 671fJak-STAT, voie, 523, 523fJamaïque, maladie des vomissements de la, 224Jaunisse (ictère), 327, 327tJaunisse néonatale (physiologique), 327tJaunisse non hémolytique congénitale, (maladie de Crigler-Najjar de type I), 328Jaunisse physiologique (néonatale), 328Jaunisse posthépatique, 328fJaunisse préhépatique, 328fJeûne, 114

aspects cliniques, 167cétose, 224 mobilisation des carburants métaboliques, 166-167, 166f, 166tredirection des triacylglycérols, 251stéatose hépatique, 253

Jeûne, carburants métaboliques pendant le, 161, 167, 167f, 167tJonction, gène du segment de, 671Jonctionnelle, diversité, 671

K

K. Voir Constante de dissociation, Potassiumk. Voir Constante de vitesseK+, canal, 484-485Kartagener, syndrome de, 650Kcat. Voir Constante catalytiqueKcat/Km.Voir Catalytique, efficacitéKd. Voir Dissociation, constante deKDEL, protéines à motif, 568t, 578Keq. Voir Constante d’équilibreKératane, sulfates de, 628Kératines, 651Kernictère. Voir Ictère nucléaireKinase A, protéines d’ancrage de la, 517Kinases, protéines Voir Protéine KinasesKinésine, 650Kinétochore, 369, 734fKininogène de haut poids moléculaire, 677, 678, 677fKinuréninase, 301f, 302Kinurénine formylase, 301f, 302Kinurénine-anthranilate, voie de la, dans le catabo-lisme du tryptophane, 302, 301fKm. Voir Michaelis, constante de,Knockout (invalidation) de gènes, 461knockout/destruction de gène ciblée, 461Korsakoff, psychose de, 552Kozak, séquences consensus de, 416Krabbe, maladie de, 244tKrebs, cycle de. Voir Citrique, cycle de l’acide Kw. Voir Ionique, produitKwashiorkor (œdémateux), 276, 538, 777

caractéristiques, 777malnutrition protéino-énergétique (MPE), 776-778

L

L, canal calcique de type, 640L, chaînes. Voir Chaînes légèresLabile, facteur (Facteur V), 679f, 679tLaboratoire, analyses de

automatisation, 751 causes de taux anormaux des analytes dosés, 748, 749timportance en médecine clinique, 748interprétation, 751paramètres modifiant les valeurs, 750 tests biochimiques. Voir Biochimiques, analyse de laboratoire tests fonctionnels d’organes, 751-754, 752t, 753t, 754tutilisation, 751valeur prédictive, 750validité des résultats, 748, 749vérification de la validité, 750

Laboratoire, analyses de, pour diagnostiquer les mala-dies thyroïdiennes, 754tlac A, gène, 425f, 426, 427flac I, gène, 426, 425flac, opéron, 425, 425f, 427f lac, répresseur de, 424, 425fLactase, 540

déficit en (intolérance au lactose/lait), 533Lactate

formation, 770glycolyse anaérobie et, 177, 179f, 180-181hypoxie et, 180-181

Lactate déshydrogénase, 41dans la glycolyse anaérobie, 180isozymes, 67signification diagnostique, 66t, 67, 67f

Lactation, cétose de la, 167Lactique, acide, cycle de l’, 201, 201fLactique, acide, valeur du pK/pKa, 15tLactique, acidose, 178

due à des défauts mitochondriaux héréditaires, 127métabolisme du pyruvate et, 183

carence en thiamine et, 551Lactoferrine, 698tLactose, 138, 141f, 142t, 211, 212

intolérance au, 137, 533, 534le galactose dans la synthèse du, 210, 212f métabolisme du, hypothèse de l’opéron et, 425-428, 425f

Lactose synthase, 212, 212fLactulose, 143tlacY, gène, 425f, 426lacZ, gène, 425f, 426LAD II (déficit d’adhérence leucocytaire II), 605Lait (lactose), intolérance au, 138, 534Lambda, répresseur de (cI), protéine/gène, 428-432, 428f, 429fLaminine, 614

représentation schématique des interactions cellu-laires, 616f

Langerhans, îlots de, insuline produite par les, 202Lanostérol, dans la synthèse du cholestérol, 261, 262, 263fLarge bande bêta, maladie de la (dys-bêta-lipoprotéi-némie), 269tLaue, radio cristallographie (rayons x) de, 44Laurique, acide, 148tLBD. Voir Ligand, domaine de liaison auLCAT. Voir Lécithine cholestérol acyltransféraseLCR. Voir Locus, régions de contrôle du

LDL oxydés, 780LDL, cholestérol, valeurs de référence, 756tLDL. Voir Lipoprotéines de faible densitéLDL/HDL, rapport du cholestérol des, 268Leader, séquence (de tête). Voir Signal, peptideLécithine :cholestérol acyltransférase (LCAT), 243, 251, 265f, 266

déficit familial en, 269tLécithines (phosphatidylcholines),

asymétrie membranaire et, 478exemples/commentaires, 592tsynthèse, 239, 240fvégétales, 592t

Lécithines. Voir aussi phosphatidylcholinesmétabolisme, 242f

Leiden, facteur V de, 680Leptine, 257Lesch-Nyhan, syndrome de, 342, 773Leucémie myélocytique aiguë, 735Leucémies, 687Leucine, 18t

besoins, 539catabolisme, 303, 304finterconversion, 279

Leucine aminomutase, 555Leucine, motif en fermeture éclair à, 436Leucocyte, déficit d’adhérence de type I, 699Leucocytes, 603

facteur de croissance régulant la production des, 616renouvellement, 713tvaleurs de référence, 756t

Leucocytes-cellules endothéliales, interactions, 603t Leucocytes, déficit d’adhérence de type II (LAD), 605Leucocytes. Voir aussi les différents types

et intégrines, 698, 698t facteurs de croissance régulant leur production, 689

Leucodystrophie, métachromatique, 244tLeucotriènes, 149, 149f, 233, 235, 237

formation par la voie de la lipoxygénase, 24, 234, 234f, 236fleucotriène A4, 149fsignification clinique, 234-236, 128f

Leucovirine, 556Levures, dans l’étude de l’importation mitochondriale des protéines, 570Liaison (à la membrane), 574Liaison, analyse de, 736Liaison, constante de, de Michaelis (Km), approxima-tion, 77Liaison, protéines de, 657tLiaisons. Voir rubriques spécifiquesLibération, facteurs de, (RF1/RF3), dans la terminai-son de la synthèse protéique, 406, 406fLigand-récepteur, complexe, 520-521, 521fLigand, canaux commandés par un ligand, 492, 642tLigand, domaine de liaison au, 530Ligands, 103Ligases, 60, 580Ligature d’ADN à extrémités franches, 449Ligature/ligation, 464Ligature/ligation, d’extrémités cohésives d’ADN, 449, 449fLINE, définition, 466LINE. Voir Longues séquence répétées disperséesLineweaver-Burk, représentation de

et estimation des Km et Vmax, 77-78et évaluation des inhibiteurs, 80

α-Linoléique, acide, contre le déficit en acides gras essentiels, 219

Index 831

Linoléique, acide/linoléate, 147t, 231, 231f, 232rôle dans le déficit en acides gras essentiels, 232synthèse, 232f

Lipase gastrique, 539Lipase hépatique, 251

dans la capture des résidus de chylomicrons, 250f, 251déficit en, 269t

Lipase hormonosensible, 255, 256feffet de l’insuline, 256

Lipase linguale, 535Lipase pancréatique, 535Lipases

dans la digestion, 534, 535 dans le métabolisme des triacylglycérols, 238, 255, 255f, 534, 535signification diagnostique des, 66t

Lipides, 147-156. Voir aussi les différents typesacides gras, 147-150amphiphiles, 154, 155fasymétrie et assemblage membranaire, 584, 585fclassification, 147complexes, 147dérivés, 147digestion et absorption, 534-535glycolipides, 147, 151-152, 152finterconversion, 164maladies associées à des anomalies des, 490membranaires, 474-478 métabolisme, 158, 159f, 161, 161f. Voir aussi Lipo-lyse

à l’état alimenté, 166dans le foie, 253, 254f

neutres, 147peroxydation, 153-154, 154fphospholipides, 147, 150-151, 150fprécurseurs, 147ratio des protéines dans les membranes, 474, 475f renouvellement (turnover), membranes et, 584-585simples, 147stéroïdes, 152-154, 152f, 153ftransport et stockage, 247-248

aspects cliniques, 253-255déficit en acides gras et, 234-236en tant que lipoprotéine, 247-248, 247t, 248frôle du foie, 253, 254ftissu adipeux brun et, 257-258, 258ftissu adipeux et, 255, 255f

triacylglycérols (triglycérides), 150, 150fLipides neutres, 147Lipides, maladies du stockage, (lipidoses), 244t, 245Lipidique, bicouche, 447-479, 477f

protéines membranaires et, 477-478Lipidique, cœur, des lipoprotéines, 247Lipidique, composition, du RE, 576Lipidique, peroxydation, 716Lipidique, profil, valeurs de référen ce, 756tLipidiques, gouttellettes, 255, 257Lipidiques, radeaux, 480, 584, 586Lipidomique, 5Lipogenèse, 160, 164, 226-229, 219f, 253-254

acétyl CoA pour la, 228 et complexe acide gras synthase, 226-228, 226f, 227fNADPH pour la, 228, 229fproduction de malonyl-CoA, 226, 226frégulation, 229-231, 230f

enzymes impliquées, 198t, 226-228, 229-230état nutritionnel et, 228mécanismes à court et long terme, 229-231

Lipolyse, 161, 255-258, 250f, 256f. Voir aussi Lipidesdes triacylglycérols, 238

effet de l’insuline, 231effet des hormones, 257, 258flipase hormono-sensible dans la, 256-257, 256f

Lipophiles, hormones, 495Lipoprotéine (a) excès familial de, 269tLipoprotéine lipase, 161, 162f, 250f, 252, 255f, 622

déficit familial, 269t impliquée dans la capture des résidus de chylomi-crons, 251

Lipoprotéines, 37, 145, 161, 247-256, 248t, 249f. Voir aussi les différents types

classification, 247-248, 247tdans le transport du cholestérol, 265-266, 266fdéficit et cirrhose hépatique, 253glucides dans les, 144maladies des, 269-270, 269trésidus, 247t, 250f, 251

capture hépatique des, 251Lipoprotéines de densité intermédiaire, 248t, 251, 266Lipoprotéines de faible densité, 248t, 249, 261, 265

apolipoprotéines des, 247t, 248métabolisme, 250f, 251rapport LDL/HDL et athérosclérose, 268récepteurs, 251

dans la capture des résidus de chylomicrons, 251f, 251pour l’insertion cotraductionnelle, 576, 576frégulation des, 264-269

Lipoprotéines de faible densité, protéine apparentée au récepteur des, (LRP), 247

dans la capture des résidus de chylomicrons, 250f, 251

Lipoprotéines de haute densité, 248t, 247apolipoprotéines des, 247t, 248athérosclérose et, 252, 268cycles, 252métabolisme, 252-253, 252f rapport avec celles de faible densité HDL/LDL, 268récepteur, 252, 252f

Lipoprotéines de très faible densité, récepteur des, 247Lipoprotéines de très faible densité, 164, 247, 248t, 265, 266

dans l’état alimenté, 166dans le transport des triacylglycérols, 249f, 250fmétabolisme, 161, 161f, 249-251, 250fsécrétion hépatique selon le statut alimentaire et

hormonal, 253, 254fLiposomes, 479, 480

formation par des lipides amphiphiles, 154, 155fmembranes artificielles et, 478-479

Lipotrope, facteur, 253Lipoxines, 149, 233, 235

signification clinique, 235-236voie de la lipoxygénase dans leur formation, 234,

234f, 236f5-Lipoxygénase, 235f, 236fLipoxygénase, 235f, 236f

espèces réactives produites par elle, 154Lipoxygénase, voie de la, 234, 235, 235f, 236fLithium, 559tLithocholique, acide, synthèse d’, 267fLMM. Voir Méromyosine légèreLocus, régions de contrôle du, 439Longues séquences répétées dispersée (LINE), 371LRP. Voir Lipoprotéines de faible densité, protéine apparentée aux récepteurs des,LT. Voir LeucotriènesLubrifiant, 589tLumière solaire. Voir Ultraviolette, lumièreLumière, dans le transport actif, 488LX. Voir Lipoxines

Lyases, 60Lymphocytes B, 668

et production d’hybridomes, 600, 600fLymphocytes B pour la production d’hybridomes, 672Lymphocytes T, 746, 759

étude par la technologie de l’ADN recombinant, 628

Lymphoïdes, cellules précurseurs, 438Lyse cellulaire, le complément dans la, 673Lyse, test de, et érythroblastose multinucléaire hérédi-taire, 605Lysine hydroxylase, la vitamine C comme coenzyme de, 588Lysine, 20t

besoins, 540catabolisme, 300, 300fpI, 20

Lysogène, voie, 428f, 429Lysolécithine (lysophosphatidylcholine), 151, 151f, 242, 242fLysophosphatidylcholine, 151, 151fLysophospholipase, 242, 242fLysophospholipides, 151, 151fLysosomes, 598

dans l’endocytose, 488 maladies associées à des défauts d’entrée des protéi-nes, 579, 585t

Lysosomiale, voie de dégradation, défectueuse dans les lipidoses, 245Lysosomiales, enzymes, dans la maladie des inclu-sions cellulaires (I cell disease), 491, 491tLysosomiales, protéases, dans la dégradation protéi-que, 580Lysosomiales, protéines, 586Lysozyme, 40f, 698tLysyl hydroxylase, 611

dans la synthèse de l’hydroxylysine, 279déficit en, 614

Lysyl oxydase, 611, 613Lytique, voie, 428f, 429Lytique/lysogène, commutation, 428fd-Lyxose, 140f

M

Macromolécules, transport cellulaire des, 486, 488, 482f, 483fMagnésium, 559t

dans la chlorophylle, 317dans le liquide extra- et intra- cellulaire, 474, 474t

Maillard, réaction de, 601Maladie des urines à odeur de sirop d’érable (cétonu-rie à chaînes ramifiées), 303

fonction altérée du complexe de la décarboxylase des α-cétoacides, 305tMaladie, 1. Voir aussi Cas cliniques ; les différentes maladies

bases chimiques, 3-4conformationnelles, 579tprincipales causes, 3tProjet Génome Humain et, 4-5recherche des gènes, 2, 3

Malaria, 608Malate déshydrogénase, 172f, 172Malate, 171f, 172Malate, navette du, 135, 135fMALDI, désorption au laser assistée par la matrice, en spectrométrie de masse, 33, 33fMaléylacétoacétate, dans le catabolisme de la tyrosine, 298, 299f

832 Index

Malignité/malignes, cellules. Voir Cancer/cancéreuses cellules Malique, enzyme, dans la production de NADPH, 228f, 228, 229fMalonate,

effet sur la chaîne respiratoire, 132, 133f inhibition de la succinate déshydrogénase par le, 79

Malonyl CoA, dans la synthèse des acides gras, 226, 227fMalonyl transacylase, 226, 227f, 228fMaltase, 534Maltose, 141, 142f, 141tMammifères, corégulateurs protéiques, 527tMammifères, récepteurs des asialoglycoprotéines des, 593Man 6-P, protéines récepteur du, 606Manganèse, 559td-Mannosamine, 141Mannosamine, 212, 213fMannose 6-phosphate/mannose 6-P,

dans le flux des protéines, 588tsignal, 619

d-Mannose, 140f, 141tMannose, protéine de liaison au, déficit en, 607Manteau (Coatamères), protéines de,

fonction, 581recrutement, 581, 582f

Manteau, coque de protéines de, (coatamères), 582MAP. Voir Microtubules, protéines associéesMarasme, 114, 276, 539, 777Marasmique, kwashiorkor, 774Marfan, maladie de, 615MAT. Voir Méthionine adénosyltransféraseMatrice

extracellulaire. Voir les différents composantsmitochondriale, 127, 171

Matrice extracellulaire, 544-562. Voir aussi Matrice ; et les différents composants

fibronectine, 615-616processus de vieillissement, 610protéines structurales, 610protéoglycanne, 610rôle dans le pouvoir métastatique, 739tissu conjonctif, 610

Matrice, brin d’ADN, 355, 358, 359ftranscription pour la synthèse d’ARN, 389-390

Matrice, liaison à la, dans la transcription, 391Matrice, peptidase de maturation de la, 570Matricielles, protéines, 570, 573

maladies causées par des défauts d’importation des, 573

Maturation nucléolytique de l’ARN, 404MBP. Voir Mannose, protéine de liaison au,McArdle, syndrome de, 190tMEC. Voir Matrice extracellulaireMédecine légale

nombre variable de répétitions en tandem (VNTR) et, 460 polymorphisme de longueur de fragments de res-triction (RFLP) et, 458

Médecine préventive, impact de la recherche biochi-mique sur la, 3Médecine,

préventive, recherche biochimique et, 3relations avec la biochimie, 1-2, 3

Médicamenteuses, interactions, 705Médicaments

comme inhibiteurs d’enzyme, 83doses, 758

Médicaments, conception assistée par ordinateur, (CADD), 103

Médicaments, détoxification/interaction des, cyto-chromes P450 et, 124, 125fMédicaments, développement de,

ARN cible pour le, 362 cinétique enzymatique, mécanisme et inhibition dans le, 83

