11 Item 206 Hypoglycmie

I. INTRODUCTION II. DEFINITION III. PHYSIOPATHOLOGIE

IV. SYMPTOMES ET SIGNES V. HYPOGLYCEMIE CHEZ LE

DIABETIQUE VI. HYPOGLYCEMIES EN

DEHORS DU DIABETE

Objectifs pdagogiques

w Diagnostiquer une hypoglycmie. w Identifier les situations durgence et planifier leur prise en charge.

I. INTRODUCTION

Le diagnostic dune hypoglycmie est gnralement ais dans le contexte du diabte trait par insuline, sulfonylures (sulfamides hypoglycmiants) ou glinides. En dehors de ce contexte, le diagnostic peut tre difficile, et est souvent port par excs, en particulier chez des patients qui viennent en consultation avec la ferme conviction davoir des hypoglycmies . Cela conduit la ralisation dexamens inutiles, coteux et non dpourvus de risques. La dmarche diagnostique demande beaucoup de rigueur aux deux tapes : celle du diagnostic positif et celle du diagnostic tiologique. Ltape du diagnostic tiologique est domine par la recherche dun

insulinome, cause la plus frquente des hypoglycmies tumorales de ladulte. La plupart des hypoglycmies surviennent distance des repas. Les hypoglycmies postprandiales immdiates, ractives, aprs chirurgie du pylore et surtout de restriction de lestomac sont de diagnostic facile. Finalement, les hypoglycmies dites fonctionnelles restent un diagnostic incertain, quon ne devrait pas voquer, surtout pas pour se dbarrasser dun patient anxieux et hypochondriaque.

II. DEFINITION

Le diagnostic dhypoglycmie repose sur la constatation simultane de signes de neuroglucopnie et dune glycmie basse, et sur la correction des symptmes lors de la normalisation de la glycmie : cest la triade de Whipple. Dans cette dfinition, deux points mritent lattention : les symptmes et la glycmie basse doivent tre simultans ; les symptmes spcifiques de neuroglucopnie doivent tre diffrencis

de ceux, peu spcifiques et inconstants, de la raction adrnergique qui accompagne lhypoglycmie.

Ainsi, une glycmie basse isole ne suffit pas porter le diagnostic : la glycmie normale dune femme aprs 72 heures de jene peut atteindre 0,30 g/L (1,7 mmol/ L). La correction des symptmes aprs prise dune boisson sucre est, dans le cas gnral en dehors du diabte, de bien peu de spcificit. Le niveau seuil de glycmie habituellement retenu pour le diagnostic dune hypoglycmie en dehors du diabte est de 0,50 g/L (2,8 mmol/L). Chez le diabtique, la valeur retenue est de 0,60 g/L (3,3 mmol/L).

III. PHYSIOPATHOLOGIE

Plusieurs systmes hormonaux participent au maintien de la glycmie entre 0,60 et 0,90 g/L (3,3 5,0 mmol/L) jeun et 1,20 1,30 g/L (6,7 7,2 mmol/L) aprs les repas. Lors dun jene prolong, la glycmie baisse et le cerveau utilise dautres substrats, essentiellement les corps ctoniques. Les principales hormones qui ont un effet significatif sur la glycmie sont : linsuline, principal facteur hypoglycmiant, dont la concentration

slve aprs le repas, et diminue pendant le jene ; les facteurs de croissance apparents linsuline, IGF1 et IGF2, dont

leffet hypoglycmiant nest significatif que pour des concentrations trs fortes, pharmacologiques ou tumorales ;

les hormones dites de contre-rgulation ont un effet hyperglycmiant : le glucagon, lhormone de croissance (GH), les catcholamines, le cortisol, plus accessoirement, la somatostatine.

Une hypoglycmie peut tre la consquence dune scrtion inapproprie dinsuline ou, plus rarement et en particulier chez ladulte : dun dfaut de scrtion dune des hormones dont leffet est

essentiellement hyperglycmiant, en particulier de la GH ou du cortisol ;

dun dficit de noglucogense (insuffisance hpatique ou rnale svre) ; dun dfaut de substrat (cachexie).

Lors de la baisse de la glycmie, induite par une injection dinsuline chez des tmoins, on observe que :

le glucagon, ladrnaline et lhormone de croissance sont scrts lorsque la glycmie baisse en dessous de 0,65 g/L (3,6 mmol/L) ;

le cortisol est scrt lorsque la glycmie baisse en dessous de 0,60 g/L (3,3 mmol/L). Les symptmes apparaissent lorsque la

glycmie baisse en dessous de 0,55 g/L (3 mmol/L), et les troubles cognitifs en dessous de 0,35 g/L (2 mmol/L).

Lors de la rptition des pisodes dhypoglycmie, en particulier chez le diabtique trait par insuline, les seuils de scrtion des hormones de contre-rgulation sabaissent, les symptmes neurovgtatifs sattnuent, ou sont retards, de sorte que les symptmes de dysfonction crbrale sont au premier plan.

IV. SYMPTOMES ET SIGNES

A. Signes de neuroglucopnie

Ces signes sont la manifestation dune dysfonction focale ou gnralise du systme nerveux. Ils sont multiples, mais gnralement similaires dun pisode lautre chez un mme patient. Il peut sagir :

de faim brutale ; de troubles de concentration, de fatigue, de troubles de llocution, du

comportement ou de symptmes psychiatriques francs ; de troubles moteurs, dhyperactivit, de troubles de la coordination

des mouvements, de tremblements, dhmiparsie, de diplopie, de paralysie faciale, etc. ;

de troubles sensitifs, de paresthsies dun membre, de paresthsies pribuccales ;

de troubles visuels ; de convulsions focales ou gnralises ; de confusion.

B. Coma hypoglycmique

Au maximum, le coma hypoglycmique prsente souvent les caractristiques suivantes :

de profondeur variable, jusqu des comas trs profonds ;

de dbut brutal ; souvent agit, avec des sueurs profuses ; avec des signes dirritation pyramidale et hypothermie.

Il est de rgle, chez tout patient prsentant des troubles de conscience de quelque profondeur que ce soit, de mesurer immdiatement la glycmie. ces symptmes de neuroglucopnie sassocient souvent des signes de la raction adrnergique (neurovgtative) lhypoglycmie :

anxit, tremblements, sensation de chaleur ; nauses ; sueurs ; pleur ; tachycardie, palpitations.

Ces symptmes sont souvent brutaux, favoriss par le jene et lexercice physique.

V. HYPOGLYCEMIE CHEZ LE DIABETIQUE Les hypoglycmies ne sobservent que chez les diabtiques traits par linsuline, les sulfonylures (sulfamides hypoglycmiants tels que glibenclamide, gliclazide, glimpiride, glipizide, etc.) ou le glinide (rpaglinide). La metformine, les inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales (acarbose, etc.), les thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone), les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine) et les agonistes du rcepteur du GLP1 (glucagon-like peptide 1) (exnatide, liraglutide) ne sont jamais directement la cause dune hypoglycmie chez le diabtique. Les hypoglycmies sont plus frquentes chez les diabtiques proches des objectifs thrapeutiques (HbA1c < 6,5-7 %). Chez les diabtiques traits par insuline, niveau glycmique gal, les analogues de linsuline, rapides (asparte, lispro et glulisine) ou lents (dtmir, glargine) sassocient un peu moins dhypoglycmies que linsuline.

La rptition des pisodes dhypoglycmie abaisse les seuils de dclenchement de la rponse hormonale de contre-rgulation, diminue lintensit, jusqu retard ou mme disparition, des signes neurovgtatifs, favorisant ainsi lapparition brutale de troubles cognitifs profonds, de troubles du comportement, de comas. Il ny a en revanche, en dehors du cas particulier des diabtes pancratiques caractriss par un dficit insulinoscrtoire associ un dficit de la scrtion de glucagon (et souvent lalcoolisme et la malnutrition), aucune consquence crbrale long terme de la rptition des pisodes dhypoglycmie. Une hypoglycmie ne peut quexceptionnellement tre retenue comme cause directe de mort subite chez le diabtique (moins de quelques cas par an en France).