Médicaments, métabolisme in vivo des, 84Médicaments, nouveaux, approches de développe-ment, 709-710, 709fMédicaments, résistance, 444Médicaments, tests enzymatiques appropriés pour le criblage à haut débit dans la découverte de, 66Mégaloblastique, anémie, 687t

par déficit en folate, 554par déficit en vitamine B12, 556

MELAS, 136Mélatonine, biosynthèse et métabolisme, 313fMembranaire, fusion, 581Membranaire, protéine, de transport des acides gras, 248Membranaire, transport, 481t, 482, 483f, 484f, 486f. Voir aussi les différents mécanismesMembranaires, lipides

formation de bicouches, 476-477, 476f, 477fglycosphingolipides, 475nature amphiphile, 475-476phospholipides, 474-475stérols, 475

Membranaires, protéines, 478-479 491t, 576. Voir aussi Glycoprotéines

association avec la bicouche lipidique, 477intrinsèques, 36, 478, 479f maladies causées par des mutations les affectant, 490-491, 491tpériphérique, 478, 479fstructure, dynamique, 477-478

Membrane mitochondriale externe, 127, 570insertion des protéines, 571

Membrane mitochondriale interne, 127, 570insertion des protéines dans la, 569

Membrane, assemblage de la, 575Membrane, polysomes liés à la, 574Membranes, 474-492

appareil de Golgi et synthèse, 568artificielles, 478-479asymétrie, 474, 478bicouche, 476f, 477-478

association des protéines membranaires et, 477biogenèse, 585, 585f, 585tcholestérol dans les, 475

et modèle de la mosaïque fluide 480 dépolarisation dans la transmission de l’influx ner-veux, 431effet de la fluidité, 480fonction, 478-491glycosphingolipides dans les, 475intracellulaires, 474lipides. Voir aussi, Membranaires, lipides

amphiphiles, 154, 155f, 475-476, 476f maladies causées par des mutations les affectant, 490-491, 491tphospholipides, 150-151, 151f, 474-475, 475fplasmique. Voir Plasmique, membrane protéines dans les, 477-478, 485t. Voi aussir Mem-branaires, protéines,rapport protéines/lipides dans les, 474, 475fsélectivité des, 480-486, 481t, 482f, 484f, 485f, 485tstérols dans les, 475structure, 474-477, 474f

asymétrie et, 478modèle de la mosaïque fluide, 479-480, 479f

Membranes artificielles, 479-480

Membranes, mucines associées aux, 593Membraneux, os, 625fMémoire à court terme, perte de, 760Ménadiol, 550Ménadiol, diacétate de, 550Ménadione, 550. Voir aussi Vitamine KMénage, gènes de, 425Ménaquinone, 550. Voir aussi Vitamine KMenkes, maladie de (maladie des cheveux cassants), 665

carence en cuivre, 614Menkes, maladie de, 673Menkes, syndrome de, 614MEOS. Voir Cytochrome P450, système microsomial d’oxydation de l’éthanol dépendant du,6-Mercaptopurine, 338, 338fMercuriques, ions, effet sur le métabolisme du pyru-vate, 184Méromyosine,

légère, 633lourde, 633

Messager, ARN (ARNm), 359, 359f, 360f, 389, 410, 417f, 448.Voir aussi ARN

édition, 313modification, 404-405molécules, 572non traduit, 419-420polycistronique, 425relation avec l’ADN chromosomique, 370fséquence nucléotidique, 408

mutations dues à des changements de la, 411-412, 412f

signification des codons, 407, 408tsite de démarrage de la transcription et, 389système exportateur, 572

Métabolique, syndrome, 781Métabolique, théorie, du vieillissement, 720Métabolique, voie/flux, 162-163. Voir aussi rubrique spécifique et Métabolisme

nature unidirectionnelle, 87réactions de non-équilibre, 163réactions génératrices de flux, 163régulation, 87-88, 87f, 163, 163f

modification covalente dans la, 91Métaboliques, carburants, 165-167. Voir aussi Diges-tion

à l’état alimenté et à jeun, 164-167, 165f, 166f, 166tapports alimentaires, 538aspects cliniques, 166-167besoins quotidiens, 157chez l’adulte normal, 157interconversion, 164-167stocks, 157-168. Voir aussi Métabolisme

Métaboliques, maladies, du métabolisme des acides aminés, 294tMétabolisme, 115, 159-169. Voir aussi rubrique spéci-fique ; Catalyse ; Catalytique, réaction (enzymatique) ; Métabolique, voie/flux ; types spécifiques

au niveau des tissus et des organes, 159-161, 160f, 167tau niveau subcellulaire, 161-162, 162fcarburants tissulaires et intégration du, 159-162circulation sanguine et, 159-161, 160f, 161fcompartimentation, 87-88contrôle de la concentration et, 88-89des médicaments in vivo, 83erreurs innées du, 2, 291modification covalente et, 89, 91, 92f, 93réactions de transfert de groupe, 10réactions limitantes, 88régulation, 87f, 88, 163, 163f

enzymes intervenant, 163, 163f

Index 833

mécanismes allostériques et hormonaux, 89-90, 90f, 163-164, 163f

régulation allostérique, 89-90, 90f, 163, 163fMétabolites, flux des, 87Métabolomique, 5Métachromatique, leucodystrophie, 244tMétal, enzymes activées par un, 60Métalliques, ions, dans les réactions enzymatiques, 60Métalloenzymes, 60Métalloflavoprotéines, 122Métalloprotéines, 37Métallothionéines, 665Métaphasiques, chromosomes, 369, 369t, 370f, 373, 373fMétastases, 589, 740t

amplification génique, 739anomalies membranaires et, 491tet cancers, 738-740schéma simplifié, 738f

Méthacrylyl-CoA, catabolisme du, 304fMéthémoglobine, 56, 691Méthémoglobinémie aiguë massive, 693Méthémoglobinémie, 56, 687t, 693Méthionine, 19t, 302, 302f

activée (S-adénosylméthionine), 302, 302f, 309, 310, 310f, 337, 337f, 338tbesoins, 540catabolisme, 302, 302f, 303fdans le piège à folate, 554f

Méthionine adénosyltransférase (MAT), 302t, 310fMéthionine synthase, 555Méthotrexate, 348, 556

effet sur dihydrofolate/dihydrofolate réductase, 348Méthyl pentose, dans les glycoprotéines, 145tMéthyl-tétrahydrofolate, dans le piège à folate, 555, 555f, 556Méthylation, 707

des résidus de résidus de cytosine, 737modification covalente augmentant la masse, 31t

5-Méthylcytosine, 336, 336fMéthylène, tétrahydrofolate de, 556

dans le piège à folate, 5567-Méthylguanine, 336fMéthylhistidine dans la maladie de Wilson, 309Méthylmalonique, acidurie, 198Méthylmalonyl-CoA isomérase (mutase), dans le métabolisme du propionate, 196, 198f, 555Méthylmalonyl-CoA racémase, dans le métabolisme du propionate, 196, 198fMéthylmalonyl-CoA, accumulation lors d’une carence en vitamine B12, 555Méthylpentose, dans les glycoprotéines, 145tMévalonate, synthèse du, 261, 262f

dans la synthèse du cholestérol, 261, 262fMg. Voir MagnésiummiARN (micro) et siARN (interférant), 362Micelles, 476, 476f

dans l’absorption des lipides, 535 formation par des lipides amphiphiles, 154, 155f, 476, 476f

Michaelis-Menten, équation de, 77effet de la concentration du substrat, 75-79réaction Bi-Bi et, 82régulation du flux métabolique et, 87, 87f

Michaelis, constante de (Km), 77approximation de la constante d’affinité, 78effet des inhibiteurs, 80effets allostériques sur la, 90vitesse de catalyse enzymatique et, 77, 87, 87f

Micro (mi), ARN, 362, 404, 405fMicroalbuminurie, 754

Microbiennes, toxines, 486Microbiologie, 2Microfibrilles, 615Microfilaments, 661Micronutriments, 543. Voir aussi les différents micro-nutriments

vitamines. Voir Vitamines,Microsatellites (ADN), polymorphisme, 372, 460 466Microsatellites, instabilité des, 372, 734Microsatellites, séquences répétées, 372, 466Microsomial, cytochrome P450, 771Microsomial, système de l’élongase, 229, 230fMicrotubules, 584, 649

représentation schématique, 649fMicrotubules, protéines associées aux, 649Minéralocorticoïdes, 496, 497, 499fMinéraux, 3, 543-546, 548, 559-560

digestion et absorption, 537MIT. Voir MonoiodotyrosineMitchell, théorie chimiosmotique de. Voir Chimiosmo-tique, théorieMitochondrial (mt), génome, 570Mitochondrial, ADN, 372f, 372tMitochondrial, cytochrome P450, 124, 705. Voir aussi Cytochrome P450, système du,Mitochondriale, glycérol-3-phosphate déshydrogé-nase, 122Mitochondriale, matrice, 570, 571fMitochondriale, oxydation, des flavines réduites, 564fMitochondriale, théorie, du vieillissement, et radicaux libres, 716Mitochondriales, encéphalopathies, accompagnées d’acidose lactique et d’épisodes d’attaques (MELAS), 136Mitochondriales, membranes

enzymes marqueurs des compartiments séparés par les, 127insertion des protéines, 576structure, 127, 127f

Mitochondriaux, complexes protéiques, dans la chaîne respiratoire, 127, 128fMitochondries

apoptose, 688-689chaîne respiratoire. Voir Respiratoire, chaîne cycle de l’acide citrique, 158, 159f, 161-162, 161f, 162f, 171, 175, 175f exportation de phosphate à haute énergie, 135, 136fimplication dans le cancer, 740-741, 741foxydation des acides gras, 216, 218fsynthèse d’ALA, 318, 319synthèse protéique et importation, 568t, 569transport ionique, 134

Mitochondries, altérations redox, 716ML. Voir mucolipidosesMOAT. Voir Transporteur multispécifique d’anions organiquesMode de Vie, changement de, effet sur les taux de cho-lestérol, 268Modélisation moléculaire dans l’analyse de la struc-ture des protéines, 44Modifiables, facteurs de risque, pour le cancer, 733Modifications covalentes réversibles, 93f, 94, 93t Voir aussi Phosphorylation des protéinesMoléculaire, dynamique, 44Moléculaire, génétique, 2, 448-46 Voir aussi recombi-nant, ADN/technologie de l’ADN recombinantMoléculaire, modélisation, pour l’analyse de la struc-ture des protéines, 44Moléculaire, pathologie, 584Moléculaire, remplacement, 44Moléculaires, commutations, 581

Molybdène, 559tMonoacylglycérol acyltransférase, 239, 240fMonoacylglycérol, voie du, 240f, 241, 5352-Monoacylglycérols, 240fMonoclonale, immunoglobuline, 742tMonoclonaux, anticorps anti VEGF, 738Monoclonaux, anticorps, 743t

application thérapeutique humaine, 672production par hybridomes, 672, 672f

Monoglycosylée, structure, du cœur des glycoprotéi-nes, 599Monoidotyrosine, 506Monoinsaturés, acides gras, 148, 148t. Voir aussi Aci-des gras ; Acides gras insaturés

alimentaires affectant le taux de cholestérol, 268synthèse, 231-232, 232f

Monomériques, protéines, 44Mononucléotides, 335

réactions de « récupération », 343f, 344Monooxygénase, 124. Voir aussi Cytochrome P450, système duMonosaccharides, 138. Voir aussi les différents types et Glucose

absorption, 533, 534importance physiologique des, 139, 140t

Mort, voie des récepteurs de, 736Mortalité et vieillissement, 712Mosaïque fluide, modèle de la, 480, 480fMPE (malnutrition protéino-énergétique),

primaire, 777secondaire, 777

MPO. Voir MyéloperoxydaseMPS. Voir MucopolysaccharidesmRNA. Voir Messager, ARNMRP-2, dans la sécrétion de la bilirubine, 329MRP-2, protéine 2 apparentée à la protéine de résis-tances multiples aux médicaments, dans la sécrétion de la bilirubine, 329MstII, 449t

dans l’anémie falciforme, 458fmtADN. Voir Mitochondrial, ADNMucines, propriétés, 595tMucolipidoses, défauts biochimiques et tests diagnos-tiques, 621tMucopolysaccharides, 143, 144fMucopolysaccharidoses, 620, 621

caractéristiques, 621tcauses, 621fdéfauts biochimiques et tests diagnostiques, 620tdiagnostic, 621t

Mucoprotéines. Voir GlycoprotéinesMucoviscidose, 487, 487t, 491, 491t, 534, 608

étude de cas, 765-767, 767tMucus visqueux, 766Mucus, 593

représentation schématique, 594fMultifactorielles, maladies, bioinformatique et, 97Muscle. Voir aussi Cardiaque, muscle ; Muscle sque-lettique

capture du glucose, 164catabolisme, 777contraction, Voir Musculaire, contractioncontrôle par des phosphorylases, 188dans la transduction de l’énergie, 630-632fibres, 631fglycogène dans le, 163, 164t

lors du jeûne, 166-167lors du jeûne, 166-167métabolisme, 160f, 161, 167t

du glycogène, 186, 188production de lactate, 180

834 Index

protéines. Voir Actine ; Myosine ; Titinerôle de l’ATP, 630-631, 640strié, 631

Muscle lisse, 643contraction,

et phosphorylation de la chaîne légère de myo-sine, 642régulation basée sur la myosine, 642rôle du calcium, 642

interactions actine-myosine, 643relâchement, rôle du calcium, 642

Muscle squelettique, 640, 646, 651. Voir aussi Muscle ; Musculaire, contraction

caractéristiques biochimiques, 647tcaractéristiques, 646tcomme réserve protéique, 647-648fourniture de glycogène, 645métabolisme, 160f, 161

production de lactate, 180-181stocks de glycogène, 656-647

Muscle strié, 640f, 643 Voir aussi Muscle ; Cardiaque, muscle, Muscle squelettique

interactions actine-myosine, 643tMuscles intercostaux, renouvellement des cellules, 713tMusculaire, contraction, 631-632, 633, 636-637

dans le muscle lisse, 642, 643-644, 643fkinase des chaînes légères de la myosine et, 643

et hydrolyse de l’ATP, 634et monoxyde d’azote, 644-645 modèle de glissement des pontages entre filaments, 631-632phase de relâchement, 635, 636régulation

basée sur l’actine, 636calcium et, 636

réticulum sarcoplasmique et, 636-637rôle du calcium, 638

activation de la phosphorylase, 190muscles lisses, 642réticulum sarcoplasmique, 640

tropomyosine et troponine dans la, 635-636Musculaire, fatigue, 184Musculaire, fonte, 580, 778, 778tMusculaire, phosphorylase

absence, 189tphase de relaxation,

AMPc et, 191fcalcium/contraction musculaire et, 190

Musculaires, types de fibres, 647tMutagenèse ciblée, pour l’étude des enzymes, 69Mutagenèse ciblée, pour l’étude du mécanisme d’ac-tion d’enzymes, 69Mutation constitutive, 425Mutation par substitution de base, 410f, 411Mutations géniques, banque humaine de, 101Mutations ponctuelles, 411, 729Mutations somatiques, théorie du vieillissement par, 719Mutations, 55, 370, 372f, 573, 729t, 769

constitutives, 425conversion de gène et, 374, 761de l’ADN mitochondrial, 741 de protéines membranaires, maladies causées par des, 490-491, 491tdécalage du cadre de lecture, 412, 412fdes cyclines et des CDK, 733échange de chromatides sœurs et, 374, 374ffaux-sens, 410, 411, 411f

cause de cardiomyopathie hypertrophique fami-liale, 641-642

par changement de la séquence des nucléotides de l’ARNm, 413f

intégration et, 373, 373fnon-sens, 412-413 par changement de la séquence des nucléotides de l’ARNm, 408, 408f, 412fponctuelles, 413recombinaison et, 372, 373 373fspontanées, substitution de base, 410, 410fsuppresseur, 412transition, 310, 310ftransposition et, 373-374transversion, 410, 410f

MYC (oncogène), 731tMyéline, couches de, 488Myélome multiple, 672Myélome, 672Myélome, hybridomes dérivés de cellules de, 672, 672fMyéloperoxydase, 691, 691t, 698t

des neutrophiles, 700, 700fMyocarde, infarctus du, (IM)

cause, 780fenzymes aidant au diagnostic, 67étude de cas, 778-779

Myocarde, infarctus du, diagnostic utilisant les isoen-zymes de la lactate déshydrogénase, 67, 68Myofibrilles, 642, 643fMyoglobine, 56

courbe de dissociation de l’oxygène et, 51stockage de l’oxygène par la, 50

Myoglobinurie, 56Myokinase (adénylate kinase), 117

dans la régulation de la néoglucogenèse, 199Myopathie de Duchenne, 639, 651, 766, 769-770Myopathie mitochondriale infantile fatale, et dysfonc-tion rénale, 136Myopathies, dues à des défauts mitochondriaux héré-ditaires, 136Myopathies, formes congénitales de, 606, 631Myophosphorylase, déficit en, 188tMyosine, 638, 642

dans la contraction musculaire, 631-632, 634-638structure et fonction, 631

Myosine, chaînes légères, 643dans la contraction du muscle lisse, 642

Myosine, chaînes lourdes, 642cardiomyopathie hypertrophique familiale causée

par des mutations dans leurs gènes, 642Myosine, filaments de, (épais), 631 Myosine, kinase de la chaîne légère de, 643, 644Myosine, protéine C de liaison à la, 642Myosine, tête de la, 643, 651

changements de conformation dans la contraction musculaire, 634

Myotonique, dystrophie (Myotonia congenita), 642tMyristique, acide, 148tMyristylation, modification covalente changeant la masse, 31t