A. Correction de lhypoglycmie

ingestion de sucre (15 g, soit 3 morceaux), soda ou barre sucre, uniquement chez des patients conscients ;

chez les patients inconscients, linjection de glucagon raison de 1 mg (Glucagen kit), en IM (intramusculaire) ou sous-cutan, est facilement ralisable par la famille, ainsi qu lhpital ; geste plus simple chez les patients agits que linjection intraveineuse directe dune ou deux ampoules de solut de glucose 30 % ;

chez les patients traits par sulfonylures (sulfamides hypoglycmiants), linjection de glucagon est contre-indique. Une perfusion de glucose doit tre installe pour une dure suprieure de 2 3 fois la demi-vie de la sulfonylure en cause.

B. Causes

Dans tous les cas, il faut rechercher une cause lhypoglycmie : dlai trop long entre linjection dinsuline (ou la prise de la

sulfonylure) et lingestion de glucides (risque major par la gastroparsie) ;

dose dinsuline excessive par rapport la quantit de glucides rellement consomme ;

effort physique impromptu, non prcd dune diminution de dose dinsuline ou dune collation glucidique ;

diminution des besoins en insuline lors de la gurison dvnements intercurrents tels que la grippe, une chirurgie, larrt dun traitement hyperglycmiant (en particulier les glucocorticodes), etc. ;

erreur dans linjection de linsuline ou dans la dose de sulfonylure. Souvent aucune cause nest retrouve ; cest une grande source de perplexit, de frustration et dangoisse chez le diabtique.

VI. HYPOGLYCEMIES EN DEHORS DU DIABETE

Le diagnostic positif est souvent dlicat : on a rarement la chance dobserver un pisode clinique et de pouvoir simultanment mesurer la glycmie par une mthode fiable (glycmie sur plasma veineux, et non pas glycmie capillaire au doigt). Cest ce que lon cherche obtenir au cours de lpreuve de jene de 72 h, obligatoirement conduite en milieu hospitalier, au mieux dans un service spcialis. Dans tous les cas, avant denvisager une preuve de jene, il est capital dliminer les tiologies videntes dhypoglycmie que sont :

lalcoolisme (alcoolisation aigu, souvent massive, jeun) ; linsuffisance rnale et hpatique svre ; linsuffisance surrnale ou corticotrope (test au Synacthne) ; les mdicaments (cf. infra).

A. Diagnostic positif des hypoglycmies

Lorsquil na pas t possible dobtenir chez un patient symptomatique un dosage fiable de la glycmie, il faut envisager une preuve de jene. Lorsquelle est bien conduite en milieu spcialis pendant 72 heures, elle apporte le diagnostic dans 99 % des cas, sans quil soit ncessaire de recourir dautres tests diagnostiques. En pratique, plus de 70 % des patients ayant un insulinome font une hypoglycmie ds les 24 premires heures de lpreuve de jene.

Il sagit dun jene total, seule lingestion deau et de bouillons lgers est autorise ; le malade ne doit pas sortir de sa chambre, porte un cathter qui permet les prlvements et la perfusion immdiate de glucose en cas de trouble de conscience. Le laboratoire de biochimie est alert, et doit pouvoir rendre les rsultats de glycmie veineuse en quelques minutes. Lpreuve est arrte ds que le patient a des symptmes de neuroglucopnie, aprs que les prlvements ncessaires ont t raliss. Le seuil de glycmie habituellement requis pour arrter lpreuve est de 0,40 g/L (2,2 mmol/L).

B. Diagnostic tiologique

1. Principales causes dhypoglycmie Voici la liste des principales causes dhypoglycmie :

lalcool ; les mdicaments suivants :

insuline et analogues de linsuline, sulfonylures et rpaglinide, quinine et drivs (quinidine, disopyramide), pentamidine (forme injectable), salicyls ( forte dose, essentiellement chez lenfant), phnylbutazone, ritodrine et bta-2 agonistes ( larrt trop brutal de la perfusion), cibenzoline, dextropropoxyphne ;

des toxiques (Vacor ou mort au rat , le fruit de lAckee dAfrique ou de Jamaque, etc.) ;