N

N- Glycannes, chaînes, 576N- Glycosides hétérocycliques, 334N- Glycosidique, liaison, 592N- Glycosylation des protéines, 596N-Acétylneuraminique, acide, 609N-liées, glycoprotéines, 593N-Méthyl-4-aminoazobenzène, structure, 728fNa. Voir Sodium

Na+-K+, ATPase, 487, 487fdans le transport du glucose, 488, 488f

NaCl, haute concentration dans la sueur, 766NAD(P)+, déshydrogénase dépendantes du, pour la détection enzymatique, 66NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide), 122, 553

comme coenzyme, 122, 123f, 338tdans le cycle de l’acide citrique, 175de la membrane plasmique, 430spectre d’absorption, 66, 66f

NADH dans la régulation de la pyruvate déshydrogénase, 182, 183f oxydation extramitochondriale, et navettes de substrats, 134, 135fproduction par l’oxydation des acides gras, 218spectre d’absorption, 66, 66f

NADH déshydrogénase, 122NADH-Q oxydoréductase, 127, 128, 128f

comme accepteur d’électrons, 127, 128f, 172fNADP + (nicotinamide adénine dinucléotide phos-phate), 122, 552f

comme coenzyme, 122, 123f, 338t dans la voie des pentoses phosphates, 205, 206f, 207f

NADPHdans les réactions du cytochrome P450, 124fet transhydrogénases, 134 fourniture d’équivalents réducteurs aux cellules sanguines, 691pour la lipogenèse, 228, 229fvoie des pentoses phosphates et, 205, 206f, 211

NADPH-cytochrome P450 réductase, 705NADPH-oxydase, 698t, 699, 700

composants, 699dans les phagocytes au repos, 699mutations des gènes de ses composants, 699, 700

Nanotechnologies, 65Native, conformation, des protéines, 44NCBI (National Center for Biotechnology Informa-tion), 98NDP. Voir Ribonucléosides diphosphatesNébuline, 639Nécrose vs apoptose, 737NEFA (acides gras non estérifiées). Voir Acides gras libresNéoglucogenèse, 158, 159, 196-206, 197f, 771, 772f

coût énergétique, 203dans la glycolyse, 178-180, 179f, 181f, 196f, 197

régulation, 181-183régulation selon la glycémie, 200-202, 200f, 201frégulation, 197-200, 198t, 199f

barrières thermodynamiques entre elle et la gly-colyse, 195-197, 196fcycle futiles des substrats, 199-200fructose 2,6-bisphophate et, 199, 199finduction et répression enzymatique dans la, 198, 198tmodification allostérique et, 198-199modification covalente et, 198

rôle du cycle de l’acide citrique, 173-174, 174f, 195-197, 196f

Néoglucogénique, acide aminé, 284Néoplasme, 725Nerveux, influx, 487Nerveux, système

effet de la carence en thiamine, 551nécessité métabolique du glucose, 164

NES. Voir Nucléaire, signal d’exportationNeuAc. Voir N-Acétylneuraminique, acideNeural, tube, défauts du, compléments préventifs d’acide folique, 557

Index 835

Neuraminidases, 592, 607Neuraminique, acide, 143, 152Neurodégénératives, maladies, 760Neurofibrilles, faisceau de, 761, 762fNeurofilaments, 649tNeurologiques, désordres, sévères, 573Neurologiques, maladies, altération de la conforma-tion protéique et, 46Neurologiques, signes graves, 666Neurones, membranes des

canaux ioniques dans les, 484f, 485ffusion des vésicules synaptiques avec les, 584influx transmis le long des, 487

Neuropathie sensorielle par excès de vitamine B6, 554Neurotoxicité, 762, 762fNeutrophiles

activation, 699adhérence aux cellules endothéliales, 698 défense de l’organisme contre les infections bacté-riennes, 698enzymes et protéines des, 697, 697tintégrines, 698, 698tmyéloperoxydase, 700, 700fprotéases, 700-701, 700tsous-familles, 698

Neutrophiles-cellules endothéliales, schéma des inte-ractions, 604fNeutrophiles, transmigration, 604NF-κB, voie

mécanisme d’inhibition, 524, 525régulation, 523-525, 524f

Niacine, 553 . Voir aussi Nicotinamide. Nicotinique, acide

carence, 552excès/toxicité, 553

Nick, translation (déplacement de fenêtre), 466Nick/Nicks (interruptions), soudure des, dans la répli-cation de l’ADN, 381, 381fNickel, 559tNicotinamide, 547t. Voir aussi Niacine

coenzymes dérivés, 60déshydrogénases et, 122, 123f

excès/toxicité, 552Nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), 117, 535

comme coenzyme, 122, 123f, 338tdans le cycle de l’acide citrique, 173spectre d’absorption, 66, 66f

Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP+), 121, 553

comme coenzyme, 122, 123f, 338tdans la voie des pentoses phosphates, 205, 206f, 207f

Nicotinique, acide, 552. Voir aussi Niacinecomme médicament hypolipémiant, 269

NIDDM. Voir Non insulinodépendant, diabète sucréNiemann-Pick de type C, protéine 1 apparentée à la protéine, 269Niemann-Pick, maladie de, 244tNitrique, oxyde (monoxyde d’azote, NO), synthases de l’, 645

réaction catalysée, 308fNitrique, oxyde, 631, 645, 646t, 645t

effet sur la coagulation/thrombose, 682, 684tNitroglycérine, 645NLS. Voir Nucléaire, signal de localisationNO synthase, 645NO. Voir Nitrique, oxyde ; Monoxyde d’azoteNomenclature, 581Non codant, brin, 367Non codantes, régions, dans la technologie de l’ADN recombinant, 457Non compétitive, inhibition vs compétitive, 80-83

Non covalentes, forcesconformation des peptides et, 23dans la stabilisation des molécules, 8

Non covalents, assemblages, dans les membranes, 475Non déterminants, processus, mortalité et vieillisse-ment, 712Non équilibre, réactions de, 162

régulation de la glycolyse et, 181-183, 195-197régulation du cycle de l’acide citrique et, 175

Non estérifiés, acides gras. Voir Acides gras libresNon héminique, fer, 659Non histones, protéines, 365Non insulino dépendant, diabète sucré (NIDDM/type2), 202Non œdémateux, marasme Voir MarasmeNon oxydative, phase, de la voie des pentoses phos-phates, 206Non stéroïdiens, médicaments anti-inflammatoires (AINS), 772

affectant la cyclooxygénase, 233synthèse des prostaglandines et, 225, 233

Non-répété (séquence unique), ADN, 371Non-sens, codons, 405, 408Non-sens, mutations, 413Noradrénaline, 519. Voir aussi Catécholamines

biosynthèse, 504, 505fdans la thermogenèse, 257, 258fsynthèse, 311, 314f

Northern, transfert de (blot), 356NPC. Voir Nucléaire, complexes du poreNSF, facteur sensible à NEM, 582t, 582Nucléaire, importines et exportines dans le transport, 573f, 572Nucléaire, résonance magnétique, (RMN), spectros-copie, 44Nucléaire, signal de localisation, (NLS), 568t, 572, 573fNucléaire, signaux d’exportation (NES), 572Nucléaires, complexes des pores, 571Nucléaires, gènes, protéines codées par les, 570Nucléaires, protéines, 593Nucléaires, récepteurs, 495

avec des ligands spéciaux, 527tNucléaires, récepteurs, corégulateurs protéiques des mammifères, 526t

et transcription, 526-528Nucléaires, récepteurs, superfamille des, 526, 526t

caractéristiques structurales, 526Nucléases, 10, 362

chromatine active et, 368Nucléiques, acides. Voir aussi ADN ; ARN

bases, 334, 335tdigestion, 362non essentiels dans l’alimentation, 342structure et fonction, 353

Nucléophile, l’eau comme, 10-11Nucléoplasme, 573fNucléoprotéines, empaquetage des, 367f, 369t, 369Nucléosidases (nucléotides phosphorylases), des purines, déficit en, 349Nucléosides diphosphates, 334, 334fNucléosides diphosphates kinase, 118Nucléosides triphosphates

analogues non-hydrolysables des, 338, 339fdans la phosphorylation, 118 dans le transfert de phosphate de haute énergie, 118potentiel de transfert de groupe, 337, 338t

Nucléosides, 334-340, 335tNucléosomes, 365, 366, 365f, 398Nucléosomes, phase des, 369

Nucléotides, 334-340, 336t, 408-412, 409t, 410, dans. Voir aussi Purines, Pyrimidines/Pyrimidiques, nucléo-tides

absorption de la lumière ultraviolette, 336-337 adénylate kinase (myokinase) dans l’interconver-sion des nucléotides, 118 analogues synthétiques en chimiothérapie, 337-338, 339fcomme acides polyfonctionnels, 336comme coenzyme, 338tfonctions physiologiques, 337métabolisme, 341-351 mutations dues à leurs changements, 410f, 411-412, 411f, 412, 412fpolynucléotides, 338-339

Nucléotides cycliques 3’,5’, phosphodiestérase des, dans la lipolyse, 257Nucléotides, pli de liaison des. Voir Rossmann, pli deNucléotides, réparation de l’ADN par excision de, 383f, 362Nucléotidiques, sucres, 590, 595Nutrition, 538-543. Voir aussi Alimentation ; Régime alimentaire

impact de la recherche biochimique, 3lipogenèse régulée par l’, 229

Nutritionnel, acides aminés essentiels sur le plan, 159, 540. Voir aussi Acides aminésNutritionnel, acides aminés non-essentiels sur le plan, 159, 275, 276t, 540

synthèse, 277-280Nutritionnel, acides gras essentiels sur le plan, 231. Voir aussi Acides gras

déficit en, 232, 235métabolisme anormal des, 235

Nutritionnelles, carences, 539dans le SIDA et le cancer, 538-539

O

O-glycosilation, caractéristiques, 596tO-glycosidique, liaison, 592, 611O-liaison, 593fO, gène, 697Obésité, 158, 247, 538, 541

étude de cas, 779-782lipogenèse et, 225

Octamères d’histones, 366, 366fOculocérébrorénal, syndrome, 580tŒdémateux. Voir KwashiokorŒdème

concentration des protéines plasmatiques et, 655dans le kwashiokor, 538en cas de carence en thiamine, 542

Œil, fructose et sorbitol dans l’, et cataracte diabétique, 214Œstrogènes

biosynthèse, 502fétapes d’hydroxylation, 500par aromatisation périphérique des androgènes, 500

et transport des acides aminés, 483Œstrone, 5021,25(OH)2-D3. Voir CalcitriolOkazaki, fragments d’, 377, 377t, 380fOléique, acide, 147, 147f, 148t, 149fOligoméres, importation par les peroxysomes, 573Oligomérisation, 761Oligomycine, effet sur l’oxydation et la phosphoryla-tion, 132, 133fOligonucléotides

définition, 464pour déterminer la structure primaire, 31

836 Index

Oligosaccharides, 138liés aux membranes et circulants, 595structures, 595fstructures de ceux O-liés, 593f

Oligosaccharides, maturation des, 569, 576, 596et appareil de Golgi, 576voie schématique, 598f

Oligosaccharidiques, chaînes, 656Omega-3, acides gras, 760OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, base de données, 99OMP (Orotidine monophosphate), 346, 346fOncogènes, 3, 765, 765f

cyclines et, 381définition, 728et gènes suppresseurs de tumeur, différences, 730 et perte d’activité de gènes suppresseurs de tumeur conduisant les cellules vers la croissance tumorale, 728fmécanismes d’activation, 728, 728tpropriétés, 730trôle dans le cancer colorectal, 730, 731, 731f rôle des produits protéiques dans le développement du cancer, 728-729, 729fvirus tumoraux, 729

Oncogènes, virus, 726, 726fOncoprotéines, protéine Rb et, 383Oncotique (osmotique), pression, 655Oncovirus et cyclines, 383Opérateur droit, 429f, 441-442Opérateur, locus, 425f, 426Opéron, hypothèse de l’opéron, 426-428, 427fOptique, activité/isomérie, 139OR. Voir Opérateur droitORC. Voir Origine de réplication, complexe de,ORE. Voir Origine de réplication, élément de,Organes, tests fonctionnels des,

hépatiques, 751, 752trénaux, 751, 752, 752t

Origine de réplication (ori), 376, 376fOrigine de réplication, complexe de, 376Origine de réplication, élément de, 376Ornithine, 308

catabolisme, 293, 295fdans la synthèse de l’urée, 286, 287métabolisme, 311f

Ornithine transcarbamylase/l-ornithine transcarba-mylase

dans la synthèse de l’urée, 286déficit en, 289, 350

Ornithine-citrulline, déficit en antiporteur, 295Ornithine-δ-aminotransférase, 294tOrotate phosphoribosyltransférase, 347f, 348, 351Orotidine monophosphate (OMP), 346, 346fOrotidinurie, 351Orotique, acidurie, 350Os

maladies métaboliques et génétiques, 624-625, 625tprotéines principales, 625ttissu conjonctif minéralisé, 622-623

Osmolarité, 768valeurs de référence, 756t

Osmotique (oncotique), pression, 655Osseuse

cellules souches de la moelle, 759synthèse de l’hème dans la moelle, 319protéine Gla de la matrice, 547ttransplantation de moelle, 759

Ostéoarthrite, 611, 615Ostéoblastes, 625f

et résorption osseuse, 624fOstéocalcine, 558

Ostéoclastes, 623Ostéogenèse, imparfaite (osteogenesis imperfecta), 276, 624Ostéomalacie, 543, 784Ostéopénie, 784Ostéopétrose (maladie des os de marbre), 624Ostéoporose, 549, 624, 785f

primaire (postménopausique), étude de cas, 782-784

Ouabaïne, 141, 487effet sur l’ATPase Na+-K+, 487

Oxaloacétatecycle de l’acide citrique, 162fdans la synthèse de l’aspartate, 277, 277f dans le catabolisme du squelette carboné des acides aminés, 292, 292f, 293, 293f dans le cycle de l’acide citrique, 162, 170, 171f, 173, 174f, 175

Oxydants, 690Oxydases à fonction mixte, 124, 704. Voir aussi Cyto-chrome P450, système du,Oxydases, 121-122, 121f. Voir aussi les différents types

à fonction mixte, 123. Voir aussi Cytochrome P450, système du,la céruloplasmine, 664le cuivre dans les, 121les flavoprotéines, 121-122, 121f

Oxydation, 121définition, 120des acides gras, 216-219. Voir aussi Cétogenèse

aspects cliniques, 223-224dans la mitochondrie, 216, 218fhypoglycémie en cas d’oxydation, défectueuse, 223libération d’acétyl-CoA, 158, 159f, 217-219, 218f

et déshydrogénases, 121-122, 123fhydroperoxydases, 122oxydases, 121, 121f, 123foxygénases, 123, 124fpotentiel rédox et, 120, 121ttoxicité de l’oxygène, 125

Oxydative, phase, de la voie des pentoses phosphates, 206, 207f, 208fOxydo-réduction (redox) potentiel d’, 121, 121tOxydoréductase, 39, 122, 123f

NADH-Q, 127, 128fcomme accepteur d’électrons, 127, 127f, 172f

Oxydoréductase, 60, 127. Voir aussi les différents types.Oxydosqualène :lanostérol cyclase, 262, 263fOxygénases, 121, 124Oxygénation de l’hémoglobine

adaptation à la haute altitude, 55 changements conformationnels l’accompagnant, 52

apoprotéine, 52stabilisation par le 2,3-bisphosphoglycérate, 52f

hémoglobines mutantes, 55Oxygène

affinité de l’hémoglobine (P50), 51dette d’, 180fer ferreux et transport, 49-51liaison, 51, 51f. Voir aussi Oxygénation

effet Bohr, 54, 54frôle des histidines F8 et E7, 50, 50f

stockage par la myoglobine, 49-51Oxygène, courbe de dissociation, pour la myoglobine et l’hémoglobine, 51Oxygène, toxicité, radical libre superoxyde, 125. Voir aussi Radicaux libresOxystérols, 155

P

p-Hydroxyphénylpyruvate hydroxylase, 294tp-Hydroxyphénylpyruvate, dans le catabolisme de la tyrosine, 298, 299fP, corpuscules, 420f, 418-419P450, cytochrome. Voir Cytochrome P450, système duP50, valeur, de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxy-gène, 53P53 (gène suppresseur de tumeur), 730tp53, gène, 737P53, protéine, 733P53, protéine/p53, gène, 386p97, 579PAC, vecteur, (dérivé de P1), 450PAF. Voir Plaquettaire, facteur d’activation,Pagaie chargée, 486, 486fPalindrome, 466Palmitate, 223Palmitique, acide, 148tPalmitoléique, acide, 148t, 231f

synthèse, 231Palmitylation, modification covalente augmentant la masse, 31tPancréatique, canaux, et obstruction, 766Pancréatique, insuffisance, lors de carence en vitamine B12, 555Pancréatiques, carcinomes, 735Pancréatiques, îlots, et production d’insuline, 201Pancréatiques, préparation d’enzymes, 766Pantothénique, acide, 226, 558

coenzymes dérivés, 60dans le cycle de l’acide citrique, 173

Papaïne, digestion des immunoglobulines par la, 668PAPS. Voir Adénosine 3’-phosphate-5’- phosphosul-fateParalysie périodique

hyperkaliémique, 641thypokaliémique, 641t

Paralysie périodique hyperkaliémique, 642tParalysie périodique hypokaliémique, 642tParasitaires, infections, 692Parathormone bovine, 508fParathormone, hormone de la parathyroïde (PTH), 507-508

biosynthèse, 506-507stockage vésiculaire, 510

Pathologie, 2pBR322, 452f, 451PCR. Voir Polymérisation en chaîne, réaction de PCU/PKU. Voir PhénylcétonuriePDGF. Voir Plaquettaire, facteur de croissancePDH. Voir Pyruvate déshydrogénasePeau

effet du déficit en acides gras essentiels, 234-235et synthèse de la vitamine D3, 548f

Pellagre, 543Pénicillamine, contre la maladie de Wilson, 666Pentasaccharidique, cœur, 596fPentoses, 140, 141t

dans les glycoprotéines, 144timportance physiologique, 139, 140tpentosurie essentielle, 205, 212

Pentoses phosphates, voie des, 158, 206-209, 207f, 208f, 209f

dysfonctionnement, 211-212enzymes, 198thémolyse des érythrocytes et, 211-212localisation cytosolique des réactions, 205-206phase non-oxydative, 208phase oxydative, 206-208, 206f, 207f

Index 837

production de NADPH, 205, 206f, 207fpour la lipogenèse, 227f, 228, 229fproduction de ribose, 206f, 208

Pentosurie alimentaire, 214Pentosurie essentielle, 206, 213PEPCK. Voir Phosphoénolpyruvate carboxykinasePepsine, 537

dans la catalyse acido-basique, 62Pepsinogène, 537Pepsique, ulcère, 608Peptidases, dans la dégradation des protéines, 282Peptides, 23, 497f. Voir aussi Acides aminés ; Pro téines

comme précurseurs d’hormones, 506Peptidiques, liaisons, 23. Voir aussi Peptides

caractère partiel de double liaison, 23, 23fet conformation secondaire, 36formation, 10, 417hydrolyse, 712-713

Peptidiques, récepteur des hormones, 495Peptidyl prolyl isomérase, 579Peptidylglycine hydroxylase, ayant la vitamine C comme coenzyme, 558Peptidyltransférase, 417, 418tPérilipine, 258Périoste, 615Perméabilité, coefficients de, pour les substances tra-versant la bicouche lipidique, 477fPeroxines, 573Peroxydases, 123, 234Peroxydation

des lipides insaturés, 715f des lipides produisant des radicaux libres, 153-154, 154f

Peroxydes, 564Peroxysomes, 124, 572

absence/anomalies, 573, 574tdans le syndrome de Zellweger, 224, 573

biogenèse, 573dans l’oxydation des acides gras, 218-219

Peroxysomes, séquences d’adressage à leur matrice, (PTS), 568t, 572, 571fPeroxysomiques, anomalies, causes de maladies, 574t, 568Peroxysomiques, enzymes, 573Petites molécules, 762

développement, 761Petits ARN, 362-363PFK-1. Voir Phosphofructokinase (phosphofructoki-nase 1)PG. Voir ProstaglandinesPGHS. Voir Prostaglandine H synthasePGI. Voir ProstacyclinespH, 12-15. Voir aussi Acido-basique, équilibre

calcul du, 11-12charge nette d’un acide aminé et, 20-21, 21fdéfinition, 11 effet sur la vitesse des réactions catalysées par des enzymes, 75effet tampon, 13-14. Voir aussi Tampon, système isoélectrique, charge nette d’un acide aminé et, 20

pH, bas, 660Phage lambda, 428-429, 428f, 429fPhages, dans la technologie de l’ADN recombinant, 450Phagocytaires, cellules, flambée respiratoire des, 699Phagocytose, 489Pharmacie, 2Pharmacogénomique, 5, 709-710, 709fPharmacologie, 2Phénobarbital, 705Phénylalanine, 20t

besoins, 540

catabolisme, 298, 299f, 300dans la phénylcétonurie, 298, 299fsynthèse de tyrosine à partir de, 279, 279f

Phénylalanine hydroxylase, 43f, 294tdans la synthèse de la tyrosine, 279, 279fdéficit, 298

Phénylcétonurie, 300Phényléthanoalanine-N-méthyltransférase (PNMT), dans la biosynthèse des catécholamines, 505Phénylisothiocyanate (réactif d’Edman), pour le séquençage des protéines, 29, 31fPhi, angle, 37Phlébotomie, 779Phosphagènes, 117Phosphatase acide, signification diagnostique de la, 65Phosphatase alcaline sérique, activité, 752Phosphatase alcaline, 623

dans la technologie de l’ADN recombinant, 449tisozymes et leur valeur diagnostique, 66tvaleurs de référence, 756t

Phosphatasesacide, signification diagnostique, 66talcaline

dans la technologie de l’ADN recombinant, 449tisozymes et signification diagnostique, 66t

Phosphatases, cascade de, 496tPhosphate de haute énergie, 115. Voir aussi ATP

comme « monnaie énergétique » de la cellule, 116, 132dans la capture et le transfert d’énergie, 115, 116tsymbole le représentant, 116

Phosphate, transporteurs de, 135, 133fPhosphates de faible énergie, 117Phosphates/phosphore, 554

dans le liquide extra et intracellulaire, 474tde faible énergie, 115de haute énergie, 115. Voir aussi ATP

comme « monnaie d’échange énergétique » cel-lulaire, 116, 132dans la capture et le transfert de l’énergie, 115-116, 116tsymbole les désignant, 116

énergie libre d’hydrolyse, 115-116, 116tPhosphatidate, 239 240f

dans la synthèse des triacylglycérols, 239, 240fPhosphatidique, acide, 150, 151f, 475, 475fPhosphatidique, acide, voie de l’, 536fPhosphatidyl inositol 3-kinase (PI-3 kinase)

dans la transduction du signal de l’insuline, 465, 465fdans la voie Jak/STAT, 466

Phosphatidylcholines (lécithines), 150, 151fasymétrie membranaire et, 478synthèse, 239, 239f

Phosphatidyléthanolamine (céphaline), 151f, 150asymétrie membranaire et, 478synthèse, 239, 240f

Phosphatidylglycérol, 151f, 151Phosphatidylinositides, métabolisme et action hor-monale dépendante du calcium, 516Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2), 151, 489

dans l’activation plaquettaire, 682, 683fPhosphatidylinositol bisphosphate, hydrolyse, 699Phosphatidylinositol/phosphatidylinositide, 151f, 151

comme second messager/précurseur de second messager, 150f, 151synthèse, 239, 239f

Phosphatidylinositols, 489 Phosphatidylsérine, 151f

asymétrie membranaire et, 478Phosphocréatine, dans le muscle, 631Phosphodiester, liaisons 339-340

Phosphodiestérases, 339, 519hydrolyse de l’AMPc, 189

Phosphoénolpyruvatedans la néoglucogenèse, 173, 174fénergie libre d’hydrolyse, 116t

Phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK), 174, 174f

dans la régulation de la néoglucogenèse, 173, 174f, 196, 196f

Phosphoénolpyruvate carboxylase, 199tdans la néoglucogenèse, 190t

Phosphofructokinase (phosphofructokinase-1), 199tdans la glycolyse, 178, 179f, 198t

régulation, 181dans la régulation de la néoglucogenèse, 199déficit musculaire en, 183, 189t

Phosphoglucomutase, dans la biosynthèse de glyco-gène, 188f, 212f6-Phosphogluconate déshydrogénase, 207f, 206, 208f3-Phosphoglycérate

dans la glycolyse, 179f, 181dans la synthèse de la sérine, 277, 278f

Phosphoglycérate kinase, dans la glycolyse, 180, 179fdans les érythrocytes, 181, 181f

Phosphoglycérate mutase, dans la glycolyse, 180, 179fPhosphoglycérides, dans les membranes, 475, 475fPhosphoglycérols

lysophopholipides dans leur métabolisme, 150, 151fsynthèse, 239, 239f

Phosphohexose isomérase dans la glycolyse, 180, 207fPhospholipase A1, 242, 242fPhospholipase A2, 241f, 242, 242f

dans l’activation plaquettaire, 682, 683fPhospholipase C, 242, 242f

clivage de PIP2, 521f dans l’activation et les interactions hormone-récep-teur, 521f

Phospholipases dans la dégradation et le remodelage du phospho-glycérol, 241-242, 242fphospholipase D, 242, 242f

Phospholipides, 150, 247comme précurseur de second messager, 238dans l’activité de la lipoprotéine lipase, 251dans la sclérose en plaque, 244 dans les membranes, 150-151, 151f, 474-475, 475f, 477, 584

asymétrie membranaire et, 584digestion et absorption, 534-535synthèse des éthers de glycérol, 239-241, 241fsynthèse, 240f

Phosphoprotéine phosphatases, 519Phosphoprotéines acides, 624Phosphore. Voir PhosphatePhosphorique, acide, valeur du pK/ pKa, 15tPhosphorylase

activation et AMPc, 190calcium/contraction musculaire et, 190dans le métabolisme du glycogène, 187f, 190

régulation, 190, 192fet AMPc, 191fhépatique, 188

déficit en, 189tmusculaire, 188

absence de, 189tphosphorylase a, 190, 191fphosphorylase b, 190, 191f

Phosphorylase hépatique, déficit en, 188tPhosphorylase kinase

déficit en, 189teffet de la protéine phosphatase-1, 190

838 Index

phosphorylase kinase a, 190, 191fphosphorylase kinase b, 190, 191f sensible à calcium/calmoduline, dans la glycogéno-lyse, 190

Phosphorylation au niveau du substrat, 129f, 132 Phosphorylation des protéines,

au niveau du substrat, 131f, 132comme modification covalente, 91, 92f, 93t

augmentation de masse résultante, 31tlors de la flambée respiratoire, 627multisite, dans le métabolisme du glycogène, 192oxydative. Voir Phosphorylation oxydativepolyvalence, 93, 93t, 94f

Phosphorylation multisite dans le métabolisme du glycogène, 192Phosphorylation oxydative, 117, 127, 158, 646 .Voir aussi Phosphorylation ; Respiratoire, chaîne,

au niveau de la chaîne respiratoire, 130, 184t enzymes marqueurs des compartiments séparés par les membranes mitochondriales, 127production d’ATP, 130

Phosphotriose isomérase, 180Photosensibilité, dans les porphyries, 323Photothérapie du cancer, et porphyrines, 322Phylloquinone, 548t. Voir aussi Vitamine KPhysiologie, 2Phytanique, acide, maladie de Refsum causée par son accumulation, 224Phytase, 537Phytique, acide (inositol hexaphosphate), affectant l’absorption du calcium, 537pI (pH isoélectrique), charge nette des acides aminés et, 21PI-phospholipase C (PI-PLC), 594Pi, 666

dans la contraction musculaire, 636, 646fPIC. Voir Préinitiation, complexe de,Pièce adhésive dans l’hémoglobine S, 56PIG-A, gène, mutations dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, 605, 606fPilocarpine, iontophorèse, 766Ping-Pong, mécanisme, dans la diffusion facilitée, 484, 484fPing-Pong, réactions, 82-83, 83fPinocytose absorptive, particules d’assemblage, 489Pinocytose absorptive, protéines adaptatrices, 489Pinocytose, 506fPinocytose, ou endocytose fluide, 489f, 489, 490fPIP2 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate), 151

dans l’activation plaquettaire, 682, 683fdans la pinocytose absorptive, 489

PIR. Voir Protein Information ResourcePituitaires (hypophysaires), hormones, 427. Voir aussi les différentes hormones

effet sur la glycémie, 202pK/ pKa, 21

des acides aminés, 18t-19t, 20, 20feffet de l’environnement, 21-22, 21t

des acides faibles, 12-13, 20effet du milieu, 14

Plaque intimale, 780Plaques séniles, 761Plaquettaire, facteur d’activation (PAF), 239

synthèse, 239, 239f, 241fPlaquettes

activation/agrégation, 675, 682, 683feffet de l’aspirine, 683-684

intégrines, 698, 698tPlasma, 659

analyse des enzymes plasmatiques, 66Plasmalogènes, 151, 151f, 239, 239f

biosynthèse, 232f

Plasmatique, antécédent de la thromboplastine, 677f, 685, 678t

déficit en, 677Plasmatique, composant de la thromboplastine, 676, 677f, 678t

déficit en, 680effet des médicaments coumariniques, 680

Plasmatique, protéome, 654Plasmatiques, enzymes. Voir aussi Enzyme

valeur diagnostique des, 66Plasmatiques, lipoprotéines. Voir LipoprotéinesPlasmatiques, protéines, 588, 654-669, 671, 673, 674, 657t. Voir aussi rubriques spécifiques et Glycopro-téines

analyse par électrophorèse, 653, 654concentration, 659demi-vie, 656fonctions, 656, 656tpolymorphisme, 655synthèse

dans le foie, 161, 655sur les polysomes, 655

transport, 656tPlasmides, 450, 451fPlasmine, dissolution des caillots de fibrine 681, 682fPlasminogène, 682

activateurs du, 67, 681f, 684tPlasmique, membrane, 474-475, 477-478, 480-481, 487-494 585. Voir aussi Membranes

glucides, 144maladies dues à des mutations, 490, 491t

PLC (phospholipase C)activation et interactions hormone-récepteur, 521fclivage de PIP2, 521f

Pleckstrine, dans l’activation plaquettaire, 682Plomb, empoisonnement par le, inhibition de l’ALA déshydratase et, 320PLP. Voir Pyridoxal, phosphate depOH, dans le calcul du pH, 12Poisson, maladie des yeux de, 269tPolaires, métabolites, 704Polarité de la synthèse des protéines, 413Poly-N-acétyllactosamine, chaînes, 595PolyA, queue des ARNm, 360

et initiation de la synthèse protéiquePolyacrylamide, électrophorèse sur gel de, pour puri-fier les protéines/peptides, 29Polyamines, synthèse des, 310, 308fPolyanions, 622Polycistronique, ARNm, 421Polycomb, complexe répresseur 2, (PRC2), 433Polyélectrolytes, les peptides comme, 23Polyfonctionnels, acides, nucléotides comme, 344Polyglobulie, 56Polyinsaturés, acides gras, 149, 148t. Voir aussi Acides gras : Insaturés, acides gras

alimentaires, effet sur le taux de cholestérol, 268essentiels, 231, 231fet formation des eicosanoïdes, 233, 233f, 234fsynthèse, 232, 232f

Polyisoprénoides, dans la synthèse du cholestérol, 261-262, 262fPolymérases

ADN, 375, 376f, 377dans la technologie de l’ADN recombinant, 449t

ARN, dépendante de l’ADN, dans la synthèse d’ARN, 390

Polymérisation en chaîne, réaction de (PCR), 68, 456f pour détecter les séquences répétées microsatelli-tes, 371pour déterminer la structure primaire, 30

Polymorphisme de nucléotide unique. Voir SNP

Polymorphismesde l’ADN microsatellite, 460 de longueur des fragments de restriction. Voir RFLPdes microsatellites, 361des protéines plasmatiques, 655

Polynucléotide kinase, dans la technologie de l’ADN recombinant, 450tPolynucléotides, 339-340

modification post-traductionnelle, 339Polyols (sorbitol), voie des, 214Polypeptides

séquençageet clivages, 30méthode de Sanger, 29

synthèse protéique, 26fPolyphosphoinositides, voie des, dans l’activation pla-quettaire, 682Polypose adénomateuse familiale, 765Polyprénoïdes, 153, 154fPolyribosomes libres, synthèse protéique sur, 568 574. Voir aussi PolysomesPolyribosomes. Voir PolysomesPolysaccharides, 138, 142-143, 144f. Voir aussi rubri-ques spécifiquesPolysomes (polyribosomes), 361, 418-419, 568f

hypothèse du signal de liaison aux, 569f, 574-576, 574tlieu de synthèse protéique, 568f, 569, 569f, 574

des protéines plasmatiques, 655Polytènes, chromosomes, 368, 368fPolyubiquitinée, protéine cible, 580POMC, famille, 509POMC, gène, 510POMC. Voir Pro-opiomélanocortine (POMC), famille de peptides de la,Pompes, 482, 483f, 487

et transport actif, 487, 487fPompe, maladie de, 190tPontages covalents, 611Pontages, 634, 644Porcin, syndrome de stress, 638Porphobilinogène, 319f, 320f, 321fPorphyries, 318, 322-323, 324f

causes biochimiques des signes et symptômes, 324fprincipales données, 323t

Porphyrines réduites, 318Porphyrines, 318-325, 327-330, 321f

détection par spectrophotométrie, 321-322et synthèse de l’hème, 318-319, 319f, 321f, 322fréduites, 319spectre d’absorption, 321, 322f

Porphyrinogènes, 320accumulation dans les porphyries, 313

Posttraductionnelle, maturation, 46, 421et assemblage membranaire, 575

Posttraductionnelle, translocation, 575Posttraductionnelles, modifications, des histones, 738Potassium, 559t, 768

coefficient de perméabilité, 477fdans le liquide intra- et extra-cellulaire, 474, 474t

PPI. Voir Peptidyl prolyl isomérasePPi. Voir PyrophosphatePR. Voir ProgestéronePravastatine, 269Préanalytiques, paramètres, 751Précision des analyses de laboratoire, 750Prednisone, 770Prégnénolone, conversion en testostérone, 500Préinitiation (préamorçage), complexe de, 390

dans la synthèse protéique, 413, 414f

Index 839

Préinitiation, complexe de, 43s, et synthèse protéique, 413, 414fPrékallikréine, 677f, 677Prémenstruel, syndrome, neuropathie sensorielle, traitement par la vitamine B6, 554Préprocollagène, 612Préprohormone, 507Préproprotéine, synthèse de l’albumine sous forme de, 657PréproPTH, 507Préprotéines, 570, 655Présentation de petits peptides, 581Préséquence. Voir Signal, peptidePréséquences internes, 571pri-miARN. Voir Primaire, transcritPrimaire, structure, 34-37. Voir aussi Protéines, séquençage

apport de la génomique dans son analyse, 33des polynucléotides, 339 détermination de la séquence des acides aminés, 22détermination par biologie moléculaire, 30détermination par la technique de Sanger, 29-30protéomique et, 33-34réaction d’Edman pour sa détermination, 30, 31