linsuffisance hpatique svre et les anomalies congnitales ou acquises de la noglucogense, dont : linsuffisance rnale, la malnutrition svre ;

le dficit des hormones de contre-rgulation : insuffisance surrnalienne ou corticotrope (surtout chez lenfant),

dficit isol en hormone de croissance, rare, essentiellement chez lenfant,

insuffisance anthypophysaire (surtout chez lenfant) ; lacidose lactique, laccs pernicieux palustre (etc.) ; les hypoglycmies tumorales :

scrtion dinsuline (insulinome +++, rarissimes tumeurs extrapancratiques),

scrtion du facteur apparent linsuline, lIGF2, qui est le fait de tumeurs msenchymateuses, souvent trs volumineuses, plus rarement de carcinomes hpatocellulaires,

scrtion danticorps anti-insuline (rarissime mylome) ; lhyperscrtion non tumorale dinsuline (nsidioblastose,

rarissime) ; de rarissimes hypoglycmies auto-immunes, avec autoanticorps

anti-insuline.

2. Insulinome (+++) Linsulinome est la premire cause tumorale dhypoglycmie, la plus frquente des tumeurs endocrines fonctionnelles du pancras, mais cest une tumeur rare : incidence de moins de 5 cas par million et par an. Linsulinome est souvent isol, mais sinscrit parfois (5 % des cas) dans le contexte dune noplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1), o il est alors volontiers multiple. Cest habituellement une tumeur bnigne, maligne dans 10 % des cas (la malignit ne peut tre affirme que par la survenue de mtastases). Cest le plus souvent une tumeur de petite taille (90 % font moins de 2 cm et 30 % moins de 1 cm), ce qui pose des problmes pour la reprer avec les moyens morphologiques dont on dispose.

a. Clinique Linsulinome donne des pisodes dhypoglycmie, parfois trs pisodiques, chez des adultes souvent jeunes et bien portants. Les signes de neuroglucopnie sont au premier plan, souvent mal rapports par le patient. Linterrogatoire doit les rechercher. Le diagnostic est ainsi

souvent retard, mme chez des patients ayant de frquents pisodes, et certains patients reoivent pendant plusieurs annes des diagnostics neurologiques ou psychiatriques divers. Les pisodes surviennent plus volontiers jeun, ou leffort, mais a nest pas un critre absolu ; la rptition des pisodes saccompagne dune prise de poids.

b. Diagnostic Le diagnostic de scrtion tumorale dinsuline est souvent facile aprs lpreuve de jene : lhypoglycmie saccompagne dune concentration mesurable (non nulle) dinsuline et de peptide C. Lorsquon la dose, la concentration de pro-insuline est souvent plus leve que celle dinsuline. La figure 11.1 prsente les paramtres biologiques dune preuve de jene typique dinsulinome. Fig. 11.1. preuve de jene typique chez une patiente prsentant un insulinome. Dernier repas pris la veille au soir 20 heures. Les glycmies basses de dbut dpreuve ne suffisaient pas au diagnostic, en labsence de symptmes. Symptmes de neuroglucopnie, avec glycmie basse 15 heures (pleur, lenteur didation), conduisant larrt immdiat de lpreuve, et la correction immdiate des symptmes lors du resucrage oral. Linsulinmie est dans une fourchette normale mais totalement inadapte la glycmie : elle devrait tre indosable pour une telle glycmie. Le peptide C dosable prouve que lhypoglycmie nest pas due une injection dinsuline. Labsence de sulfamides hypoglycmiants dans le plasma prouve que lhypoglycmie nest pas la consquence de la prise de sulfonylure. Comme cest souvent le cas, llvation de la pro-insuline est disproportionne par rapport celle de linsuline.