Primaire, transcrit (pri-miARN), 389, 401-402Primaquine, 692Primaquine, anémie hémolytique sensible à la, 692Primases, ADN, 376fPrimosome, 466Prion, protéine apparentée au, (PrP), 46Prions, 46Prions, maladies à (encéphalopathies spongiformes transmissibles), 46Pro-opiomélanocortine (POMC), famille de peptides de la, 494. Voir aussi les différents typesPro-oxydants, 691. Voir aussi Radicaux libresProaccélérine (facteur V), 678, 678t, 679tProalbumine, 584Proaminopeptidase, 537Procaryote, expression génique. Voir aussi Génique, expression

comme modèle d’étude, 425particularités, 425

Procaspases, 736Prochymotrypsine, activation, 92, 92fProcollagène aminoprotéase, 613Procollagène carboxyprotéase, 613Procollagène, 421, 558Procollagène, glycosylation de molécules d’hydroxyli-sine du, 613Proconvertine (facteur VII), 676 677f, 678t, 679t

effet des médicaments coumariniques, 680Produits, 68Proélastase, 537Proenzymes, 92Profilage protéique, transcrits ARN et, 464Progestérone, 497fProhormones, 421Proinflammatoires, molécules, 602Proinsuline, 506

structure, 507fProline cis-trans isomérase, repliement des protéines et, 45, 45fProline déshydrogénase, blocage du catabolisme de la proline à son niveau, 293Proline, 20t

accumulation, 293, 294t, 295fcatabolisme, 293hydroxylation, 612métabolisme, 308fsynthèse, 278, 278f

Prolyl hydroxylase, 611Prolyl hydroxylase, la vitamine C comme coenzyme, 558Prolyl hydroxylase, réaction catalysée, 279, 280fPromédicaments, 84, 704

transformation métabolique, 83Promoteur, insertion, 729, 729t, 729fPromoteur, site, dans le modèle de l’opéron, 425f, 426Promoteur, spécificité de reconnaissance, 390Promoteurs dans la transcription, 380, 391f

eucaryote, 394Propionate

dans la néoglucogenèse, 196f, 206glycémie et, 200métabolisme, 195-197

Propionyl-CoAméthionine et formation de, 303, 304fproduction par oxydation des acides gras, 218

Propionyl-CoA carboxylase, 196, 198fProprotéines, 46, 92, 421 ProtéasesproPTH (Proparathormone), 507Propyle, gallate de, comme antioxydant/conservateur alimentaire, 157Prostacyclines, 149

effet sur la coagulation/thrombose, 682, 683f, 684tsignification clinique, 235

Prostaglandines, 149, 149f, 226, 233voie de la cyclooxygénase dans leur synthèse, 233-

234, 234f, 235fProstaglandine E2, 148, 148fProstaglandine H, synthase, 233Prostanoïdes, 149

signification clinique, 226 voie de la cyclooxygénase dans leur synthèse, 233-234, 234f, 235f

Prostatique, antigène spécifique, 742, 742tProsthétique, groupement, 60

dans la catalyse, 59-60Protamine, 680Protéase/protéinases, 10, 537, 594. Voir aussi les diffé-rents types

clivant la synaptobrévine, 542dans la dégradation des protéines, 282, 282f, 535rennine, 58

Protéasesdes neutrophiles, 700-701, 700tet MEC, 739

Protéasome, 576dégradation dans le, 579

Protéasome, couvercles du, 581Protéasomes et protéines mal repliées, 580

ubiquination, 579-580, 580fProtein Database (PDB), 99Protein Information Resource (PIR), 99Protéine C activée

dans la coagulation sanguine, 680résistance, 706

Protéine C, dans la coagulation sanguine, 679t, 680Protéine kinase A (PKA), 520Protéine kinase C (PKC), 682, 683fProtéine kinases, 91 763, 763f

dans l’initiation de la synthèse protéique, 413 dans la régulation hormonale de la lipolyse, 256f, 257f dans le métabolisme du glycogène, 190-192, 191f, 192f dépendante de l’ADN pour réparer les cassures double brin, 384dépendante/indépendante de l’AMPc, 518et phosphorylation de protéines, 92f, 93, 94fprotéine kinase A (PKA) et AMPc, 518

protéine kinase C (PKC) et activation plaquettaire, 682, 682f

Protéine phosphatase-1, 191f, 192fet glycogène phosphorylase, 190

Protéine S dans la coagulation sanguine, 679t, 680Protéine-ARN, complexes, dans l’initiation, 413, 414fProtéine-protéine, pontages, et glycation, 718fProtéine, disulfure isomérase, et repliement des pro-téines, 45Protéine, phosphorylation des. Voir Phosphorylation des protéinesProtéine. Voir aussi les différentes protéines

cycle vital, 26fprénylation, 263-264translocation, 26f

Protéine/ADN, interaction, le bactériophage lambda, un paradigme, 428-432, 430f, 431fProtéines. Voir aussi les différents types et Peptides

absorption, 535adressage vers la matrice, 619alimentaires

besoins, 540digestion et absorption, 535métabolisme à l’état alimenté, 166

appareil de Golgi dans la glycosylation et le tri, 568catabolisme, 281-289classification, 37comme polyélectrolytes, 23comme récepteurs, 489configuration, 36conformation, 36

effet des liaisons peptidiques, 22 dans les liquides extracellulaire et intracellulaire, 474, 474tde fusion, pour l’étude des enzymes, 68de phase aiguë, 656, 656t

négatives, de liaison à la vitamine A par ex,, 545dégradation en acides aminés, 282, 282fdénaturation

effet de la température, 76et repliement protéique, 45

des neutrophiles, 697, 697tdimériques, 41domaines, 41, 42fet acides aminés L, 20et acides aminés, 18, 20, 22 et asymétrie d’assemblage de la membrane, 584, 585ffibreuses, 46

ex. collagène, 46globulaires, 37identification par homologie, 101-102importation mitochondriale, 569-571, 571tinconnues et leur identification, 102-103 membranaires, 477-478, 485t. Voir aussi Glycopro-téines, Membranaires, protéines

proportion par rapport aux lipides, 475fmodification post-traductionnelle, 46, 420monomériques, 41perte en cas de traumatisme/infection, 539 phosphorylation, 91, 92f, 93t. Voir aussi Phospho-rylation des protéinesprincipes modulaires de construction, 37purification, 26-27ratio avec lipides dans les membranes, 474réaction avec les EROS, 715f rôle de la bioinformatique dans leur identification, 34-35séquences ou molécules directrices, 568tsolubles, 37structure, 37-41

840 Index

altération dans les maladies à prions, 45-46analyse par radiocristallographie de rayons X, 42analyse par spectroscopie de résonance magné-tique nucléaire, 44d’ordre supérieur, 36-47modélisation moléculaire, 45primaire, 25-35, 37. Voir aussi Primaire, structurequaternaire, 37repliement et, 44-45secondaire, 37-41supersecondaire, 39tertiaire, 39

synthèse, 173, 419-434. Voir aussi Protéines, tri des,code génétique/ARN et, 358-359, 358t, 408-409. Voir aussi Génétique, codeeffet des agressions du milieu environnant, 420effet des virus, 420félongation, 413, 417fen cas d’alimentation suffisante, 166inhibition par des antibiotiques, 421, 421finitiation (démarrage), 413, 414f, 417fmaturation post-traductionnelle, 420mitochondriale, 568, 568tpolysomes et, 419, 568, 568fprincipes modulaires, 37reconnaissance et attachement (charge de l’ARNt), 39, 409fsur les ribosomes, 162, 162fterminaison, 418translocation, 417

transcription, 443ftransmembranaires

les canaux ioniques, 483-485, 485f, 485tProtéines (ponction lombaire) valeurs de référence, 757tProtéines additionnelles, dans le muscle, 639Protéines de chorion, gènes s36 et s38, 443fProtéines Fibreuses, 46

exemple du collagène, 41Protéines G, 518t

classes et fonctions, 518tProtéines G, récepteurs couplés aux, 520, 521fProtéines globulaires, 37Protéines mal repliées

accumulation dans le réticulum endoplasmique, 578 dégradation associée au réticulum endoplasmique, 577f, 579ubiquitination, 579, 580f

Protéines mal repliées, accumulation dans le réticu-lum endoplasmique, 579Protéines non repliées, réponse aux, 579Protéines périphériques du cytosquelette, 694t, 695Protéines périphériques, 479, 479fProtéines phosphatases, 93-94, 94f. Voir aussi Phos-phatasesProtéines recombinante, chimériques (de fusion), pour l’étude des enzymes, 70Protéines tissulaires, dégradation, 648Protéines, canal de passage des, (translocon), 575Protéines, perte de, lors de gastroentéropathie, 656Protéines, profilage des, transcrits ARN et, 464Protéines, remplacement (turnover) des, 89, 282

effet des membranes, 584-585et vitesse de dégradation enzymatique, 88-87

Protéines, réparation des altérations, 719Protéines, structure des, 762

primaire, 26-29. Voir aussi Primaire, structurequaternaire, 36, 39, 39f, 40

de l’hémoglobine, et propriétés allostériques, 51-55facteurs stabilisants, 47

secondaire, 37-41effet des liaisons peptidiques, 45supersecondaire, 39

tertiaire, 37facteurs stabilisants, 47

Protéines, tri desappareil de Golgi, 568, 568f, 577assemblage membranaire, 569t, 583chaperons, 578et mitochondrie, 568, 569f hypothèse du signal de liaison du polysome, 569f, 574-576, 574timportines, exportines, 571, 572finsertion cotraductionnelle, 575f, 576 maladies dues à des mutations de gènes codants, 585 peroxysomes/maladies peroxysomiques et, 571t, 573réponse aux protéines non repliées, 578séquence d’acides aminés KDEL, 568t, 577séquences signal, 567, 574ftransport rétrograde, 577vésicules de transport, 580-584, 581t, 582f

Protéino-énergétique, malnutrition, (MPE), 777Protéinurie de débordement, 753tProtéinurie postrénale, 753tProtéinurie, 754Protéique, carence, 779fProtéique, dégradation

ATP et ubiquitine dépendante, 282ATP indépendante, 282rôle de l’ubiquitine, 579-580, 580f

Protéique, repliement, 30f, 44, 767chaperons et, 570, 578-579, 578tdégradation, 577, 577fmauvais repliement et, 578

Protéique, séquençageclivage des polypeptides et, 29et biologie moléculaire, 30et spectrométrie de masse, 31, 31t, 32fgénomique et, 33méthode de Sanger, 29-30protéomique et, 34-35purification de peptides en vue de, 26-29purification en vue du, 26-29, 29fréaction d’Edman, 29-30, 30f

Protéique, synthèseet acides aminés, 159, 159fet réticulocytes, 689, 690sur les ribosomes, 26f

Protéoglycanne, aggrécane,microscopie en fond sombre, 617représentation schématique, 617f

Protéoglycannes, 143, 589, 611, 626, 628. Voir aussi Glycosaminoglycannes

fonctions, 622tgalactose dans leur synthèse, 211, 212fsulfate d’héparane, 613

Protéolyse, 584 dans l’activation de la prochymotrypsine, 91-92, 92fpour la modification covalente, 91, 92f

Protéolytique, coupure, 26fProtéolytiques, enzymes, 87Protéome des protéines plasmatiques humaines, 654Protéome, 34Protéome/protéomique, 33-34, 461

du plasma, 585Protéomique, 4

objectif, 33Prothrombine (facteur II), 676, 678t

activation, 677

effet des médicaments coumariniques, 680et carence en vitamine K, 549

Prothrombine sérique, accélérateur de la conversion de, 676, 677f, 678t, 679t

effet des médicaments coumariniques, 680Prothrombine, activation en thrombine, par le facteur Xa, 684Prothrombine, temps de, (PT), 752Proto-oncogènes, 728

activation par insertion de promoteur, 729fProtomotrice, force, 130Protons, les acides comme donneurs de, 12Protons, les bases comme accepteurs de, 12Protons, pompe à, 130

exemple de la chaîne respiratoire, 127Protons, transhydrogénases de translocation des, 133Protons, transport par l’hémoglobine, 54-55Protoporphyrine III, 318, 319fProtoporphyrine, 320, 319f

incorporation de fer dans la, 319fincorporation de fer dans l’hème, 319

Protoporphyrinogène III, 320, 321fProtoporphyrinogène oxydase, 320, 321f, 322f, 323tProvitamine A, caroténoïdes, 543PrP. Voir Prion, protéine apparentée au,PRPP glutamyl amidotransférase

dans la synthèse des purines, 344-346, 345fdans la synthèse des pyrimidines, 346, 347fdéfauts responsables de la goutte, 348

PSA. Voir Prostatique, antigène spécifique,Pseudo-Hurler, polydystrophie, 621Pseudogènes, 374, 457Pseudouridine, 350, 351fPsi, angle, 37Pstl, 449tPstl, site, insertion d’ADN au, 452fPsychiatriques, maladies, 762PTA. Voir Plasmatique, antécédent de la thrombo-plastinePTC. Voir Plasmatique, composant de la thrombo-plastinePTCA. Voir Coronaire, angioplastie trancutanée transluminalePtérylglutamique, acide. Voir Folique, acidePTH. Voir ParathormonePTS. Voir Peroxysomes, séquences d’adressage à la matrice des,PTS1 et PTS2, 572Pubmed, 98Puces à ADN pour l’analyse des cancers, 746Puces à ADN, 746Puces à ADN, réseau de gènes, expression protéique et, 33Puces à ADN, technologie des, 463« Puffs » (renflements), des chromosomes polytènes, 368, 368fPurification de protéines/peptides, 26-28, 30Purine nucléosides phosphorylase, déficit en, 342Purines/puriques, nucléotides, 334-337, 334f, 336f

absorption de la lumière ultraviolette, 336-337biosynthèse, 342, 342f, 343f, 344f, 345f

catalyseurs, 342, 343fcoordination avec la synthèse des pyrimidines, 346

métabolisme, 341-351la goutte, 348maladies associées, 348-349

non essentiels du point de vue alimentaire, 342Puromycine, 421, 422fPutrescine dans la synthèse des polyamines, 308fPyranose, structures cycliques, 139, 139f

Index 841

Pyridoxal, phosphate de, 62, 554dans la biosynthèse de l’urée, 284dans la synthèse de l’hème, 318

Pyridoxine/pyridoxal/pyridoxamine (vitamine B6), 554carence et excrétion de xanthurénate, 302, 302fexcès/toxicité, 553-554

Pyriméthamine, 556Pyrimidines, 342Pyrimidines, analogues de, dans la biosynthèse de nucléotides pyrimidiques, 347Pyrimidines/pyrimidiques, nucléotides, 342, 326f

absorption de lumière UV, 336-337biosynthèse, 334-337, 347f

catalyseurs, 346coordination avec la synthèse des purines, 348régulation, 346, 348f

déficit en précurseurs, 350métabolisme, 341-351, 349f

maladies dues à une surproduction de cataboli-tes, 350-351métabolites hydrosolubles et, 349, 351f

non essentiels du point de vue alimentaire, 342pyrimidiques, nucléotides, biosynthèse, 342

et polypeptides multifonctionnels, 346, 347frégulation, 348, 348fvoie, 347f

Pyrophosphatase, inorganiquedans l’activation des acides gras, 117, 118, 217dans la biosynthèse du glycogène, 186, 186f

Pyrophosphateénergie libre d’hydrolyse du, 116tinorganique, 117-118

Pyrrole, 50Pyruvate, 158

et néoglucogenèse, 171 formation lors du catabolisme du squelette carboné des acides aminés, 293f, 295, 297f oxydation, 173-174, 175f, 181-182, 182f, 183f, 184t. Voir aussi Acétyl-CoA ; Glycolyse

aspects cliniques, 183enzymes impliqués, 198tet néoglucogenèse, 195, 196f

Pyruvate carboxylase, 174, 174f, 199t, 774 dans la régulation de la néoglucogenèse, 173, 174f, 195, 198t

Pyruvate déshydrogénase, 174, 174, 175f, 182, 182f, 199t

déficit, 183la thiamine diphosphate comme coenzyme, 551régulation, 182, 183f

rôle de l’acétyl-CoA, 181-182rôle de l’acyl-CoA, 183f, 231

Pyruvate déshydrogénase, complexe de la, 182Pyruvate kinase, 199t

dans la glycolyse, 179f, 180, 198trégulation, 181-183

déficit, 183, 692et régulation de la néoglucogenèse, 198

Pyruvate kinase (PK), déficience, 687t

Q

Q, cycle, 128, 129f, 130Q, cytochrome c oxydoréductase, 127, 128fQ10 (coefficient de température), dans les réactions catalysées par des enzymes, 76q5, syndrome, 690QT, intervalle, allongement héréditaire, 491tQuaternaire, structure, 37

des hémoglobines, liée aux propriétés allostériques, 51-55facteurs stabilisateurs, 46

R

R (relâché), état, de l’hémoglobine et oxygénation, 53, 54fR, groupements, et propriétés des acides aminés, 18, 19t

pK/pKa, 18R, groupes, des acides aminés, et propriétés, 21-22, 21tRab, famille des protéines, 584Rab, molécules de, 581Rab, protéines effectrices, 582, 584Rab, protéines, 582Rachitisme, 543Radiations, énergie des,

altérations de l’ADN, 726tet cancer, 726-727

Radicalaire, théorie, du vieillissement, 716Radicaux libres (espèces réactives de l’oxygène). Voir aussi Antioxydants

dans le kwashiorkor, 539et théorie mitochondriale du vieillissement, 716et toxicité de l’oxygène, 125hydroperoxydases protégeant contre les, 122issus de la peroxydation des lipides, 153-154, 154f mécanismes de protection contre les altérations, 564 origine de réactions en chaîne autoentretenues, 561responsables d’altérations, 561sources multiples d’oxygène radicalaire, 563

Ramification (ou branchement), enzymes deabsence, 189tdans la synthèse du glycogène, 187f

Ran, protéines, 572Rancissement dû à la peroxydation, 154RAS (oncogène), 731tRayons ionisants induisant la réparation de dégâts de l’ADN par excision de nucléotides, 384, 384tRayons X, cristallographie par, de Laue, 44Rayons X, diffraction des, et cristallographie pour démontrer la structure des protéines, 43-44RB (gène suppresseur de tumeur), 730tRb, protéine, perte de, 733Rb, protéine. Voir Rétinoblastome, protéine deRCPG. Voir Protéines G, récepteur couplé aux,Réactifs, concentration des, effet sur la vitesse d’une réaction chimique, 74Réactions à déplacement unique, 82Réactions de déplacements séquentiels, 82Réactives, espèces, de l’oxygène (EROS), 713-714, 714f, 715f

chimiquement prolifiques, 714 comme produits secondaires biologiques toxiques, 714f mécanismes enzymatiques et chimiques d’inter-ception des espèces dommageables, 718réactions en chaîne et, 714, 716

Réarrangements de l’ADN, 431fpour la diversité des anticorps, 670-671recA, 430

Récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), 43fRécepteur hormonal-protéine G, système effecteur, 520, 521fRécepteur-corépresseur, complexe, 515Récepteur-effecteur, couplage, 495Récepteurs des fragments Fc des IgG, 698tRécepteurs éboueurs (scavenger) B1, 252, 252fRécepteurs, 475. Voir aussi les différents types

Récepteurs, comparaison avec les protéines de trans-port, 511Recombinaison chromosomique, 373-374, 373fRecombinant, ADN/ technologie de l’ADN recombi-nant

ADN ligase, 448clonage, 450-451dans l’étude des enzymes, 68en hématologie, 701enzymes de restriction, 448, 448tmolécules chimériques, 448-449technologie, 447-455

Récupération, réactions de, dans la synthèse des purines, 343f, 344, 345fdans la synthèse des pyrimidines, 347-348

Recyclage, 583Rédox (oxydation-réduction), potentiel, 121, 121tRédox, état, 219Réduction, définition, 121Référence, valeurs de, 756Refsum, maladie de, 220, 573, 574tRefsum, maladie infantile de, 224, 573, 574tRégime riche en calories, 765Régime très pauvre en glucides et amaigrissement, 204Régions cadres, entre les régions variables, 669Régulateurs négatifs de l’expression génique, 424, 424t, 430Régulateurs positifs de l’expression génique, 424, 424t, 425, 428Réhydradation orale, solution de, 762Rein Voir aussi à Rénal

durant le jeûne, 167et glycogénolyse, 188et métabolisme de la vitamine D, 547membrane basale, 622métabolisme, 167

Rein, tests fonctionnels, 753, 754, 755tRelaché (R), état de l’hémoglobine, lors de l’oxygéna-tion, 53, 54fRelâchement, phase de

de la contraction du muscle lisse rôle du calcium, 642de la contraction du muscle squelettique, 637

Rénale, excrétion, 771Rénale, glycosurie, 753tRenaturation de l’ADN par appariement de bases, 356Rénaux, tests fonctionnels, valeurs de référence, 753tRenouvellement cellulaire, 713tRéparation de l’ADN et contrôle sur épreuve, 719Répétitions en tandem en nombre variable Voir VNTRRépétitives (répétées), courtes séquences, dispersées (SINE), 371, 466Répétitives, séquences, de l’ADN, 371Réplication, bulles de, 380, 380fRéplication, fourche de, 380fRéplication/synthèse. Voir ADN ; ARNRepliement (folding)

après dénaturation, 44des protéines, 26f, 44-45 positionnement des groupements polaires et char-gés et, 9

Repliement anormal de peptide dans la maladie d’Alzheimer, 730Réponse de Type A, dans l’expression génique, 424, 425fRéponse de Type B, dans l’expression génique, 424, 425fRéponse de Type C, dans l’expression génique, 424, 425f

842 Index

Répresseur dans l’expression des gènes, 424, 425Répresseur, protéine/gène, du phage lambda (cI), 428-432, 428f, 429f, 430fRépression enzymatique

dans le contrôle de la synthèse des enzymes, 90dans la régulation de la néoglucogenèse, 198

Reproduction et prostaglandines, 226Résidus d’un peptide, 23Résidus des chylomicrons, maladies de leur élimina-tion, 269tRespiration, et oxygène, 121Respiratoire et gastrointestinal, tractus, 766Respiratoire, chaîne, 126-136. Voir aussi Phosphoryla-tion oxydative

aspects cliniques, 135capture de l’énergie catabolique, 117, 132, 184t chaîne protéique moteur de la synthèse d’ATP par transport d’électrons, 130, 131f, 131fcomme pompe à protons, 137complexe I et II, 127, 128, 128f complexe III (cycle du coenzyme Q), 127, 128, 130fcomplexe IV, 127, 128, 130 complexes protéiques mitochondriaux impliqués, 121t, 127, 128fdéshydrogénases, 122flavoprotéines et protéines à fer-soufre, 127-128 fourniture de substrats par le cycle de l’acide citri-que, 170-171, 171finhibition par des poisons, 132-133, 133f la NADH-Q oxydoréductase sert d’accepteur d’électrons, 127, 128f, 172flocalisation mitochondriale, 128foxydation d’équivalents réducteurs, 127, 128fphosphorylation oxydative, 130, 184t théorie chimiosmotique sur le contrôle respiratoire et les agents découplants, 131f, 133

Respiratoire, contrôle, 115, 175couverture des besoins en ATP, 132t, 133théorie chimiosmotique, 131f, 133

Respiratoire, syndrome de détresse, par manque de surfactant, 150, 244-245Restriction enzymes. Voir Restriction, endonucléases/enzymesRestriction, carte de, 460Restriction, endonucléases/enzymes de, 68, 363

dans la technologie de l’ADN recombinant, 448, 448t, 449t

Restriction, polymorphisme de longueur des frag-ments de, (RFLP), 68, 459Réticulocytes pour la synthèse de protéines, 690Réticulum endoplasmique (RE), 418, 587.

accumulation de protéines mal repliées dans le, 578 élongation des chaînes d’acides gras dans le, 228, 230f hypothèse du signal de liaison des polyribosomes au, 569f, 574-576, 574trugueux

dans le tri des protéines, 574-575, 575fsynthèse des protéines et, 419voies d’insertion des protéines dans le, 574-575, 575f

synthèse d’acylglycérol et, 162, 162fRéticulum endoplasmique rugueux,

dans le tri des protéines, 55ç, 568fet glycosylation, 569f, 574-576, 574tet synthèse des protéines, 419 mécanismes d’insertion des protéines, 569f, 574-576ramification du RE rugueux, 574

Rétinal. Voir Rétinol

Rétinaldéhyde, 543Rétine

atrophie gyrée, 295, 303rôle du rétinaldéhyde, 561

Retinis pigmentosa, par carence en acides gras essen-tiels, 233Rétinite pigmentaire. Voir Retinis pigmentosaRétinoblastome, protéine de, 383Rétinoïdes X, récepteur, 545Rétinoïdes, 543Voir aussi Rétinol,Rétinoïque, acide, 526. Voir aussi Rétinol

récepteurs, 544Rétinol, 545. Voir aussi Vitamine ARétinol, protéine de liaison au, 657tRétrograde, transport, 578, 581

à partir de l’appareil de Golgi, 577des protéines mal repliées, 578

Rétroinhibition (feedback) dans la régulation allosté-rique, 90-91, 90f, 164fRétroposons/rétrotransposons, 371Rétrorégulation

dans la régulation allostérique, 90, 164du niveau de thrombine circulante, 679

Rétrotranslocation, 579Rétrovirus, transcriptase inverse des, 369Réverse transcriptase(inverse)/transcription, rétro-transcription, 369, 374, 466

dans la technologie de l’ADN recombinant, 449tRevêtement (Coating) des vésicules, influence de la bréfeldine A, 582-584Reye, syndrome de, avec acidurie orotique, 350RF. Voir Libération, facteurs deRFLP. Voir Restriction, polymorphisme de longueur des fragments deRhodopsine, 544, 549Riboflavine (vitamine B2), 535

coenzymes dérivés, 60, 552dans le cycle de l’acide citrique, 173dépendence des déshydrogénases, 122

Ribonucléases, 362Ribonucléique, acide. Voir ARNRibonucléoprotéiques, particules, (RNP), 418, 444Ribonucléosides diphosphate (NDP), réduction des, 346, 346fRibonucléosides, 334, 334fRibonucléotide réductase, complexe de la, 346, 346fRibose, 138

dans les nucléosides, 334, 334fproduction par la voie des pentoses phosphates,

158, 207, 208Ribose 5-phosphate cétoisomérase, 207f, 209Ribose 5-phosphate dans la synthèse des purines, 342, 343f, 345f, 346fD-Ribose, 140f, 141t, 334, 339fRibose phosphate, production par la voie des pentoses phosphates, 206, 208fRibosomes, 361, 361t

bactériens, 421lieu de synthèse protéique, 26f, 162, 162f

dissociation, 413Ribosomes, site d’entrée interne des, 420, 421fRibosomique, ARN (ARNr), 358-359, 389. Voir aussi ARN

activité peptidyltransférase, 417, 417tRibosomique, dissociation, dans la synthèse des pro-téines, 410Ribosomopathies, 690Ribozymes, 69 358

catalyseur enzymatiques, 69monde d’ARN, hypothèse d’un, 69ribosome, 69

Ribulose 5-phosphate 3-épimérase, 206f, 207

d-Ribulose, 140f, 140tRichner-Hanart, syndrome de, 298Ricine, 422Rieske, protéine de, Fe-S, 128Rigidité cadavérique, 636, 638RMN. Voir Spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire,RNAP (ARNP). Voir ARN polymérasesRNase. Voir RibonucléasesROS (espèces réactives de l’oxygène, ERO). Voir Radi-caux libresRossmann, pli de, 41Rotor, syndrome de, 329RT-PCR, 466RT-PCR, méthode, 455RXR. Voir Rétinoïdes X, récepteurs des,Ryanodine, 637

maladies causées par des mutations de son gène, 636

Ryanodine, récepteur de la, 637RYR. Voir Ryanodine, récepteur de la,

S

S-Adénosylhomocystéine hydrolase, 294tS-Adénosylméthionine, 310, 310f, 311, 310f, 337, 337f

biosynthèse, 310fS, phase du cycle cellulaire, synthèse d’ADN, 382-385, 382f, 382tS1, nucléase, en technologie de l’ADN recombinant, 450tS50, 80, 80fSAA. Voir Amyloïde A sériqueSaccharase-isomaltase, complexe de la, 534Saccharopine dans le catabolisme de la lysine, 300f, 302Saccharopine, déshydrogénase, 294tSaccharose, 141, 142f, 143t

indice glycémique, 534SADDAN, phénotype, 628Salines (électrostatiques), liaisons, (ponts salins/pon-tages), 9

rupture par liaison d’oxygène, effet Bohr dû à des protons, 54f

Sang, fonctions du, 653, 654tSanger, méthode de, pour le séquençage des polypep-tides, 29-30Sanger, réactif de, (1-fluoro-2,4-dinitro-benzène), pour le séquençage des polypeptides, 29Sanguin, plasma. Voir PlasmaSanguin, type, 696Sanguine, coagulation 677f. Voir aussi Coagulation (sang), Coagulation, facteursSanguines, cellules, 614-630. Voir aussi Érythrocytes, Neutrophiles, Plaquettes

importance fonctionnelle, 686 provenant des cellules souches hématopoïétiques, 686, 687 réactions importantes en relation avec le stress oxy-dant, 690tvoies de différenciation, 687, 688f

Sanguins, groupesdéfinition, 695substances, 588

systèmes, 695Santé, 1

processus biochimiques normaux de base, 2-5Sarcolemme, 631, 770Sarcomère, 631Sarcoplasme, 631

Index 843

Sarcoplasmique, réticulum, et taux de calcium dans le muscle squelettique, 637Sarcosine (N-Méthylglycine), 312Saturation, cinétique de, 79

en substrat, sigmoïde, évaluation par l’équation de Hill, 79

Saturées, graisses, 765Saturés, acides gras, 147, 148tScavenger receptors. Voir Récepteurs éboueursSchiff, bases de, 602Sclérose en plaque, 244Scorbut, 276, 279, 543, 614

effet sur le collagène, 46SDS-PAGE. Voir Sodium dodécyl sulfate-polyacryla-mide, électrophorèse sur gel de,Sec12, protéines, 582Sec61p, complexe, 575Secondaire, structure, 37-38

effet des liaisons peptidiques, 45supersecondaire, 39

Seconds messagers, 91, 529, 522f. Voir aussi les diffé-rents types

AMPc, 189GMPc, 337précurseurs de second messager

phosphatidylinositol, 150f, 151phospholipides, 238

Secrétée, protéine, 584Sécrétion constitutive, 569Sécrétion régulée, 569Sécrétion, vésicule de, 569, 569fSécrétoire (exocytotique), voie, 568Sécrétoires, composant des IgA, 671fSécrétoires, protéines, 577Sélectif, avantage, de croissance, 760Sélectif, filtre, 485l-Sélectine humaine, schéma, 604fSélectines, 603Sélectivité, perméabilité sélective des membranes, 474-486, 481t, 486t, 486fSélénium, 562

dans la glutathion peroxydase, 123, 209Sélenocystéine, synthèse, 280, 280fSélénophosphate synthétase/synthase, 280, 280fSels biliaires, 265-266

circulation entérohépatique, 268dans la digestion et l’absorption des lipides, 535secondaires, 267, 267fsynthèse, 266-268, 267f

régulation, 267f, 268Sénescence réplicative, 721Sensibilité des analyses de laboratoire, 750Séquençage manuel enzymatique de l’ADN, 454Séquence unique, ADN de, (non répétitif), 371Séquences courtes dispersées. Voir SINE, 371, 466Séquences intervenantes. Voir IntronsSérine, 19t, 22

catabolisme et formation de pyruvate, 295, 296f dans la synthèse de cystéine et d’homosérine, 279, 279fdans la synthèse de glycine, 278, 278fphosphorylée, 311résidus conservés et, 64synthèse, 277, 278ftétrahydrofolate et, 554

Sérine 195, dans la catalyse covalente, 63Sérine hydroxyméthyltransférase, 296, 296f, 556Sérine, inhibiteur de protéase à, 666Sérine, protéases à (sérine protéases). Voir aussi les différents types

dans la catalyse covalente, 63

résidus conservés, 63, 64zymogènes, dans la coagulation du sang, 676, 678t

Sérique, système du complément, 486Sériques, enzyme, et diagnostic clinique, 67tSérotonine, 308, 699t

biosynthèse et métabolisme, 313fSerpine, 666Seuil rénal du glucose, 203SGLT 1, protéine transporteur, 534SGOT. Voir Aspartate aminotransféraseSGPT. Voir Alanine aminotransféraseSHA. Voir Suberylanilide hydroxamique, acideSHBG (globuline de liaison aux hormones sexuelles), 493SI, unités (Système International d’Unités), 759Sialiques, acides, 143, 143f, 152, 212, 213f

dans les gangliosides, 213f, 243, 243fdans les glycoprotéines, 144t, 590t, 591, 595f

Sialyl-LewisX, 604fsiARN-miARN, complexes des, 362siARN, 362siARN, ARN extincteurs, 466siARN, petits ARN interférants, 362Signal, génération, 552Signal, hypothèse du, pour la liaison aux polysomes, 574f, 574-557Signal, particules de reconnaissance du, 575Signal, peptidase du, 575, 576fSignal, peptide, 568, 574, 575

dans le tri des protéines, 568f, 570, 570f, 574, 575fde l’albumine, 656des protéines destinées à la membrane de l’appareil

de Golgi, 568Signal, séquence, 576, 584. Voir Signal, peptideSignal, transduction,

dans l’activation des plaquettes, 682, 683fmessagers intracellulaires. Voir les différents types

Signal, voies de transduction et CBP/p300, 525fSignal, voies de transduction, 602Signal. Voir aussi Signal, peptide

transmission, 474t. Voir aussi Signal, transductionSilencieuses, mutations, 411Silice, 559tSillon majeur, dans l’ADN, 355f, 356

modèle de l’opéron et, 425Sillon mineur de l’ADN, 355f, 356Simble brin, protéine de liaison à l’ADN, (SSB), 376fSimple brin, ADN, réplication d’, 375. Voir aussi ADNSimple-brin, ADN. Voir ADNSimvastatine, 269SINE, séquences répétitives courtes dispersées, 371, 466Site A, (accepteur/aminoacyl, liaison des aminoacyl-ARNt dans la synthèse protéique, 417, 417fSite actif, 61. Voir aussi Site catalytiqueSite E, de sortie de la synthèse protéique, 417, 417fSK. Voir StreptokinaseSNAP, protéines, (facteur soluble d’attachement à NSF), 583f, 582, 584SNARE, protéines, 582-584, 583f, 565SNAREpins, 582SnARN, petits ARN nucléaires, 359t, 362, 363, 389, 389t, 466SNP, polymorphisme de nucléotide unique, 101 457, 459, 466Sodium, 559

coefficient de perméabilité, 477fdans le liquide extra -et intra -cellulaire, 474, 474t

sodium dodécyl sulfate (SDS)-polyacrylamide, élec-trophorèse sur gel de,

pour purifier les protéines/peptides, 28, 30fprotéines membranaires de l’érythrocyte, 693, 694f