Diagnostic diffrentiel (+++) Deux diagnostics dominent le diagnostic diffrentiel : prise cache dinsuline et prise cache de sulfonylures. De telles prises caches (hypoglycmies factices ) sont souvent le fait de patients proches du milieu mdical ou dun diabtique, et qui ont parfois des antcdents psychiatriques. Exceptionnellement ladministration cache est le fait

dun tiers, dans un but criminel, ou dans le cadre dun syndrome de Mnchhausen par procuration . Chez les patients qui ont parfois des prises caches dinsuline, lors de lpreuve de jene, le tableau biologique est le suivant : hypoglycmie avec une insuline mesurable, mais le peptide C et la pro-insuline sont indosables. Chez les patients qui ont des prises caches de sulfonylures, le tableau biologique est le suivant : hypoglycmie avec une insuline et un peptide C mesurables, similaire donc au tableau de linsulinome. Il est donc de rgle de doser les principales sulfonylures, en fin dpreuve de jene, la moindre suspicion. De manire trs exceptionnelle chez ladulte, on peut trouver une nsidioblastose, consquence dune altration diffuse de la fonction des cellules bta, observe essentiellement chez le nourrisson. Le tableau biologique est similaire celui de linsulinome, mais classiquement les hypoglycmies surviennent aprs les repas, plutt qu jeun, et lpreuve de jene peut tre ngative. Diagnostic topographique Cest ltape difficile du diagnostic chez des patients dont les tumeurs sont de petite taille et dans un organe profond. Il est nanmoins ncessaire, avant de se lancer dans une chirurgie difficile, de pouvoir localiser la tumeur et de pouvoir affirmer quelle est unique. Deux examens dominent cette tape et doivent tre combins chez tous les patients (voir aussi item 5) :

lchoendoscopie, qui na de valeur que si elle est faite par un mdecin habitu ce diagnostic (figure 11.2) ;

le scanner en coupe fine du pancras, avec coupes en phase artrielle prcoce (photo 30, cf. cahier couleur).

Lchographie habituelle est le plus souvent sans intrt. LIRM peut aider la localisation de linsulinome. La scintigraphie la somatostatine manque de sensibilit et na dintrt que si elle est positive. Dernirement, la scintigraphie des rcepteurs du GLP1 a montr des

rsultats prometteurs dans la localisation et la dtection peropratoire des insulinomes ; elle nest actuellement pas disponible en France. Les chirurgiens compltent les donnes de lchoendoscopie et du scanner en coupe fine par la palpation peropratoire voire une chographie per opratoire. Fig. 11.2. choendoscopie dinsulinome. Chez cette patiente, 2 angioscanners pancratiques pralables ont t considrs comme normaux. Lchoendoscopie retrouve un insulinome de 19 mm de la face postrieure du corps du pancras. Cette choendoscopie suit une premire choendoscopie faite par un mdecin moins entran, et considre comme normale. Cela illustre limportance du choix du mdecin qui fait lexamen. Linsulinome tait bien l o lchoendoscopie lavait visualis, et de la taille annonce.

c. Traitement Le traitement de linsulinome repose sur lexrse chirurgicale de la tumeur. Assez souvent, le chirurgien peut faire une simple nuclation de la tumeur, sans pancratectomie, sous laparoscopie. En attendant la chirurgie, certains prescrivent du diazoxide. Les rponses aux analogues de la somatostatine sont inconstantes, avec parfois des rponses paradoxales.

Pour information Nouvelle recommandation de la Socit amricaine dendocrinologie 2009

Chez un patient ayant prsent une triade de Whipple, une glycmie 3 mUI/L et dun peptide C >0,6ng/mL confirme le diagnostic dinsuli nome (avec absence de prise de sulfamide et absence danticorps).

Points cls

Le diagnostic dune hypoglycmie est gnralement ais dans le contexte dun diabte trait par des mdica ments hypoglycmiants.

En dehors du diabte, le diagnostic dhypoglycmie fonctionnelle est souvent port par excs, en particulier chez des patients avec des signes non spcifiques.

Le diagnostic dhypoglycmie organique est difficile au niveau du diagnostic positif du fait du caractre non spcifique des symptmes.

Le diagnostic dhypoglycmie repose sur la constatation simultane de signes de neuroglucopnie et dune gly cmie basse.

Ltape du diagnostic tiologique est domine par la recherche dun insulinome qui ncessite la ralisation dune choendoscopie et dun scanner pancratique.

Linsulinome est cause la plus frquente des hypoglycmies tumorales de ladulte.