Sodium-potassium, pompe (Na+-K+ ATPase), 486-487, 487f

dans le transport de glucose, 487-488, 488fSodium, bicarbonate, 648Solubilité, point de, des acides aminés, 21Solubles, protéines, 576Solutions aqueuses, Kw, 11Solvant, l’eau comme, 8, 8fSommeil, et prostaglandines, 237Sorbitol

dans la cataracte diabétique, 214intolérance au, 214

Sorbitol (polyol), voie du, 214Sorbitol déshydrogénase, 211, 211fSoret, bande de, 322Sous-alimentation, 538, 541Southern, transfert de (blot), technique du, 356, 466Southwestern blot (technique de transfert), 466Spartéine, 706SPCA. Voir Prothrombine sérique, accélérateur de conversion de la ; préconvertine (facteur VII)Spécificité des enzymes, 59Spécificité des tests de laboratoire, 750Spectrine, 687t, 692Spectrométrie de masse en tandem, 33

configurations, 32détection des modifications covalentes, 31en tandem, 32établissement du transcriptome, protéome, 460pour détecter les maladies métaboliques, 289pour l’analyse des peptides/protéines, 31-32

Spectrométrie de masse, 31-32, 32fSpectrométrie et détection des modifications covalen-tes, 31-33, 31t, 32f Spectrophotométrie

pour les déhydrogénases dépendant de NAD(P)+, 65pour les porphyrines, 321-322

Spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN), 44Spermidine, synthèse de la, 310, 308fSpermine, synthèse de la, 310, 311fSphérocytose héréditaire, 491t, 687t, 692

cause, 695, 695ftest de fragilité osmotique, 695

Sphingolipides, 239dans la sclérose en plaque, 244métabolisme, 242-243, 243f

aspects cliniques, 243-244, 244tSphingolipidoses, 245, 244tSphingomyélines, 151, 152f, 243, 243f, 585

dans les membranes, 475, 478rôle dans l’asymétrie membranaire, 478

Sphingophospholipides, 147Sphingosine, 147, 152fSpina bifida, prévention par des compléments d’acide folique, 557Spliceosome, 466Spongiformes, encéphalopathies, transmissibles (mala-dies à prions), 44Spontané, assemblage, 613Spontanées, mutations, 725Squalène

dans la synthèse du cholestérol, 261-262, 262fsynthèse, 263f

Squalène époxydase, dans la synthèse du cholestérol, 262, 262fSquelette carboné des acides aminés. Voir Acides ami-nés, squelettes carbonés des,Squelettique, système, 622SR-B1. Voir Récepteurs éboueurs (scavenger) B1SRP-R, affinité pour la SRP du, 575

844 Index

SRP. Voir Signal, particules de reconnaissance du,SRS-A. Substance de réaction lente dans l’anaphy-laxie, 237ssADN, Voir ADNss, ADN simple brinStabilisation d’intermédiaires non ou partiellement repliés, 578STAR, protéine de régulation stéroïdogénique, 483Starling, forces de, 655Statines, médicaments de la classe des, 261, 261f, 269Stéarique, acide, 148tStéréochimique (sn-) système de numérotation, 150, 150fStéréoisomères, 151, 153f. Voir aussi Stéroïdes, isomé-rie desStéréospécificité absolue des enzymes, 59Stéroïdes gonadiques, transport, 511Stéroïdes hormones, comme molécule précurseur, 502Stéroïdes, récepteurs, 495Stéroïdes. Voir aussi les différents types

affinité pour les protéines sériques de liaison, 152-154, 152f, 153f, 511tstéréoisomères, 153, 153fstockage/sécrétion, 510tsulfates, 243 surrénaliens. Voir aussi Glucocorticoïdes ; Minéra-locorticoïdessynthèse, 158, 159f

Stéroïdien, noyau, 153, 153fStéroïdogenèse ovarienne, 502, 502fStéroïdogenèse testiculaire, 500Stéroïdogenèse. Voir StéroïdesStéroïdogénique, protéine de régulation aiguë, STAR, 498Stérol 27-hydroxylase, 267, 267fStérols, 153Stérols, 7α-hydroxylase des, 267Stickler, syndrome de, 627Stochastiques, processus, mortalité et vieillissement, 712Stœchiométrie, 72Stokes, rayon de, en chromatographie d’exclusion de taille, 27Stop, codon, 418, 419fStreptokinase, 67, 682Streptomycine, 141Stress oxydant, 726

réactions dans les cellules sanguines, 690tStrie lipidique, 780Structure/activité, relation, 104Stuart-Prower, facteur, (facteur X), 677f, 678t, 679t

activation, 676-677, 676feffet des médicaments coumariniques, 680

Suberylanilide hydroxamique, acide, 738Substrat, navettes de, 134, 134f, 135f

exemple des coenzymes, 60Substrats, 62

changements de conformation d’enzyme causés par le, 62, 62f effet de leur concentration sur la vitesse de réaction enzymatique, 75-76

modèle de Hill, 77-79modèle de Michaelis-Menten, 79

inhibiteurs compétitifs les mimants, 79multiples, 75sous-unité β, 575

Succinate déshydrogénase, 122, 173f, 173inhibition, 79

Succinate Q réductase, 127, 128, 128fSuccinate semialdéhyde, 314, 315fSuccinate thiokinase (succinyl-CoA synthétase), 173f, 172

Succinate, 172, 171fSuccinique, acide, valeur de pK/pKa, 15tSuccinyl-CoA synthétase, (succinate thiokinase), 173f, 172Succinyl-CoA-acétoacétate-CoA transférase (thio-phorase), 172Succinyl-CoA, dans la synthèse de l’hème, 319, 319f, 322fSucres aminés (hexosamines), 141, 142f

dans les glycosaminoglycannes, 141, 211, 213fdans les glycosphingolipides, 211, 213finterrelations dans leur métabolisme, 213fle glucose comme précurseur, 211, 213f

Sucres, 141. Voir aussi Glucidesaminés (hexosamines), 141, 141f

classification, 137, 138tdans les glycosaminoglycannes, 141, 211, 213fdans les glycosphingolipides, 211, 213finterrelation dans leur métabolisme, 213fle glucose, un précurseur, 211, 213f

désoxy-, 141, 143fisomérie, 138-139, 138f, 139f

Sucres, code biologique des, 589Suicide, enzyme, ex de la cyclooxygénase, 235Sulfamides, 692, 693Sulfatation, 707Sulfate actif, (adénosine 3’-phosphate-5’-phosphosul-fate), 337f, 337Sulfate, 590

actif (adénosine 3’-phosphate-5’-phosphosulfate), 337, 337f

Sulfatide, 152Sulfo(galacto-)glycérolipides, 243Sulfogalactosylcéramide, 243

accumulation, 244Sulfonylurées, classe de médicaments, 224Sulfotransférases, 618Super-tours, d’ADN, 356, 382fSuperhélice droite, 611Superoxyde dismutase, 124, 155, 690, 691tSuperoxyde, 124, 564, 690, 690t. Voir aussi Radicaux libresSupersecondaires, structures, 40Supertours négatifs dans l’ADN, 356Suppresseur, ARNt, 413Suppresseur, mutations, 413Suppresseurs de tumeur, gène p53, 384Supravalvulaire, sténose aortique, 615Surfactant pulmonaire, 239

déficit en, 151, 243-244Surrénale, stéroïdogenèse, 498-499

synthèse des androgènes, 499-500, 500fsynthèse des glucocorticoïdes, 499, 499fsynthèse des minéralocorticoïdes, 498, 499, 499fvoies impliquées, 499f

Surrénale, tests fonctionnels, 755, 755tSwainsonine, 601Symports, systèmes, 484Symptomatique, traitement, 770Syn, conformères, 334f, 336, 335fSynacthen, test de stimulation au, 755Synaptique, fonction, 762Synaptiques, vésicules, 584Synaptobrévine, 584Syntaxine, 584Synthétique, biologie, 5Synthétique, chimie, 590Systématiques, erreurs, 751Système majeur d’histocompatibilité de classe I, molé-cules du, 581Système nerveux central, nécessité métabolique de glucose, 165

Système porte hépatique, 201transit de métabolites par, 159, 161f

Systèmes, biologie des, 5, 104

T

T (tendu), état, de l’hémoglobineoxygénation et, 52stabilisé par le 2, 3-bisphosphoglycérate, 54f

t-PA. Voir Activateur tissulaire du plasminogènet-SNARE, protéines, 582, 584T, lymphocytes, 668, 759T(tendu), état, de l’hémoglobine

effet de l’oxygénation, 53stabilisé par le 2,3-bisphosphoglycérate, 54

t1/2. Voir Demi-vieT3. Voir TriiodothyronineT4. Voir ThyroxineTabagisme et méthionine, 666TAF. Voir TBP, facteur associé auTamoxifène, 743fTampons

comportement décrit par l’équation d’Henderson-Hasselbach, 13exemple des acides faibles et de leur sels, 12

Tandem, 460Tangier, maladie de, 269tTaqI, 449tTarui, maladie de, 190tTATA, boîte, dans le contrôle de la transcription et, 392, 394, 395, 396, 398TATA, protéine de liaison à la boîte, 395Taurochénodésoxycholique, acide, synthèse, 267fTay-Sachs, maladie de, 244tTBG (globuline de liaison à la Thyroxine), 511tblastn, 102tblastx, 102TBP, facteurs associés à, (TAF), 395TBP. Voir TATA, protéine de liaison à la boîte,Télomérase, 369, 721

activité dans les cellules cancéreuses, 733Télomères, 368, 369f

composition, 720et réplication, 722ffonctions, 720, 721

Température, dans le modèle en mosaïque fluide de la structure membranaire, 480effet sur la vitesse d’une réaction chimique, 72effet sur la vitesse d’une réaction enzymatique, 75

Température, coefficient de (Q10), dans les réactions catalysées par une enzyme, 76Ténase, complexe de la, 676, 677Tenase, complexe de la, intrinsèque, 676Tendu (T) état de l’hémoglobine Voir T (tendu), état de l’hémoglobineTenofovir disoproxil fumarate, 83Terminaison

de chaîne dans le cycle de transcription, 390de la synthèse d’ARN, 389de la synthèse protéique, 418-419, 418f

Terminaison, signaux de, 405pour la transcription bactérienne, 397

Terminale, transférase, 450t, 449Tertiaire, structure, 47f

facteurs stabilisateurs, 41Testostérone, 497

métabolisme, 500produit métabolique, 500voie de biosynthèse, 501f

Tétracycline, 451

Index 845

Tétraédrique, intermédiaire de transition, dans la catalyse acido-basique, 62Tétrahélicoïdal, faisceau, 582Tétrahydrobioptérine, 279fTétrahydrofolate, 555Tétraiodothyronine (thyroxine/T4), 498, 505

plasmatique, 511tstockage, 510tsynthèse, 504

Tétramèresd’histones, 365-366le modèle de l’hémoglobine, 51

Tétroses, 138, 138tTf. Voir TransferrineTFIIA, 396TFIIB, 396TFIID, 396, 397, 398TFIIE, 395, 396TFIIF, 395TFPI. Voir Facteur Tissulaire, voie d’inhibition du,TfR. Voir Transferrine, récepteur de la TGF-β, facteur transformant β, 732Thalassémies, 57Théobromine, 336, 337fThéophylline, 336, 337fThérapie génique, 5, 461, 586, 766, 768t, 787t

de défauts de biosynthèse de l’urée, 289niveau d’expression, 759

Thermodynamique biochimique (bioénergétique), 113-116. Voir aussi ATPet réversion de la glycolyse, 195-197lois de la, 113-114

interactions hydrophobes et, 9Thermodynamique, lois de la, 114

interactions hydrophobes et, 9Thermogenèse, 257-258, 258f

induite par l’alimentation, 257, 538, 539, 782Thermogénine, 132, 258, 258fThiamine (vitamine B1),

coenzymes dérivés, 60dans le cycle de l’acide citrique, 173effet sur le métabolisme du pyruvate, 181, 183, 551

Thiamine diphosphate, 551-552Thioestérase, 226, 227f, 2276-Thioguanine, 338, 338fThiokinase (acyl-CoA synthétase)

dans l’activation des acides gras, 217, 218fdans la synthèse des triacylglycérols, 239, 255f, 258

Thiol ester, famille de protéines plasmatiques, 667Thiolase, 218, 218f, 220

dans la synthèse du mévalonate, 261, 261fThiophorase (succinyl-CoA-acétoacétate-CoA trans-férase), 172, 222Thiorédoxine réductase, 346, 346fThiorédoxine, 346Thréonine, 19t

besoins, 540catabolisme, 296phosphorylée, 311

Thrombine, 676, 677f, 680f activation par le facteur Xa à partir de la prothrom-bine, 677, 678dans l’activation plaquettaire, 682, 683feffet de l’antithrombine III, 680et formation de la fibrine, 678-679, 679frésidus conservés, 64ttaux dans la circulation, contrôle, 679

Thrombolyse,effet de t-PA et streptokinase, 681, 681fsuivie par des analyses de laboratoire, 684

Thrombomoduline, dans la coagulation sanguine, 679t, 680, 684tThrombopoïétine, 688Thrombose, 679-685. Voir aussi Coagulation

différents types de thrombus, 675et taux circulant de thrombine, 679étapes, 701lors d’un déficit en protéine C ou S, 707 prévention de l’hyperhomocystéinémie et des thromboses par des compléments d’acide folique, 575prévention par l’antithrombine III, 680 produits des cellules endothéliales impliqués, 682, 684ttraitement par le t-PA et la streptokinase, 708, 708f

Thromboxane A2, 149fdans l’activation plaquettaire, 682, 683f

Thromboxanes, 149, 149f, 233, 236 formation par la voie de la cyclooxygénase, 233, 234f

Thrombus, 780, 779fThrombus blanc, 676Thrombus rouge, 679Thymidine, 355t

appariement de bases dans l’ADN, 354, 355fThymidine monophosphate (TMP), 335tThymidylate, 350Thymine, 335tThymine, dimères de, 786Thyréostimulante, hormone (thyréostimuline, TSH)

dosage, 753, 754, 754fvaleurs de référence, 766t

Thyroglobuline, 505Thyroïde, tests fonctionnels, 754t

hormone thyréostimulante, 753taux sérique total de thyroxine, 754

Thyroïdes, maladies de la, tests diagnostiques, 755Thyroïdienne, globuline de liaison aux hormones, 657tThyroïdiennes, hormones, dans la lipolyse, 257, 256Thyroïdiennes, hormones, récepteurs, 495Thyroïdiennes, hormones, régulation de gènes par, 545Thyrotropine, hormone de libération de la, (TRH), 776Thyroxine (T4), 449

stockage/sécrétion, 454-455, 455tThyroxine totale, taux sérique, 755Thyroxine, globuline de liaison à la, 511Thyroxine, valeurs de référence, 757tTiglyl-CoA, catabolisme du, 304fTIM. Voir Translocase de la membrane interneTimnodonique, acide, 148tTissu adipeux brun, rôle, 257-258, 258fTitine, 639Tm. Voir Fusion/transition, température de,TMP (thymidine monophosphate), 336 335fTocophérol, 548t. Voir aussi Vitamine E

comme antioxydant, 125, 154, 548α-tocophérol, 564

Tocotriénol, 549. Voir aussi Vitamine ETOF, spectrométrie de masse, (temps de vol), 32Tolbutamide, 224TOM. Voir Translocase de la membrane externeTonneau, structures en forme de, 579Tophi, 773Topogéniques, séquences, 578Topoisomérases, ADN, 356, 381f, 381Toxémie gravidique des brebis (grossesses gémel-laires)

cétose, 224et stéatose hépatique, 253

Toxicologie, 2Toxines microbiennes, 486Toxophéroxyl, radical libre, 549TpC. Voir Troponine CTpI. Voir Troponine ITpT. Voir Troponine TTraduction, 404Traduction, arrêt de, 362TRAM ( protéine de translocation de chaîne associée à la membrane), 576Trans-golgien, réseau, 570Trans, acide gras, 149, 233Transactivatrices, protéines, 463Transaldolase, 206Transaminase glutamique pyruvique sérique, 284Transaminases. Voir AminotransférasesTransamination, 159, 160f

dans la biosynthèse de l’urée, 283f, 284 dans le catabolisme du squelette carboné des acides aminés, 292-293, 292frôle du cycle de l’acide citrique, 173, 174f

Transcétolase, 206, 207f érythrocytaire, dans la détermination du statut nutritionnel en thiamine, 551-552 thiamine diphosphate dans les réactions l’impli-quant, 206, 208, 551

Transcétolase érythrocytaire, activation de la, pour doser le statut alimentaire en thiamine, 552Transcortine (globuline de liaison des corticostéroï-des), 511, 657tTranscription, 356, 395-396, 452

activateurs et coactivateurs la contrôlant, 399 dans la régulation de l’expression génique, 428-432. Voir aussi Gène, expressioninitiation (amorçage), 390inverse dans les rétrovirus, 358, 380promoteurs bactériens, 393promoteurs eucaryotes, 394-396régulation par l’acide rétinoïque, 549synthèse d’ARN, 344, 389-390

Transcription, complexe de, eucaryote, 395f, 396Transcription, éléments de contrôle de la, 399tTranscription, facteurs de, 399tTranscription, unité de, 390Transcriptome, information du, 461Transcriptomique, 4Transcrits, profilage des, 464Transcytose, 584Transfection de cellules en culture, 438Transférases, 60Transferrine, 537, 657t, 658, 659Transferrine, récepteur de la, 659Transferrine, saturation de la, 774

valeurs de référence, 755tTransfert capillaire (blot), techniques, 448Transfert de groupe, potentiel de, 116

des nucléosides triphosphates, 337, 338tTransfert de groupe, réactions de, 10Transfert, ARN de, (ARNt), 358-359, 389, 389t, 409, 410f. Voir aussi ARN

aminoacyl, dans la synthèse protéique, 416maturation et modification, 404-405région anticodon, 408suppresseur, 412-413

Transfusion et groupes sanguins ABO, 696Transfusion sanguine et importance du système ABO, 696Transgéniques, animaux, 436, 461Transglutaminase, dans la coagulation sanguine, 676, 679t, 680fTranshydrogénase, et translocation de protons, 134Transition, analogues de l’état de, 62

846 Index

Transition, états de, 73-74Transition, intermédiaire de l’état de,

formation durant une réaction chimique simple, 73ftétraédrique dans la catalyse acido-basique, 62

Transition, mutations par, 411, 410fTransition/fusion, température de, Tm, 356, 480Translocase de la membrane externe, 570Translocase de la membrane interne, 570Translocation

dans la lumière, 574de protéines, 26f, 570

Translocation de chaîne, protéine de, associée à la membrane, (TRAM), 575Translocation, complexes de, 570Translocation, mécanismes spéciaux de, 572Translocon, 575Transmembranaire, signalisation, 474, 490, 684

dans l’activation plaquettaire, 682, 683fTransmembranaires, protéine à multiples domaines, échangeuse d’anions, 694, 695Transmembranaires, protéines,

canaux ioniques, 483-485, 485f, 485tTransmigration (diapédèse) des neutrophiles, 604Transport actif, 481, 481t, 482, 482f, 483f, 483t

dans la sécrétion de la bilirubine, 326, 326fTransport inverse du cholestérol, 252, 252f, 258, 265f, 268Transport, protéines de, 657tTransport, systèmes de/transporteurs, 477, 578. Voir aussi les différents types

actif, 481, 481t, 482, 482fcassette de liaison à l’ATP, 252, 252fcomparaison aux canaux ioniques, 483tdans l’insertion cotraductionnelle, 576, 576fdiffusion facilitée, 68t, 482, 482f, 483, 484fdu glucose. Voir Glucose, transporteursgènes les codant, 574t, 585implication dans la diffusion facilitée, 482-483implication dans la diffusion passive, 481-482implication dans le transport actif, 482-483membranaires, 482

Transport, vésicules de, 569, 577, 581-584, 582t, 583fdans le trafic intracellulaire, 580définition, 581revêtement des vésicules, 581

Transporteur multispécifique d’anions organiques (MOAT), 326Transporteurs, protéines/systèmes, 482Transposition, 371-374

rétroposons/rétrotransposons, 371Transthyrétine, 667Transverse, asymétrie membranaire, 585Transverse, mouvement, des lipides à travers la mem-brane, 478Transversions, mutations par, 411, 410fTrastuzumab, 743tTraumatisme, perte protéique consécutive à un, 540Tréhalase, 534Tréhalose, 143tTremblante, 46TRH. Hormone de libération de la thyrotropine, thy-réolibérine, 776Triacylglycérols (triglycérides), 150, 150f, 248, 257-258

dans le cœur des lipoprotéines, 248, 248fdans le tissu adipeux, 157digestion et absorption, 534, 535interconversion des, 164 médicaments réduisant leur niveau sérique, 268, 269métabolisme, 158, 159f, 161, 161f

dans le tissu adipeux, 255-256, 255fet lipoprotéines de haute densité, 251-253, 252fet stéatose hépatique, 253-254, 254fhépatique, 253hydrolyse, 238-239

synthèse, 238-239, 240ftransport, 249, 249f, 250f

Triage, décision majeure dans le, 568Tricarboxylate, anions, et systèmes de transport dans la régulation de la lipogenèse, 230Tricarboxyliques, cycle des acides,. Voir Citrique, cycle de l’acide,Triglycérides (à jeun), valeurs de référence, 756tTriglycérides. Voir TriacylglycérolsTriiodothyronine (T3), 498

plasmatique, 511tstockage, 510tsynthèse, 504

Triméthoprime, 556Trinucléotides, expansions de répétitions de, 372Triokinase, 217Trioses phosphates isomérase, 40fTrioses phosphates, acylation des, 158Trioses, 138, 138tTriphosphates, nucléosides, 337, 339fTriple hélice, structure en, du collagène, 47Triplets, codons, code génétique à, 409tTropocollagène, 47Tropoélastine, 614Tropomyosine, 631, 634, 636, 694t

rôle inhibiteur dans le muscle strié, 636Troponine C, 636Troponine I, 636Troponine T, 636, 779

valeurs de référence, 756tTroponine, pour le diagnostic de l’infarctus du myo-carde, 67Troponine/complexe de la troponine, 634f, 636

rôle inhibiteur dans le muscle strié, 636Trypsine, 63, 537

dans la digestion, 535résidus conservés, 64t

Trypsinogène, 537Tryptophane, 20t, 310, 540

besoins, 540catabolisme, 300-302, 301fcoefficient de perméabilité, 477fdéficit, 552pour la synthèse de niacine, 552

l-Tryptophane dioxygénase (tryptophane pyrrolase), 124Tryptophane oxygénase/ l-tryptophane oxygénase (tryptophane pyrolase), 124, 301f, 302TSH, 776. Voir Thyréostimulante, hormone Tubulaire, protéinémie, 753tTumeur, gène suppresseur de

et oncogènes, différences, 730tfonctions, 729, 730propriétés, 730t rôle dans le développement du cancer colorectal, 730, 731, 731f

Tumeur, promoteur de, 765Tumeurs, 721

immunologie, 743pH et pression de l’oxygène, 740

Tumoraux, biomarqueurs, 742, 749tTumoraux, virus, 728

oncogènes, 729Tunicamycine, 601TX. Voir thromboxanesTyrosine, 19t, 21, 310, 314f, 495

besoins, 540

catabolisme, 297-298, 299fdans l’hémoglobine M, 55dans la synthèse d’hormones, 503-504phosphorylée, 311 pour la formation d’adrénaline et de noradrénaline, 314fsynthèse, 279, 279f

Tyrosine aminotransférase, 294tdéfectueuse dans la tyrosinémie, 297

Tyrosine hydroxylase, dans la biosynthèse des caté-cholamines, 504Tyrosine kinase, inhibiteurs, 738Tyrosine, dérivés, 497fTyrosinémie néonatale, 298Tyrosinémie, 298Tyrosinose, 298

U

Ubiquination, 26fdes protéines mal repliées, 579, 580f

Ubiquinone (Q/coenzyme Q), 172dans la chaîne respiratoire, 127, 128f, 129fdans la synthèse du cholestérol, 262f, 263

Ubiquitine et dégradation protéique, 282, 282f, 580-581, 581fUDP-Glc pyrophosphorylase, 591fUDP-glucose. Voir Uridine diphosphate glucoseUDPGal. Voir Uridine diphosphate galactoseUDPGlc. Voir Uridine diphosphate glucoseUFA (acides gras non estérifiés). Voir Acides gras libresUlcères, 534Ultraviolets, rayons, 717, 717f

cancérigènes, 726Ultraviolette, lumière

absorption par les nucléotides, 336-337et synthèse de vitamine D, 546

UMP (uridine monophosphate), 335t, 336fUniport, système, 483, 483fUNiProt, 99Uracile, 335tUracilurie-thyminurie, 350, 351Urate, comme antioxydant, 154Urée sérique comme marqueur de la fonction rénale, 753Urée, 769

coefficient de perméabilité, 477fet métabolisme des acides aminés, 159, 160fproduit du catabolisme de l’azote, 286-288synthèse, 283f, 284, 284f

maladies métaboliques associées, 288-289thérapie génique, 289

Urée, maladies du cycle de l’, 288Uricosuriques, médicaments, 773Uridine diphosphate galactose (UDPGal)-4-épimé-rase, 212, 212fUridine diphosphate galactose, 212, 591Uridine diphosphate glucose (UDP/UDPGlc), 188, 188f, 590

dans la biosynthèse du glycogène, 186, 187fUridine diphosphate glucose déshydrogénase, 212fUridine diphosphate glucose pyrophosphorylase, 209, 212f

dans la biosynthèse du glycogène, 186, 187fUridine diphosphate-glucuronate/glucuronique, acide, 209, 212fUridine monophosphate (UMP), 335t, 336fUridine triphosphate (UTP), dans la biosynthèse du glycogène, 187, 188fUridine, 334f, 335t

Index 847

Uridyl transférase, déficit en, 212Urine, 773

constituants anormaux, 753, 753tUrique, acide, 336, 336f

excrétion quotidienne, 772formé par catabolisme des purines, 348, 349fvaleurs de référence, 756t

Urobilinogèneconjugué de bilirubine réduit en, 326-327dans la jaunisse, 329, 329tvaleurs normales, 329t

Urocanique, acidurie, 295Urokinase, 678, 682fUronique, acide, 618

interruption, 212Uronique, acide, voie de l’, 209, 210fUroniques, acides, 143Uroporphyrines, 319f

détection spectrophotométrique, 321-322Uroporphyrinogène décarboxylase, 320, 320f, 321f, 322f, 323t

dans la porphyrie, 323tUroporphyrinogène I synthase, dans la porphyrie, 323tUroporphyrinogène I, 320, 321f, 322fUroporphyrinogène III, 320, 320f, 321fUTP dans la phosphorylation, 118

V

v-SNARE, protéines, 582-584V, régions/segments. Voir Variable, régions/segmentsVache folle, maladie de la, (encéphalopathie spongi-forme bovine), 46Vaisseaux Sanguins, effet du monoxyde d’azote (NO), 645Valérique, acide, 148t Valine, 19t, 22

besoins, 540catabolisme, 303, 304f, 305finterconversion, 279

Valinomycine, 134van der Waals, forces de, 10Vanadium, 559tVariable, région/segment, 668-669

chaîne légère des immunoglobulines, 668, 670chaîne lourde des immunoglobulines, 669des immunoglobulines, 670gène les codant, 670

Vasculaire, système, effet du monoxyde d’azote NO, 631, 645-646, 645f, 645t, 646tVasodilatateurs, 631

monoxyde d’azote NO, 644VDRE. Voir Vitamine D, élément de réponse à la,Vecteur, de clonage, 451tVégétarien, régime, et déficit en vitamine B12, 554VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire), 738Vérouillé, état, 644-645Vésicules

adressage, 580f approche génétique de leur étude chez la levure, 581recouvertes, 581, 582f

effet de la bréfeldine A, 583sécrétoires, 568, 569ftransport, 568, 580-584, 580f, 581ttypes et fonctions, 581t

Vi. Voir Vitesse initialeVie, durée de

évolution et, 722

vs longévité, 712vs masse corporelle des mammifères, 721

Vie, espérance de calcul, 712moyenne, 712t

Vieillissementen tant que processus préprogrammé, 719-722et mortalité, 712gènes impliqués

découverte chez des organismes modèles, 721facteurs de transcription, 722

théorie métabolique, 720théories par usure, 712-718

espèces réactives de l’oxygène, 714-716, 714f, 715fglycation des protéines, 717, 718, 718fmitochondries, 716-717radicaux libres, 716rayons ultraviolets, 717, 717fréactions hydrolytiques, 712-714, 713f

Vieillissement, théorie de l’usure associée aux méca-nismes de réparation moléculaire

altération des protéines, 719mécanismes de relecture et de réparation, 718-719mécanismes enzymatiques et chimiques, 718

Vieillissement, théorie par usure, 713-718espèces réactives de l’oxygène, 714-716, 714f, 715fglycation des protéines, 717, 718, 718fmécanismes de réparation moléculaire et, 718-719mitochondries, 716-717radicaux libres, 716rayons ultraviolets, 717, 717fréactions hydrolytiques, 712-714, 713f

VIH/HIV, protéase du, dans la catalyse acido-basique, 62Viral, oncogène. Voir OncogènesVirale, infection, 580, 768Virtuelles, cellules, 102Virus

altération de la synthèse des protéines de la cellule hôte, 420fcauses de cancer, 727, 728t

Virus de la grippe aviaire (H5N1), 607représentation schématique, 607

Vision et vitamine A, 544Vitamine A, 544

carence, 545dans la vision, 544excès/toxicité, 545-546fonctions, 544

Vitamine B, complexe de la,. Voir aussi les différentes vitamines

coenzymes dérivés, 60dans le cycle de l’acide citrique, 173

Vitamine B1 (thiamine), 551carence, 551

effet sur le métabolisme du pyruvate, 181, 183, 551

coenzymes dérivés, 60dans le cycle de l’acide citrique, 173

Vitamine B12 (cobalamine), 554absorption, 554

facteur intrinsèque, 537carence, 554-555dans l’acidurie méthylmalonique, 197

Vitamine B12, enzymes dépendantes de la, 555Vitamine B2 (riboflavine), 552

carence, 552coenzymes dérivés, 60, 552dans le cycle de l’acide citrique, 173déshydrogénases qui en dépendent, 122

Vitamine B6 (pyridoxine/pyridoxal/pyridoxamine), 559carence, 553excrétion de xanthurénate l’accompagnant, 302, 302fexcès/toxicité, 575-576

Vitamine C (acide ascorbique), 206, 559carence, 558

effet sur le collagène, 47coenzyme, 557comme antioxydant, 154dans la synthèse du collagène, 46, 557effets bénéfiques, 558et absorption du fer, 537, 557

Vitamine D, 549carence, 548dans l’absorption du calcium, 537, 547excès/toxicité, 548l’ergostérol comme précurseur, 153, 153fmétabolisme, 546-548

Vitamine D3 (cholécalciférol), 549, 550comme antioxydant, 124, 153formation et hydroxylation, 503f

Vitamine E, 564, 565, 766Vitamine H. Voir BiotineVitamine K, 550, 552

carence, 550dans la coagulation, 549et protéines de liaison au calcium, 550, 551

Vitamine K, facteurs de coagulation en dépendant, 676

effet des anticoagulants coumariniques, 680Vitamine K, hydroquinone, 551, 552fVitamines, 3, 553-559, 545t. Voir aussi les différentes vitamines

dans le cycle de l’acide citrique, 173digestion et absorption, 537fonctions métaboliques, 543hydrosolubles, 551-558liposolubles (dans les graisses), 543-551, 547t

Vitamines, toxicité des, 545Vitesse

effet des inhibiteurs, 80initiale, 75maximale (Vmax)

détermination par l’équation de Michaelis-Men-ten, 77effet des inhibiteurs, 77effets allostériques, 90influence de la concentration en substrat, 76

Vitesse initiale, 76effet des inhibiteurs, 80

Vitesse maximale (Vmax)effets allostériques sur la, 90effet des inhibiteurs, 80-81

Vitesse, constante de, 74Keq en tant que rapport de, 75

Vitesse, réaction limitante du point de vue de la, régu-lant le métabolisme, 88VLDL. Voir lipoprotéine de très faible densitéVmax. Voir Vitesse maximaleVNTR, répétitions en tandem en nombre variable, 593

en médecine légale, 459Voltage, canaux dépendants du, 484, 485, 642tvon Gierke, maladie de, 190t, 349von Hippel-Lindau, syndrome de, 283von Willebrand, facteur de, 681, 682

dans l’activation plaquettaire, 682von Willebrand, maladie de, 681

848 Index

W

Warburg, effet, 741Warfarine, 550, 551, 680

effet sur la vitamine K, 549-551Watson-Crick, appariements de bases, 10, 379, 379fWernicke-Korsakoff, syndrome de, 548tWernicke, encéphalopathie de, 552Williams-Beuren, syndrome de, 615Wilson, maladie de, 491t, 664

et méthylhistidine, 309gènes mutés, 477t, 664taux de céruloplasmine observés, 665

Wobble (flottement), 410

X

X, chromosome, maladies dégénératives liées au, 769X, maladies liées au chromosome, diagnostic par RFLP, 460Xanthine, 336, 336fXanthine oxydase, 122

déficit associé à l’hypouricémie, 349Xanthurénate, excrétion lors de carence en vitamine B6, 302, 302fXénobiotiques

définition, 703métabolisme, 703

enzymes impliquées, 703phases, 703, 704pour l’excrétion hors du corps, 703, 704réactions de conjugaison, 705-707

principales classes, 703réponse aux

antigénicité, 708carcinogènes, 708pharmacologie, 707toxicité, 707, 708, 708f

Xénobiotiques, enzyme les métabolisant, effet de fac-teurs, 708Xeroderma pigmentosum, étude de cas, 785-786Xérophthalmie, par déficit en vitamine A, 543, 548tXP. Voir Xeroderma pigmentosumd-Xylose, 140f, 141td-Xylulose, 140f

l-Xylulose, 141taccumulation lors de pentosurie essentielle, 212

Y

YAC (chromosome artificiel de levure), vecteur, 450

Z

Z, ligne, 631, 632fZellweger, syndrome de, (cérébrohépatorénal), 224, 573, 574tZinc, 560Zinc, motif en doigt à, 439, 440Zone pellucide, 603ZP. Voir Zone pellucideZwitterions, 20Zymogènes, 92, 537

dans la coagulation sanguine, 676, 677fet réponse rapide à la demande physiologique, 91

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Lionel Domenjoud est Maître de conférences à l’Universitéde Nancy 1, traducteur des ouvrages Biochimie (Voet), Précisde génomique (Gibson) et Principes de génie génétique(Primrose) pour les éditions De Boeck Supérieur.

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